Alai

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat er aanwijzingen zijn dat narcolepsie-1 (NRCLP1) wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in het HCRT-gen (602358) op chromosoom 17q21. Eén zo’n patiënt is gemeld.

Adie (1926) bakende narcolepsie voor het eerst af als een afzonderlijke en specifieke entiteit. Het is een slaapstoornis die wordt gekenmerkt door aanvallen van invaliderende slaperigheid overdag en geringe alertheid. De normale fysiologische componenten van de snelle oogbewegingsslaap (REM), dromen en verlies van spiertonus, zijn gescheiden en treden ook op terwijl de persoon wakker is, wat resulteert in halfslaapdromen en episoden van skeletspierverlamming en atonie (kataplexie en slaapverlamming). In tegenstelling tot normale slaap, begint die van narcolepsie vaak met REM-activiteit en is de tijd die nodig is om in slaap te vallen korter dan normaal.

In tegenstelling tot diermodellen, is menselijke narcolepsie niet een eenvoudige genetische aandoening. De meeste menselijke gevallen van narcolepsie zijn sporadisch en dragen een specifiek HLA haplotype (Peyron et al., 2000). Familiaire gevallen zijn eerder uitzondering dan regel, en monozygote tweelingen vertonen slechts gedeeltelijke concordantie (25 tot 31%) (Mignot, 1998).

Genetische heterogeniteit van narcolepsie

Extra narcolepsie loci zijn gekarteerd op chromosomen 4 (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851), en 19p13.2 (NRCLP6; 614223). NRCLP7 (614250) wordt veroorzaakt door mutatie in het MOG-gen (159465) op chromosoom 6p22. Resistentie voor narcolepsie is geassocieerd met minor allelen van een SNP en een marker in het NLC1A-gen (610259) op chromosoom 21q22.

In 3 generaties van een familie vonden Daly en Yoss (1959) 12 definitieve en 3 mogelijke gevallen. Terwijl ongeveer tweederde van alle gevallen van narcolepsie (slaapaanvallen) gepaard gaat met cataplexie (paroxysmale aanvallen van zwakte of openlijke verlamming, vooral geassocieerd met sterke emotie), vertoonden slechts 3 van de 12 getroffen personen in deze familie cataplexie. Bovendien was in deze gevallen de zwakte mild.

In een latere publicatie rapporteerde Yoss (1970) studies met infrarode pupillografie in narcolepsiefamilies, wat leidde tot de conclusie dat narcolepsie polygeen is, d.w.z. dat de getroffen personen zich aan een uiteinde van een spectrum bevinden. Wanneer een persoon wakker en alert is in totale duisternis, zijn zijn pupillen groot. Tijdens de slaap zijn de pupillen klein. Wanneer de persoon zich tussen deze twee uitersten in bevindt, zijn de pupillen intermediair in grootte. Dit is de basis van de infrarode pupillografie als maat voor de waakzaamheid. De auteur suggereerde dat het zeer ongebruikelijk zou zijn dat 2 personen met philagrypnia (vermogen om alert te blijven met weinig slaap) een nakomeling zouden hebben met narcolepsie. Gebaseerd op de bevindingen van afwijkingen op pupillometrie (Yoss et al., 1969), werd een verstoring van het centrale autonome zenuwstelsel bij narcolepsie gesuggereerd. Hublin e.a. (1994) bewezen dat dit niet het geval was in hun onderzoek van 22 narcoleptici zonder medicatie met uitgebreide tests van de autonome functie, die alle normaal bleken te zijn.

Thannickal et al. (2000) bestudeerden de hypothalamus van 16 menselijke hersenen, waaronder die van 4 narcoleptici. De menselijke narcoleptici hadden een 85 tot 95% vermindering van het aantal HCRT neuronen. Melanine-concentrerend hormoon (176795) neuronen, die vermengd zijn met HCRT cellen in de normale hersenen, waren niet verminderd in aantal, wat aangeeft dat het celverlies relatief specifiek was voor HCRT neuronen. De aanwezigheid van gliose in het hypocretine celgebied is consistent met een degeneratief proces dat de oorzaak is van het HCRT verlies in narcolepsie.

