Alai

Immunoglobuline D multiple myeloma (IgD MM) vertegenwoordigt bijna 2% van alle myeloomgevallen. Het wordt geassocieerd met een verhoogde frequentie van niet-detecteerbare of kleine monoklonale (M)-eiwitgehalten op elektroforese; osteolytische laesies; extramedullaire betrokkenheid; amyloïdose; een voorliefde voor lambda (?) lichte ketens; nierfalen; hypercalciëmie; en vaak gevorderde ziekte bij diagnose. Immunoglobuline E (IgE) MM is zeldzaam, met minder dan 50 gerapporteerde gevallen in de literatuur. IgE MM vertoont kenmerken die vergelijkbaar zijn met die van IgD MM, samen met een hogere incidentie van plasmacelleukemie. Het kenmerk van IgE MM is t(11;14)(q13;q32). De IgD- en IgE-niveaus zijn over het algemeen zeer laag en kunnen daarom aan opsporing ontsnappen; daarom is het belangrijk dat, wanneer myeloom wordt vermoed, patiënten worden gescreend op de aanwezigheid van IgD en IgE als zij een schijnbaar vrije monoklonale immunoglobuline lichte keten in het serum hebben. Hoewel de overleving van patiënten met IgD MM of IgE MM korter is in vergelijking met die met immunoglobuline G (IgG) MM of immunoglobuline A (IgA) MM, verbetert het resultaat voor patiënten met IgD en IgE subtypes door het gebruik van nieuwe middelen en autologe transplantatie.

Inleiding

Multipel myeloom (MM) is een neoplastische aandoening met als kenmerk de proliferatie van kwaadaardige plasmacellen in het beenmerg, resulterend in een toename van monoklonale (M) eiwitten in serum en/of urine en schade aan de eindorganen, waaronder hypercalciëmie, nierfalen, bloedarmoede en/of botlaesies, gewoonlijk omschreven met het acroniem CRAB. Door de interactie van stromale en plasmacellen ontstaan immunoglobulinen (Igs), eiwitten die door immunocompetente cellen worden gesynthetiseerd. Deze immunoglobulinen vormen de humorale verdediging van het lichaam tegen infecties en allergenen. Er zijn vijf soorten immunoglobulinen en twee soorten polypeptiden, de zogenaamde zware en lichte ketens. De structureel specifieke zware ketens in elke klasse van Ig worden gamma (G), alfa (A), mu (M), delta (D) en epsilon (E) genoemd. De twee lichte ketens, kappa (κ) en lambda (Δ), zijn immunologisch verschillend en gemeenschappelijk voor alle immunoglobulinen. Deze immunoglobulinen hebben een beschermende functie in het menselijke immuunsysteem, en een pathologische stoornis die leidt tot een toename van één type immunoglobuline, resulteert in een monoklonale gammopathie. Bij multipel myeloom overheersen IgG, IgA en lichte ketens, met een prevalentie van respectievelijk 52%, 21% en 16%, die bijna 90% van alle myeloomtypen omvat. De rest bestaat uit IgD, IgE, IgM en niet-afscheidende typen. In dit overzicht zullen wij onze bespreking toespitsen op IgD- en IgE-varianten van myeloom.

IgD-Myeloom

IgD-afscheidende plasmacellen zijn afkomstig van kiemcentrum-B-cellen als gevolg van somatische hypermutatie van IgV-regio’s, terwijl t(11;14)(q13;q32)-translocatie is gemeld als een karakteristiek kenmerk van IgE MM. IgG en IgA hebben een serumconcentratie van respectievelijk 1.020 mg/dL tot 1.460 mg/dL en 210 mg/dL tot 350 mg/dL; het niveau van IgD in serum is 0 tot 10 mg/dL, terwijl IgE slechts in sporen aanwezig kan zijn. Bij IgD MM en IgE MM kan er dus slechts een kleine of onherkenbare M-eiwit piek op electroforese aanwezig zijn. Dit kan leiden tot diagnostische fouten bij het identificeren van deze subgroepen van patiënten.