Nishino et al. (2000) maten immunoreactieve HCRT in de cerebrospinale vloeistof van 9 patiënten met narcolepsie en 8 leeftijd-gematchte controles. HCRT1 was detecteerbaar in alle controles; in 7 van de 9 patiënten lagen de HCRT-concentraties onder de detectiegrens van de assay. De auteurs stelden voor dat een HLA-geassocieerde autoimmuun-gemedieerde vernietiging van HCRT-bevattende neuronen in de laterale hypothalamus narcolepsie zou kunnen veroorzaken bij deze patiënten.

In 31 patiënten met narcolepsie, vonden Dalal et al. (2001) verlaagde of niet detecteerbare niveaus van CSF hypocretine vergeleken met controles. Plasma niveaus van hypocretine, echter, waren normaal, vergelijkbaar met controles, wat suggereert dat systemische hypocretine, afkomstig van het CZS-onafhankelijke bronnen, behouden blijft bij narcolepsie. De auteurs merkten op dat het onwaarschijnlijk is dat een potentieel auto-immuunmechanisme voor de aandoening gericht is tegen het hypocretinemolecuul.

Dauvilliers et al. (2001) verzamelden gegevens over de leeftijd bij aanvang en de ernst van narcolepsie bij 317 patiënten met goed gedefinieerde narcolepsie-cataplexie uit Montpellier, Frankrijk, en bij 202 patiënten uit Montreal, Canada. De gemiddelde leeftijd bij aanvang was 23,4 jaar in Montpellier en 24,4 jaar in Montreal. Echter, de leeftijd bij aanvang was bimodaal in deze 2 onafhankelijke patiëntenpopulaties: een eerste piek trad op bij 14,7 jaar, en een tweede piek bij 35 jaar. De aanvangsleeftijd maakte een duidelijk onderscheid tussen patiënten met een positieve familieanamnese van narcolepsie (vroege aanvang) en patiënten zonder familieanamnese. Andere klinische en polygrafische bevindingen suggereerden dat een jonge aanvangsleeftijd geassocieerd is met een verhoogde ernst van de aandoening (hogere frequentie van cataplexie en verminderde gemiddelde slaaplatentie op de Multiple Sleep Latency Test). Dauvilliers et al. (2001) suggereerden dat de aanvangsleeftijd genetisch bepaald is.

Arii et al. (2004) vonden zeer lage CSF hypocretine-1 niveaus bij 6 van 6 kinderen met narcolepsie variërend in leeftijd van 6 tot 16 jaar. Allen waren DR2-positief. Verlaagde niveaus van CSF hypocretine-1 werden ook gevonden bij kinderen met Guillain-Barre syndroom (139393), hoofdtrauma, hersentumor, en CNS infectie. De auteurs concludeerden dat meting van CSF hypocretine-1 diagnostisch nuttig is bij kinderen.

Dauvilliers et al. (2009) meldden een 28-jarige vrouw met narcolepsie bij wie de symptomatologie volledig was verdwenen na intraveneuze infusie van immunoglobuline (IVIg). Zij was positief voor HLA-DRB1*1501 en HLA-DQB1*0602. Nachtelijke polysomnografie vóór de behandeling toonde een gemiddelde slaaplatentie van 5 minuten en 2 slaap-onset REM periodes. CSF hypocretine-1 niveau was niet aantoonbaar. Polysomnografie na IVIg-behandeling toonde een aanzienlijke verbetering, met een gemiddelde slaaplatentie van 8,6 minuten en geen slaap-ontstane REM-perioden. Een tweede lumbaalpunctie toonde een normale hypocretine-1-spiegel. De bevindingen wijzen erop dat narcolepsie een auto-immuunziekte kan zijn. Dauvilliers et al. (2009) stelden de hypothese dat een acuut en focaal ontstekingsproces de hypocretineproductie kan hebben geblokkeerd zonder dat neuronen werden vernietigd en dat een dergelijk vermeend autoimmuunproces omkeerbaar zou kunnen zijn met een IVIg-behandeling bij het begin van de ziekte.