Epidemiologie, incidentie en presentatie

TABLE 1

Opvallende kenmerken van IgD-multipel Myeloom

Nadat IgD MM in 1965 voor het eerst werd gerapporteerd door Rowe en Fahey, hebben meerdere studies een IgD MM-prevalentie van ongeveer 1% tot 2% van de myeloompatiënten gerapporteerd, terwijl IgE MM zeldzaam is, met minder dan 50 gerapporteerde gevallen in de literatuur. Een andere studie vond een IgD MM-incidentie van 6% bij myeloma-patiënten jonger dan 40 jaar. Gezien hun zeldzaamheid, is de kennis over deze ziekten voornamelijk afkomstig van een paar single-center case series en geïsoleerde case reports. Hoewel de klinische kenmerken van IgD MM vergelijkbaar zijn met die van IgG MM, IgA MM, en lichte keten myeloom, is bekend dat IgD MM relatief jongere patiënten betreft, met een mediane leeftijd van 52 tot 60 jaar bij aanvang; het komt voornamelijk bij mannen voor; en gekenmerkt wordt door een kleine of afwezige M-proteïne piek op elektroforese, zoals eerder opgemerkt, evenals extramedullaire betrokkenheid, osteolytische laesies, aanwezigheid van systemische amyloïdose, hypercalciëmie, een Δ lichte keten bias, Bence Jones proteïnurie (BJP), nierfalen, en een kortere overlevingstijd (tabel 1). Een ander kenmerk van IgD MM is de aanwezigheid van vergevorderde ziekte op het moment van de diagnose. Shimamoto et al. onderzochten 165 Japanse patiënten met IgD MM ingedeeld volgens het Durie-Salmon (DS) stadiëringssysteem. Zij stelden vast dat 7% van de patiënten DS-stadium I had, 22% DS-stadium II en 71% DS-stadium III. Evenzo werden in een andere studie 379 IgD-patiënten in respectievelijk 6%, 17% en 77% van de gevallen ingedeeld in DS-stadium I, II en III. Twee studies vonden echter geen significant verband tussen het DS-stadium en de overlevingsresultaten bij patiënten met IgD MM. Wegens het beperkte aantal patiënten is een poging om een prognostisch systeem voor IgD MM op te stellen niet succesvol geweest. Jancelewicz et al meldden dat hemoglobine en serumalbumine belangrijke prognostische kenmerken waren; de methoden voor deze analyse werden echter niet beschreven, en er werd slechts een beperkt aantal parameters geanalyseerd. Evenzo stelden Shimamoto et al voor dat het subtype van de lichte keten en het aantal witte bloedcellen (WBC) significante voorspellers van overleving waren. In hun studie werden de patiënten in vier groepen verdeeld, afhankelijk van het type lichte keten (κ of Δ) en het aantal WBC boven of onder 7 × 109/L. De groep met het κ-subtype en een WBC-telling < 7 × 109/L werd geacht een laag risico te hebben, met een 5-jaars overall survival (OS) van 66%, terwijl de OS in de intermediaire groep 22,5% was en in de hoog-risicogroep 0%. In een reeks van 1.202 myeloompatiënten, waaronder 12 (1%) met IgD MM, werden genexpressieprofielen (GEP’s) die MM met een hoog risico definiëren, gevonden in alle Ig-isotypen. Een totaal van 38% van de IgD myeloompatiënten, in vergelijking met 10% van het totale cohort, werden opgenomen in de proliferatie subgroep (P = .003). Andere factoren geassocieerd met IgD waren het vaker voorkomen van cytogenetische afwijkingen, verhoogde serum lactaat dehydrogenase (LDH), beta-2 microglobuline (B2M), en C-reactief proteïne (CRP) waarden; deze kenmerken zouden een verklaring kunnen zijn voor een verhoogd proliferatie subtype, wat de kortere OS in IgD myeloom zou kunnen helpen verklaren.

Bij gevorderde ziekte hebben myeloma cellen de neiging onafhankelijk te worden van de beenmerg micro-omgeving. Dit is tenminste gedeeltelijk verantwoordelijk voor de verspreiding van plasmacellen naar het perifere bloed, waardoor plasmacelleukemie (PCL; gedefinieerd als plasmacellen in het perifere bloed > 2 × 109/L en/of > 20% plasmacellen in het perifere bloed) of plasmacytomen in weke delen ontstaat. IgD MM heeft een agressiever beloop en een slechte prognose, met patiënten met een mediane overleving van minder dan 2 jaar vóór de beschikbaarheid van nieuwe middelen en het gebruik van autologe transplantatie. Interessant is dat de respons op therapie zowel vóór als na autologe stamceltransplantatie (ASCT) beter zou zijn bij patiënten met IgD MM in vergelijking met andere isotypen; dit vertaalt zich echter niet in een grotere overleving. Morris et al. meldden een complete respons (CR) van 12% vs 20% na conditionering, en 28% vs 44% na transplantatie bij respectievelijk non-IgD vs IgD MM. De progressievrije overleving (PFS) werd gerapporteerd als 27 maanden vs 24 maanden (P = .017), terwijl de mediane OS 62 maanden vs 43 maanden (P = .0001) was in respectievelijk non-IgD vs IgD MM. Deze aanzienlijke verbetering van de overleving (b.v. in vergelijking met de mediane OS van 21 maanden gerapporteerd door Blad et al) is te danken aan de behandeling met nieuwe agentia (thalidomide, bortezomib, lenalidomide) en ASCT. Met het gebruik van nieuwe agentia en ASCT verbetert de overleving, hoewel deze nog steeds inferieur is aan de overleving van IgG-, IgA- en lichte keten-MM.

De meest voorkomende symptomen bij IgD-myeloom zijn vergelijkbaar met die van IgG- en IgA-myeloom, en omvatten botpijn, zwakte, vermoeidheid en gewichtsverlies. Een hogere frequentie van skeletbetrokkenheid komt voor bij IgD MM, met meer dan 72% van de patiënten die botpijn rapporteren. Terwijl één studie de incidentie van osteolytische laesies meldde als 42%, vonden Blad et al dat 77% een abnormaal skeletonderzoek had.

Terwijl de incidenties van hepatomegalie, splenomegalie en lymfadenopathie werden gemeld als 55% elk door Jancelewicz et al, werd organomegalie gemeld bij 13%, 6%, en 9% van de patiënten, respectievelijk, in een andere studie. Shimamoto e.a. meldden een incidentie van 26% hepatomegalie, 12% splenomegalie, en 10% lymfadenopathie bij IgD MM. Blad et al vonden geen significant verschil in het voorkomen van hepatomegalie en splenomegalie in vergelijking met IgG, IgA, en lichte keten MM, maar lymfadenopathie kwam vaker voor bij IgD dan bij andere isotypen. Symptomen die kunnen worden toegeschreven aan amyloïdose, zoals carpaal tunnel syndroom en macroglossie, werden gerapporteerd in 19%. Andere symptomen omvatten hogere percentages extramedullair plasmacytoom (EMP), dat zich soms presenteerde als een extradurale tumor of zenuwwortelcompressie.

Amyloïdose wordt vaak gemeld bij patiënten met IgD MM. Zoals opgemerkt, vonden Blad et al amyloïdose bij 19% van de patiënten. In een autopsieserie hadden 10 van 23 patiënten (44%) amyloïdose. In een andere serie van 53 patiënten met IgD en amyloïdose werden vermoeidheid, perifeer oedeem, carpaal tunnel syndroom, macroglossie, hart-, nier-, of leverbetrokkenheid en perifere neuropathie als klachten gerapporteerd. Deze 53 gevallen van IgD-gerelateerde amyloïdose werden vergeleken met 144 gevallen van niet-IgD monoklonaal eiwit-gerelateerde amyloïdose. Cardiale amyloïdose werd gevonden in 45% vs 56% van de patiënten met IgD vs niet-IgD amyloïdose (P = .047), en renale amyloïdose werd gezien in 36% vs 58% van deze twee groepen patiënten (P = .005). De overlevingskansen van patiënten met IgD amyloïdose verschilden niet van die van patiënten met IgG, IgA of lichte keten myeloom amyloïdose. In een andere studie was t(11;14) geassocieerd met slechtere uitkomsten in lichte keten amyloïdose. Er was een significant overlevingsnadeel (hazard ratio = 2,1; 95% betrouwbaarheidsinterval , 1,04-6,39; P = .04) voor patiënten met de t(11;14) translocatie.