Gelardi en Brown (1967) meldden een familie waarin 11 personen in 4 generaties cataplexie hadden. Drie kunnen narcolepsie hebben gehad. Er was geen sprake van overdracht van man op man in de stamboom.

In een studie van 50 personen met narcolepsie-cataplexie, vonden Baraitser en Parkes (1978) dat 52% een aangetast eerstegraads familielid had en dat 41,9% van de broers en zussen van deze probands met een aangetaste ouder op dezelfde wijze waren aangetast. In een derde van de gevallen waarin 2 broers of zussen lijder waren, was een ouder ook lijder. Na correctie voor leeftijd, waren 41,2% van de kinderen aangedaan.

De resultaten van de familie-studie van Mueller-Eckhardt et al. (1986) waren consistent met een dominante wijze van overerving met onvolledige penetrantie van een hypothetisch ziektesensibiliseringsgen.

In een klinische populatie van 334 onverwante narcoleptische patiënten vonden Guilleminault e.a. (1989) dat 40% van de proband ten minste 1 familielid had met een geïsoleerde slaperigheidsklacht overdag en 6% had een positieve familiegeschiedenis van narcolepsie. In slechts 2 families waren 3 of meer familieleden aangedaan. Familieleden deelden vaak hetzelfde HLA-DR2 haplotype als de proband, maar hadden geen narcolepsie.

Om direct bewijs te vinden voor de auto-immuun hypothese van narcolepsie, injecteerden Smith et al. (2004) muizen met gezuiverd IgG uit serum van 9 patiënten met narcolepsie. Blaas detrusor spierstrips van de muizen vertoonden een verhoogde contractiele respons op de cholinerge muscarine agonist carbachol en op endogeen vrijgemaakte acetylcholine bij elektrische veldstimulatie in vergelijking met spierstrips van muizen geïnjecteerd met IgG van controle individuen. Functionele activiteit was aanwezig in het IgG van elke patiënt met narcolepsie. Er was geen toename in activiteit van de vas deferens, een model van sympathische neurotransmissie. Smith et al. (2004) concludeerden dat patiënten met narcolepsie een functioneel IgG auto-antilichaam hebben dat de postganglionische cholinerge neurotransmissie versterkt.

Latorre et al. (2018) gebruikten gevoelige cellulaire screens en detecteerden hypocretine-specifieke CD4+ T-cellen in alle 19 narcolepsiepatiënten die werden getest. T-cellen specifiek voor tribbles homolog-2 (TRIB2; 609462), een ander zelf-antigeen van hypocretine-neuronen, werden gevonden in 8 van 13 patiënten. Autoreactieve CD4+ T-cellen waren polyklonaal, gericht op meerdere epitopen, werden voornamelijk beperkt door HLA-DR (zie 142860), en hadden geen kruisreactie met influenza-antigenen. Hypocretine-specifieke CD8+ T-cellen werden ook gedetecteerd in het bloed en de cerebrospinale vloeistof van verschillende patiënten met narcolepsie. Autoreactieve clonotypen werden serieel gedetecteerd in het bloed van dezelfde, en zelfs van verschillende, patiënten, maar niet in gezonde controlepersonen. Latorre et al. (2018) concludeerden dat hun bevindingen de auto-immuun etiologie van narcolepsie stolden.

HCRT-gen

Peyron et al. (2000) identificeerden een dominante, vermoedelijk de novo mutatie van het HCRT-gen in één enkel geval van vroeg ontstane narcolepsie (602358.0001).