EMP kan palpabel zijn of röntgenologisch worden waargenomen als massa’s rond botten of in weke delen. EMP komt naar verluidt voor bij 13% tot 19% van de myeloompatiënten; er is echter een prevalentie van 19% tot 63% gemeld van EMP die in het bijzonder wordt geassocieerd met IgD MM. Usmani et al evalueerden extramedullaire ziekte (EMD) bij 1.965 patiënten bij wie een baseline positron emissie tomografie (PET)-CT en daaropvolgende PET-CT bij herval beschikbaar waren. Patiënten werden gegroepeerd als EMD-1 (EMD bij diagnose) of EMD-2 (EMD bij later herval). EMD-1 werd gevonden bij 3,3% van de patiënten (66 van 1.965) met de meest voorkomende plaatsen van betrokkenheid in de borstwand, lever, lymfeklieren, huid, weke delen, en paraspinale gebieden. EMD-2 kwam voor bij 1,8% van de patiënten bij terugval of ziekteprogressie, met de lever als meest voorkomende plaats van betrokkenheid. De OS was 31% na 5 jaar (P < .001) bij EMD-1 vergeleken met 59% bij degenen zonder EMD. De PFS was 21% vs 50% op 5 jaar (P < .001) in patiënten met EMD-1 vergeleken met die zonder EMD. Een gecombineerde cumulatieve incidentie van EMD (zowel 1 als 2) 5 jaar na transplantatie was hoger bij degenen met GEP-defined hoog-risico kenmerken (11% vs 2%; P < .001), pre-transplantatie cytogenetische afwijkingen (7% vs 4%; P = .004), anemie (9% vs 3%, P < .001), en trombocytopenie (9% vs 3%; P < .001).

Een onderzoek naar de uitkomst van EMD rapporteerde een significant verkorte PFS (18 maanden vs 30 maanden; P = .003) maar geen statistisch significant verschil in OS (36 maanden vs 43 maanden; P = .36) bij degenen die EMD hadden bij diagnose vergeleken met degenen die dat niet hadden. Hobbs en Corbett stelden voor EMP’s te classificeren als (1) EMP’s die de cortex van het bot doorbreken en plaatselijk groeien of (2) EMP’s die zich in weke delen ontwikkelen. Zij merkten ook op dat EMP vaker voorkwam bij degenen met verhoogde BJP (93%) en Δ lichte keten expressie (90%). Blad et al meldden dat 10 van 53 patiënten (19%) met IgD myeloom EMP hadden. Bij 7 van de 10 patiënten werden extradurale tumoren gevonden. Acht andere patiënten ontwikkelden een EMP later in het ziektebeloop. Er zijn ook gevallen bekend van beknelling van de ruggengraat en de zenuwwortel met neurologische stoornissen als gevolg. Er zijn patiënten beschreven met IgD MM die zich presenteerden als een testiculaire tumor en die vervolgens abdominale massa’s en ascites ontwikkelden. Chromosomale analyse van cellen verkregen uit het ascitesvocht toonde aneuploïdie en complexe afwijkingen, waaronder 1q+, 2p+, en 14q+.

PCL is een zeldzame extramedullaire manifestatie van myeloom en heeft een slecht klinisch resultaat. Zoals eerder opgemerkt, wordt het gedefinieerd door de aanwezigheid van > 2 × 109/L circulerende plasmacellen en/of circulerende plasmacellen > 20%. PCL komt voor bij 2% tot 5% van de patiënten met IgD-myeloom en kan zich de novo (primaire PCL) of als secundaire ziekte voordoen die zich ontwikkelt bij patiënten met myeloom in een gevorderd stadium. De prognose is zeer slecht bij secundaire PCL. Noel en Kyle meldden dat patiënten met secundaire PCL gewoonlijk bejaard waren, met een hogere incidentie van lytische laesies en trombocytopenie en een mediane overleving van slechts 1,3 maanden. Sommige rapporten suggereren dat PCL geassocieerd is met IgD myeloom, terwijl andere een associatie met IgE aantonen. Een hogere incidentie van t(11;14)(q13;q32) werd geassocieerd met PCL, terwijl een andere studie t(11;14) als kenmerkend voor IgE-myeloom meldde.

Pertinente laboratoriumwaarden die bij IgD-myeloom zijn gemeld, omvatten een hogere frequentie van anemie (Hb < 10 g/dL); hypercalciëmie (> 11 mg/dL in 22% tot 30%); verhoogde creatininespiegels (> 2 mg/dL in 33% tot 54%); een voorkeur voor Δ lichte keten boven κ; het vaak voorkomen van cytogenetische afwijkingen; en, zoals eerder vermeld, verhoogde niveaus van serum LDH, B2M, en CRP. Hoewel het aantal bloedplaatjes meestal binnen de normale grenzen lag, werd het optreden van trombocytose in één studie in verband gebracht met amyloïdose. Een serum M-piek van > 2 g/dL werd waargenomen bij slechts 14% van de IgD MM-patiënten, terwijl een urine lichte keten M-component op elektroforese van > 4 g/dag werd waargenomen bij 28% van de patiënten. Dezelfde studie meldde ook een urine M-eiwit niveau van > 1 g/d bij meer dan 60% van de patiënten. Urinaire lichte keten bij diagnose werd gerapporteerd bij 61% van de patiënten door Reece et al. Een lagere M-eiwitspiegel, en hogere serumalbumine- en B2M-spiegels, werden gerapporteerd in een andere studie.

De bias voor Δ-lichteketenexpressie met een omgekeerde lichtketenratio is een karakteristiek kenmerk van IgD MM. Blad et al meldden Δ lichte ketenexpressie bij 60% van de patiënten met IgD MM, Shimamoto et al meldden dit bij 82%, Jancelewicz et al meldden dit bij 90%, en Morris et al meldden Δ lichte ketens bij 75% van de patiënten. De mediane overleving van patiënten met κ versus Δ lichte ketens was respectievelijk 20 maanden en 29 maanden (P = .99). Nierfalen komt vaker voor bij IgD MM. Een verhoging van het serumcreatinine (> 2 mg/dL) is gerapporteerd in verschillende series van IgD MM. Blad et al vonden een verhoogde creatininespiegel (> 2 mg/dL) bij 33% van de patiënten met IgD MM, en Reece et al meldden een verhoogde creatininespiegel bij 36% van de patiënten met deze variant. BJP werd bij meer dan 90% van de IgD MM-patiënten vastgesteld. De combinatie van verhoogde creatininespiegels, hypercalciëmie, hyperurikemie, en lichte ketenexcretie wordt vaak geassocieerd met nierinsufficiëntie bij IgD MM. Bij het uitvoeren van kwantitatieve metingen van individuele immunoglobulinen zagen Shimamoto et al een daling van de serumspiegels van IgG (bij 52% van de patiënten), van IgA (bij 53%), en van IgM (bij 46%), samen met een stijging van IgD (> 12 g/dL). Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd door Blad et al, in die zin dat 84% van de IgD MM-patiënten bij kwantitatieve metingen een verlaging van een of meer niet betrokken immunoglobulineniveaus had.

Evaluatie en management

De evaluatie van een patiënt die ervan verdacht wordt IgD MM te hebben, begint met een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek. Alle multipel myeloompatiënten met een schijnbaar vrije lichte keten zonder IgG- of IgA-M-eiwit moeten worden gescreend op de aanwezigheid van IgD en IgE. Zoals eerder vermeld, kan de hoeveelheid IgD- en IgE-immunoglobuline in het serum zeer laag zijn en aan opsporing door elektroforese ontsnappen. Patiënten krijgen soms de foutieve diagnose niet-secretorisch of lichte keten myeloom, maar zoals eerder vermeld, wordt IgD myeloom in eerste instantie vaak over het hoofd gezien.

De behandeling van IgD MM verschilt niet van die van IgG MM, IgA MM, of lichte keten MM, en omvat nieuwe chemotherapieregimes en ASCT.

Blad et al meldden een mediane OS van 21 maanden, met 3- en 5-jaars overlevingskansen van respectievelijk 36% en 21%. Dezelfde studie vond ook een tendens naar betere overleving bij patiënten die werden behandeld met combinatiechemotherapie in vergelijking met patiënten die enkel alkylerende middelen kregen (mediaan, 64 vs 20 maanden; P = .09). De mediane overleving bij Japanse patiënten met IgD MM werd in één studie gerapporteerd als 12 maanden, terwijl een ander onderzoek een OS rapporteerde van 13,7 maanden.