Associatie met de HLA-regio op chromosoom 6p21

Bijna 100% van de individuen van Europese afkomst met narcolepsie draagt het HLA haplotype DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Echter, 15 tot 25% van de individuen in de algemene bevolking dragen ook dit risicohaplotype, wat suggereert dat het noodzakelijk maar niet voldoende is voor de ontwikkeling van de stoornis (samenvatting door Hor et al., 2010).

Enkele gerapporteerde bevindingen zijn consistent met een immunologisch gemedieerde vernietiging van hypocretine-bevattende cellen in menselijke narcolepsie (Mignot et al., 2001).

Langdon et al. (1984) vonden dat alle 37 patiënten HLA-DR2 hadden, vergeleken met 21,5% van 200 normale controles. Zij wezen erop dat dit de sterkste HLA-ziekteassociatie is die ooit is gevonden. Studies met DNA-sondes zullen van groot belang zijn; een subtype van DR2 zou verantwoordelijk kunnen zijn. Het moleculaire defect in narcolepsie kan worden opgehelderd door deze lijn van onderzoek. Conventionele koppelingsstudies zouden de moeite waard zijn.

In Japan vonden Juji et al. (1984) dat alle patiënten met narcolepsie DR2-positief waren. Matsuki et al. (1985) onderzochten HLA en complement types in 111 Japanse patiënten met narcolepsie en in 6 multiple case families. Zij vonden dat B35-DR2, B15-DR2, en B51-DR2 de meest frequente haplotypes waren bij Japanse narcoleptici terwijl deze zeldzaam waren in de normale populatie. Het meest frequente haplotype van HLA-DR2 bij Japanners had een frequentie bij narcoleptici die slechts een derde was van die bij controles. Het is een ander haplotype, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (zie HLA-DQB1, 604305), dat het vaakst wordt aangetroffen bij Kaukasische narcoleptici.

In familiestudies vonden Matsuki et al. (1985) 4 personen zonder tekenen van narcolepsie onder 19 personen met de ziektegevoeligheidshaplotypen, wat onvolledige penetrantie suggereert. Mueller-Eckhardt et al. (1986) vonden dat 57 van de 58 niet-verwante Duitse narcoleptici positief waren voor DR2 en DQw1. Eén patiënt met typische symptomen van narcolepsie bleek negatief te zijn voor deze 2 specifieke kenmerken. In een addendum vestigden zij de aandacht op 2 andere gevallen van DR2-negatieve narcolepsie. In een studie van narcolepsie onder Israëlische Joden, vonden Wilner et al. (1988) door conventionele HLA typering dat alle 7 onderzochte narcoleptische patiënten het HLA-DR2 haplotype droegen. Analyse van RFLP’s toonde aan dat alle 7 het RFLP patroon hadden dat gezien wordt in het DR2,Dw2 haplotype. De frequentie van dit haplotype in de gezonde Israëlische bevolking is 3,2%. Familie studies werden niet gedaan in deze populatie.

Hoewel de meeste patiënten met narcolepsie het DR2 haplotype hadden, vonden Guilleminault et al. (1989) 2 nieuwe DR2-negatieve narcoleptici en voorspelden dat maar liefst 9% van de niet-verwante Noord-Amerikaanse blanke patiënten met narcolepsie DR2-negatief zal zijn. Onder de 19 gevallen van een positieve familiegeschiedenis van narcolepsie, was er 1 geval van getroffen vader en zoon. Singh et al. (1990) presenteerden gegevens die relevant zijn voor de rol van DR2 in deze stoornis uit een studie van 3 families. Kuwata et al. (1991) gaven aan dat zij HLA antigenen hadden getypeerd voor 264 patiënten met narcolepsie sinds hun eerste rapport in 1984 (Juji et al., 1984). Alle patiënten waren positief voor het DRw15 subtype van HLA-DR2 en het DQw6 subtype van DQw1. Nucleotide sequencing en pulsed field gel electroforese brachten geen volledig specifieke verandering in de DR/DQ regio aan het licht die deze gevoeligheid zou kunnen verklaren. Mignot et al. (1991) gaven aan dat narcolepsie geassocieerd is met het MHC haplotype HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1), dat aanwezig is bij respectievelijk 32,8% van de Kaukasiërs en 7,7% van de Aziatische normale controles, vergeleken met 90 tot 95% van de Kaukasische en 100% van de Aziatische narcoleptische patiënten. Geen enkele immunopathologische test is abnormaal bevonden bij narcoleptische patiënten. DNA studies hebben geen verschillen aangetoond tussen DRw15 en DQw6 genen van narcoleptici en die van normalen.

Matsuki et al. (1992) gaven een kort overzicht van het bewijsmateriaal dat aangeeft dat een specifiek allel van DQw6, namelijk DQB1*0602, is gevonden bij alle geteste narcoleptische patiënten, hetgeen aantoont dat het ziektesensibiliteitsgen voor narcolepsie dit gen is of een gen dat er dicht bij ligt en niet DRw15 (DR2). DQ in plaats van DR is dus het marker-gen waarnaar moet worden gezocht bij de diagnose van narcolepsie. Multiplex families met narcolepsie die niet gelinkt zijn aan HLA zijn gerapporteerd (Guilleminault et al., 1989; Singh et al., 1990).

Mignot et al. (1997) HLA-typeerden 509 patiënten die deelnamen aan een klinische studie van het geneesmiddel modafinil en analyseerden de resultaten in verband met cataplexie, een symptoom van narcolepsie dat wordt gekenmerkt door spierzwakte die door emoties wordt uitgelokt. De resultaten toonden aan dat de HLA associatie (met DQB1*0602) even nauw is als eerder gerapporteerd (85 tot 95%) wanneer cataplexie klinisch typisch of ernstig is. Zij vonden ook dat patiënten met milde, atypische, of geen kataplexie een significant verhoogde DQB1*0602 frequentie hadden (40 tot 60%) in vergelijking met etnisch gematchte controles (24%).

Siegel (1999) besprak de aard van narcolepsie en het hypocretine (HCRT; 602358) systeem. De hypocretines (die ook orexines worden genoemd) zijn een paar neuropeptiden die worden geproduceerd uit een enkel precursoreiwit (de Lecea et al., 1998). Nishino et al. (2000) maten immunoreactieve HCRT in de cerebrospinale vloeistof van 9 patiënten met narcolepsie en 8 leeftijdsgematchte controles. Alle patiënten waren positief voor HLA-DR2/DQB1*0602. HCRT1 was detecteerbaar in alle controles; in 7 van de 9 patiënten lagen de HCRT-concentraties onder de detectielimiet van de assay. De auteurs stelden voor dat een HLA-geassocieerde autoimmuun-gemedieerde vernietiging van HCRT-bevattende neuronen in de laterale hypothalamus narcolepsie zou kunnen veroorzaken bij deze patiënten.

Mignot e.a. (2001) onderzochten de invloed van HLA klasse II allelen, in aanvulling op HLA-DQB1*0602, op de gevoeligheid voor narcolepsie. Bij Afro-Amerikanen, blanke Amerikanen, en Japanners werd een sterk effect van DQB1*0602 homozygositeit waargenomen. Zij vonden dat 9 HLA klasse II allelen, trans-gedragen met DQB1*0602, de aanleg voor de ziekte beïnvloedden. Twee DQ en 4 DR allelen waren geassocieerd met significant hogere relatieve risico’s; 3 DQ allelen bleken beschermend te zijn. Zij interpreteerden de resultaten als een aanwijzing dat complexe HLA-DR en -DQ interacties bijdragen tot de genetische predispositie voor narcolepsie bij de mens, maar dat hoogstwaarschijnlijk ook andere vatbaarheidsloci betrokken zijn. Samen met de ontdekkingen over de rol van hypocretine in narcolepsie, werden de bevindingen consistent geacht met een immunologisch gemedieerde vernietiging van hypocretine-bevattende cellen in deze aandoening.