Recente studies waarin de uitkomsten na chemotherapie alleen versus ASCT werden vergeleken, laten een significant voordeel zien in overleving wanneer patiënten worden behandeld met hooggedoseerde therapie gevolgd door ASCT. In een studie van 26 patiënten met IgD MM, kreeg 39% chemotherapie gevolgd door ASCT, terwijl 50% alleen chemotherapie kreeg. De mediane PFS was 18 maanden voor degenen die zowel chemotherapie als ASCT kregen versus 20 maanden voor patiënten die alleen met chemotherapie werden behandeld, terwijl de mediane OS niet werd bereikt voor de ASCT-groep en 16 maanden was voor degenen die alleen conventionele chemotherapie kregen. Wechalekar et al. vergeleken ook de resultaten van IgD-patiënten na ASCT versus chemotherapie. De mediane PFS na ASCT werd niet bereikt na een mediane follow-up van 4 jaar; ter vergelijking, de mediane PFS was 1,2 jaar in de chemotherapiegroep. De gemiddelde OS na ASCT was 5,1 jaar versus 2 jaar voor chemotherapie alleen (P = .09). Sharma et al meldden dat 15 van 17 IgD MM patiënten ASCT ondergingen. De 3-jaars PFS en OS percentages bij deze 15 patiënten waren respectievelijk 38% en 64%. De mediane PFS was 18 maanden, terwijl de mediane OS 45 maanden was. Een vergelijking van deze resultaten met de resultaten bij 104 patiënten met niet-IgD MM die ASCT ondergingen, toonde geen significant verschil in PFS of OS (P = .86 en P = .74, respectievelijk). Morris et al meldden 20% CR en 66% partiële responsen (PR) na inductiechemotherapie, en 44% CR en 66% CR/PR na transplantatie. De mediane PFS was 23,7 maanden en de mediane OS was 43,5 maanden bij patiënten met IgD MM, vergeleken met een OS van 63,5 maanden bij patiënten met IgG, IgA, of lichte keten MM. Hoewel de gerapporteerde overleving bij IgD MM minder was dan die van patiënten met IgG MM, IgA MM, en lichte keten MM, was deze nog steeds beter dan de overlevingsresultaten bij niet getransplanteerde IgD-patiënten.

In een vergelijkbare studie rapporteerden Reece et al vergelijkbare resultaten bij alle myeloomisotypen en werd aanbevolen om ASCT aan te bieden aan alle in aanmerking komende patiënten. De mediane follow-up was 41 maanden (range, 2-130 maanden) voor IgD MM, terwijl de mediane tijd van diagnose tot transplantatie 9 maanden was. De PFS was 79% na 1 jaar en 38% na 3 jaar, terwijl de OS 87% na 1 jaar en 69% na 3 jaar was bij IgD MM. De PFS voor patiënten met IgG MM was 78% na 1 jaar en 49% na 3 jaar. De OS na 1 jaar en 3 jaar was respectievelijk 86% en 63%.

TABLE 2

IgD Multiple Myeloma Treatment Outcomes in Different Series

Een Koreaanse studie van patiënten die ASCT ondergingen na hooggedoseerde chemotherapie meldde echter mediane gebeurtenisvrije overleving (EFS) en OS van 6,9 maanden en 12 maanden bij patiënten met IgD MM.9 maanden en 12 maanden bij patiënten met IgD MM, vergeleken met een EFS en OS van respectievelijk 11,5 maanden en 55,5 maanden bij patiënten met IgG MM, IgA MM, en lichte keten MM. Een samenvatting van geselecteerde myeloomstudies zowel vóór als tijdens het tijdperk van nieuwe agentia en transplantatie is te vinden in Tabel 2. Hoewel genezing bij myeloma zeldzaam is, werd één patiënt met IgD MM als genezen beschouwd en was ziektevrij na 21 jaar behandeling. Hij stierf aan een niet-gerelateerd bronchogeen carcinoom, en een post-mortem onderzoek bevestigde de afwezigheid van myeloom.

IgE Myeloma

IgE MM is een zeldzame ziekte, die slechts 0,01% uitmaakt van alle patiënten met MM. Het eerste geval werd in 1967 gemeld, en tot op heden zijn er minder dan 50 gevallen beschreven. In één gerapporteerd geval, werd een patiënt met IgE monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis gevolgd gedurende 12 jaar alvorens symptomatische MM te ontwikkelen. Gezien de zeldzaamheid van IgE MM, is de kennis over deze aandoening verzameld uit geïsoleerde gevalsbeschrijvingen en een paar kleine series van gevallen. Een overzicht van 29 gepubliceerde gevallen door Macro et al meldde een gemiddelde leeftijd bij diagnose van 62 jaar, met een licht overwicht van mannelijke patiënten. De klinische kenmerken van IgE MM zijn vergelijkbaar met die van IgG MM, IgA MM, en lichte keten MM, evenals IgD MM. Botpijn, anemie, nierfalen, hypercalciëmie, BJP, amyloïdose, en een verhoogde incidentie van PCL worden frequent genoteerd. De mediane overleving van de 29 patiënten gerapporteerd door Macro et al was 16 maanden. De aanwezigheid van t(11;14)(q13;q32) werd gerapporteerd bij 83% van de patiënten met IgM MM, IgE MM, en niet-afscheidende MM. Dit was vijf maal meer dan het percentage dat werd gerapporteerd bij patiënten met IgD MM. Deze translocatie is dus een kenmerk van IgE MM. Hoewel de overlevingstijd over het algemeen kort is, overleefde een patiënt met IgE MM die op 56-jarige leeftijd werd gediagnosticeerd meer dan 20 jaar en stierf aan chronische comorbiditeiten op 77-jarige leeftijd.