Dauvilliers et al. (2004) rapporteerden een paar monozygote tweelingmeisjes die discordant waren voor narcolepsie en voor CSF hypocretine niveaus. Op de leeftijd van 11 jaar, ontwikkelde de getroffen tweeling recurrente overmatige slaperigheid overdag met frequente slaapaanvallen op school, evenals slaapverlamming en hypnagogische hallucinaties. Een snelle gewichtstoename werd opgemerkt bij het begin van de ziekte. CSF hypocretine was onder het detectieniveau. Er werden geen mutaties vastgesteld in de hypocretine en beide hypocretine receptor genen (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393) De niet-aangedane tweeling had geen slaapsymptomen, normale niveaus van CSF hypocretine, en geen gewichtstoename. Beide meisjes waren positief voor het HLA-DQB1*0602 allel. Dauvilliers et al. (2004) concludeerden dat er een sterk omgevingstriggering effect is in de ontwikkeling van narcolepsie en suggereerden dat DQB1*0602 vatbaarheid kan verlenen.

Khatami et al. (2004) rapporteerden een paar monozygote tweelingvrouwen die concordant waren voor narcolepsie en HLA-DQB1*0602. Bij beide zussen trad het begin op rond de leeftijd van 7 tot 9 jaar, met volledige manifestatie tijdens de adolescentie. Hoewel beiden cataplexie rapporteerden, waren de meest ernstige kenmerken slaperigheid overdag en slaapverlamming. Volledige kataplexie was zeldzaam. Beide zusters hadden normale CSF hypocretine niveaus, en er werden geen mutaties gevonden in de hypocretine of beide hypocretine receptor genen. Khatami et al. (2004) suggereerden dat HLA type en hypocretine signalering onafhankelijk geassocieerd kunnen zijn met de ontwikkeling van narcolepsie.

In een genoomwijde associatiestudie van 562 Europese personen met narcolepsie en 702 etnisch gematchte controles, met onafhankelijke replicatie in 370 gevallen en 495 controles, die allen heterozygoot waren voor het risico DRB1*1501-DQB1*0602 haplotype, vonden Hor et al. (2010) vonden een significante associatie met een beschermende variant rs2858884 gelegen 8,8-kb upstream van HLA-DQA2 (613503) (p = 2,94 x 10(-8); odds ratio van 0,56). De frequentie van het minor C allel was hoger (17%) in de controle populatie dan in individuen met narcolepsie (10%), wat een beschermend effect suggereert. Verdere analyse toonde aan dat rs2858884 sterk gelinkt is aan DRB1*03-DQB1*02 (p minder dan 4 x 10(-43)) en DRB1*1301-DQB1*0603 (p minder dan 3 x 10(-7)). Narcolepsiepatiënten droegen bijna nooit het DRB1*1301-DQB1*0603 haplotype in trans met het HLA risico haplotype (p minder dan 6 x 10(-14)). Dit beschermende HLA haplotype suggereerde verder een oorzakelijke betrokkenheid van de HLA regio bij narcolepsie gevoeligheid.

Het menselijke MHC klasse II molecuul gecodeerd door DQA1*0102/DQB1*0602 (genoemd DQ0602) geeft een sterke gevoeligheid voor narcolepsie maar dominante bescherming tegen type I diabetes (222100). Om de moleculaire kenmerken die ten grondslag liggen aan deze contrasterende genetische eigenschappen op te helderen, bepaalden Siebold et al. (2004) de kristalstructuur van het DQ0602 molecuul met 1.8-angstrom resolutie. Structuurvergelijkingen met homologe DQ moleculen met differentiële ziekteassociaties brachten een voorheen niet herkende wisselwerking aan het licht tussen het volume van de P6 pocket en de specificiteit van de P9 pocket, wat impliceert dat presentatie van het uitgebreide peptidenrepertoire cruciaal is voor dominante bescherming tegen type I diabetes. Bij narcolepsie lijkt het volume van de P4-zak centraal te staan bij de gevoeligheid, wat suggereert dat de presentatie van een specifieke peptidepopulatie een belangrijke rol speelt.