Het proces van evaluatie en behandeling van IgE MM is vergelijkbaar met dat van de andere isotypen. Het monitoren van de ziekte-respons bij IgE MM kan moeilijk zijn, vanwege de te hoge antigeenniveaus. Hua et al meldden een stijging van de serum Krebs von den Lungen-6 (KL-6) niveaus bij IgE MM en stelden voor KL-6 te gebruiken voor het monitoren van de ziekte.

Morris et al, die verslag uitbrachten over een reeks van 13 patiënten met IgE MM, noteerden CR-percentages van 60% na ASCT, vergeleken met 28% CR in het algemeen voor patiënten met IgG MM, IgA MM, en lichte keten MM. De mediane PFS was in beide groepen gelijk. De mediane OS was 33 maanden bij de 13 patiënten met IgE MM, vergeleken met een mediane OS van 62 maanden voor de gewone myeloomtypes.

In conclusie, IgD MM en IgE MM zijn ongewone varianten van myeloom. Hun klinische kenmerken zijn vergelijkbaar met die van de andere isotypen, maar er lijkt een verhoogde incidentie van amyloïdose en EMD te zijn bij IgD MM, en een verhoogde incidentie van PCL bij IgE MM. Wanneer de diagnose myeloom wordt vermoed en er alleen monoklonale lichte keten in het serum of de urine wordt aangetoond, moet de patiënt worden gescreend op de aanwezigheid van IgD- en IgE-monoklonaal eiwit. Hoewel de respons op chemotherapie en ASCT bevredigend is, is de OS korter geweest. De meeste gerapporteerde gegevens over IgD MM en IgE MM werden echter gerapporteerd voordat de nieuwe middelen die nu in deze setting worden gebruikt (thalidomide, bortezomib, en lenalidomide) beschikbaar waren. De respons op behandeling bij patiënten met IgD MM is vergelijkbaar met die van patiënten met andere myeloomisotypen; de overlevingstijd is echter over het algemeen korter dan bij patiënten met de gewone myelomen. In het huidige tijdperk van nieuwe therapie en autologe transplantatie was de gerapporteerde overleving verbeterd voor patiënten met IgD MM die ASCT ondergingen, vergeleken met degenen die dat niet deden. Meer studies zijn nodig om ons te helpen de biologie van zeldzame myelomen beter te begrijpen en om de resultaten voor patiënten verder te verbeteren.

Financial Disclosure:De auteurs hebben geen significant financieel belang of andere relatie met de fabrikanten van producten of leveranciers van diensten die in dit artikel worden genoemd.

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2004;351:1860-73.

2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc. 2003;78:21-33.

3. Arpin C, de Bouteiller O, Razanajaona D, et al. The normal counterpart of IgD myeloma cells in germinal center displays extensively mutated IgVH gene, Cmu-Cdelta switch, and lambda light chain expression. J Exp Med. 1998;187:1169-78.

4. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L, et al. Translocatie t(11;14)(q13;q32) is het kenmerk van IgM, IgE, en niet-afscheidende multiple myeloma varianten. Blood. 2003; 101:1570-1.

5. Rowe DS, Fahey JL. Een nieuwe klasse van menselijke immunoglobulinen. I. A unique myeloma protein. J Exp Med. 1965;121:171-84.

6. Bladé J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiple myeloma: presenting features, response to therapy, and survival in a series of 53 cases. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.

7. Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multipel myeloom. Overzicht van 133 gevallen. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.

8. Morris C, Drake M, Apperley J, et al. Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica. 2010;95:2126-33.

9. Reece DE, Vesole DH, Shrestha S, et al. Outcome of patients with IgD and IgM multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective CIBMTR study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:458-63.

10. Hua J, Hagihara M, Inoue M, Iwaki Y. Een geval van IgE-multipel myeloom met een hoge serum Krebs von den Lungen-6-spiegel. Leuk Res. 2012;36:e107-9.

11. Bladé J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Brit J Haematol. 1996;93:345-51.

12. Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. A new risk grouping for IgD myeloma based on analysis of 165 Japanese patients. Eur J Haematol. 1991;47:262-7.

13. Fibbe WE, Jansen J. Prognostic factors in IgD myeloma: a study of 21 cases. Scand J Haematol. 1984;33:471-5.

14. Nair B, Waheed S, Szymonifka J, et al. Immunoglobuline isotypes in multiple myeloma: laboratory correlates and prognostic implications in total therapy protocols. Brit J Haematol. 2009;145:134-7.

15. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1007-34, vii-viii.

16. Hobbs JR, Corbett AA. Younger age of presentation and extraosseous tumor in IgD myelomatosis. Br Med J. 1969;1:412-4.

17. Lolin YI, Lam CW, Lo WH, et al. IgD multiple myeloma with thoracic spine compression due to epidural extra-osseous tumor spread. J Clin Pathol. 1994;47:669-71.

18. Gertz MA, Buadi FK, Hayman SR, et al. Immunoglobuline D amyloidosis: a distinct entity. Blood. 2012;119:44-8.

19. Bryce AH, Ketterling RP, Gertz MA, et al. Translocatie t(11;14) en overleving van patiënten met lichte keten (AL) amyloïdose. Haematologica. 2009;94:380-6.

20. Varettoni M, Corso A, Pica G, et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010;21:325-30.

21. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Extramedullaire ziekte voorspelt slechte prognose bij multipel myeloom en is oververtegenwoordigd bij hoog-risico ziekte, zelfs in het tijdperk van nieuwe middelen. Haematologica. 2012;97:1761-7.

22. Ishii K, Yamato K, Kubonishi I, et al. IgD myeloom presenteren als een testiculaire tumor: oprichting en karakterisering van een IgD-secreting myeloma cellijn. Am J Hematol. 1992;41:218-24.

23. Kyle RA, Maldonado JE, Bayrd ED. Plasmacel leukemie. Verslag van 17 gevallen. Arch Intern Med. 1974;133:813-8.

24. Noel P, Kyle RA. Plasmacel leukemie: een evaluatie van de respons op therapie. Am J Med. 1987;83:1062-8.

25. Garcia-Sanz R, Orfao A, Gonzalez M, et al. Primary plasma cell leukemia: clinical, immunophenotypic, DNA ploidy, and cytogenetic characteristics. Blood. 1999;93:1032-7.

26. Talamo G, Castellani W, Dolloff NG. Prozone effect of serum IgE levels in a case of plasma cell leukemia. J Hematol Oncol. 2010;3:32.

27. Avet-Loiseau H, Daviet A, Brigaudeau C, et al. Cytogenetic, interphase, and multicolor fluorescence in situ hybridization analyses in primary plasma cell leukemia: a study of 40 patients at diagnosis, on behalf of the Intergroupe Francophone du Myelome and the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood. 2001;97:822-5.

28. Kyle RA. Multiple myeloma: overzicht van 869 gevallen. Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic. 1975;50:29-40.

29. Maisnar V, Hajek R, Scudla V, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation changes prognosis of IgD multiple myeloma. Beenmergtransplantatie. 2008;41:51-4.

30. Wechalekar A, Amato D, Chen C, et al. IgD multiple myeloma–een klinisch profiel en uitkomst met chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. Ann Hematol. 2005;84:115-7.

31. Sharma M, Qureshi SR, Champlin RE, et al. The outcome of IgD myeloma after autologous hematopoietic stem cell transplantation is similar to other Ig subtypes. Am J Hematol. 2010;85:502-4.

32. Chong YP, Kim S, Ko OB, et al. Poor outcomes for IgD multiple myeloma patients following high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: a single center experience. J Korean Med Sci. 2008;23:819-24.

33. Kyle RA. IgD multipel myeloom: een genezing na 21 jaar. Am J Hematol. 1988;29:41-3.

34. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I. IgE lambda monoklonale gammopathie en amyloïdose. Int Arch Allergy Immunol. 1997;112:415-21.

35. Johansson SG, Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunologie. 1967;13:381-94.

36. Ludwig H, Vormittag W. “Benign” monoclonal IgE gammopathy. Br Med J. 1980;281:539-40.

37. Macro M, André I, Comby E, et al. IgE multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 1999;32:597-603.

38. Hayes MJ, Carey JL, Krauss JC, et al. Low IgE monoclonal gammopathy level in serum highlights 20-yr survival in a case of IgE multiple myeloma. Eur J Haematol. 2007;78:353-7.

39. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117:4701-5.