De frequentie in de Verenigde Staten wordt geschat op 0,050% tot 0,067%.

Narcolepsie treft meer dan 1 op de 2.000 individuen (Blouin et al., 2005).

Hereditaire narcolepsie is beschreven bij verschillende diersoorten. Motoyama et al. (1989) konden geen verband leggen met het major histocompatibility complex of met een specifieke MHC-gerelateerde RFLP bij de ziekte van de hond. Mignot et al. (1991) rapporteerden over studies in een kolonie narcoleptische honden waarbij de aandoening wordt overgedragen als een autosomaal recessieve eigenschap met volledige penetrantie, die canarc-1 wordt genoemd. Hetzelfde gen is gevonden in zowel Doberman als Labrador rassen (Foutz et al., 1979; Baker et al., 1982). Net als bij de menselijke aandoening zijn zieke dieren overmatig slaperig, hebben ze overdag een korte slaaplatentie en ’s nachts een gefragmenteerde slaap, en vertonen ze het kenmerk van de ziekte, cataplexie (episoden van spierzwakte veroorzaakt door emoties). Mignot et al. (1991) toonden aan dat het canarc-1 gen zich niet binnen de MHC cluster van de hond bevindt, maar nauw verbonden is met een polymorfe band met sterke homologie met een menselijke schakelregio van het mu immunoglobuline zware keten gen.

Faraco et al. (1999) isoleerden genomische klonen die de canarc-1 marker en de variabele zware keten immunoglobuline regio bij de hond omvatten. Zij presenteerden gegevens die erop wijzen dat de mu-switch-achtige marker geen deel uitmaakt van de canine immunoglobuline-machinerie.

Ostrander en Giniger (1999) bespraken narcolepsie bij honden en muizen. Zij publiceerden een gedeeltelijke stamboom van een Doberman pinscher familie waarin narcolepsie autosomaal recessief en volledig penetrant was, zoals gepubliceerd door Lin et al. (1999). Lin et al. (1999) brachten het verantwoordelijke gen in kaart en kloneerden het. De regio van het chromosoom van de hond 12 waarop de canarc-1 locus in kaart werd gebracht bleek orthologe syntenie te vertonen met de goed in kaart gebrachte regio van de mens 6p21. Dit vergemakkelijkte aanzienlijk de ontwikkeling van een BAC contig over de regio en de identificatie van het gen dat codeert voor de hypocretine type 2 receptor (HCRTR2; 602393) als een plausibele kandidaat. Door genomische sequencing van het Hcrtr2-gen van de narcoleptische Doberman identificeerden Lin et al. (1999) een insertie die resulteerde in een afwijkende splicing en een afgekapt transcript. Zij identificeerden een andere deletie in het Hcrtr2 transcript in de narcoleptische Labrador. Lin et al. (1999) speculeerden dat deze veranderingen de juiste membraanlokalisatie of transductiefuncties van deze receptor verstoren. Chemelli et al. (1999) ontwikkelden een muismodel van narcolepsie dat onafhankelijk dezelfde genetische route impliceerde. Fysiologische en farmacologische studies van de Doberman pinschers suggereerden een nauwe overeenkomst tussen het canarc-1 fenotype en menselijke narcolepsie (Nishino en Mignot, 1997).

Geschiedenis

Familiaire narcolepsie is bekend sinds Westphal (1877) een getroffen moeder en zoon beschreef.