Alai

Overzicht

Paraneoplastische limbische encefalitis is een subgroep van een grotere groep auto-immuun encefalitiden die wordt gekenmerkt door de predominante betrokkenheid van het limbisch systeem. Patiënten presenteren zich met subacute verwardheid, gedragsveranderingen, korte-termijn geheugenverlies, en toevallen. Hersen-MRI toont hyperintense laesies op T2-gewogen en FLAIR-beelden, waarbij de mediale aspecten van de temporale kwabben betrokken zijn. Kleincellig longcarcinoom is de meest voorkomende geassocieerde neoplasma gevolgd door testiculaire kiemceltumoren, thymomen, en de ziekte van Hodgkin. De aanwezigheid van antineuronale antilichamen bij patiënten met limbische encefalitis ondersteunt een auto-immuun pathogenese en kan de zoektocht naar een onderliggende tumor leiden. Sinds de eerste beschrijving van antilichamen die antigenen herkenden die aanwezig waren in de kern of het cytoplasma van tumorcellen en neuronen (onconeuronale antilichamen), is er een steeds toenemend aantal circulerende antineuronale antilichamen geassocieerd met paraneoplastische en niet-paraneoplastische limbische encefalitis, en andere auto-immune encefalitis die gericht is tegen neuronale oppervlakte antigenen. In tegenstelling tot onconeurale antilichamen, wijzen antilichamen tegen oppervlakteantigenen er niet altijd op dat de limbische encefalitis paraneoplastisch is, maar patiënten die deze antilichamen hebben, verbeteren gewoonlijk met immunotherapie en zij hebben een gunstiger uitkomst.

Kernpunten

	– Patiënten met limbische encefalitis presenteren zich met gevarieerde combinaties van korte-termijn geheugenverlies, toevallen, en psychiatrische stoornissen.
	– De diagnose van paraneoplastische limbische encefalitis vereist de aanwezigheid van een klinisch syndroom dat voldoet aan de vastgestelde criteria van limbische encefalitis en de diagnose van een tumor binnen de 5 jaar na de diagnose van de limbische encefalitis.
	– Kleincellig longcarcinoom, thymoma, testiculaire kiemceltumoren, en de ziekte van Hodgkin zijn de tumoren die het vaakst in verband worden gebracht met paraneoplastische limbische encefalitis.
	– De aanwezigheid van antineuronale (“onconeurale”) antilichamen of specifieke antilichamen tegen neuronale oppervlakteantigenen bij een patiënt met limbische encefalitis doet vermoeden dat er een onderliggende tumor is en kan het zoeken naar de tumor sturen.
	– Een variërend deel van de patiënten met paraneoplastische limbische encefalitis vertoont neurologische verbetering na succesvolle behandeling van de tumor of immunosuppressieve therapie.
	– Vroege diagnose, de associatie met antilichamen tegen oppervlakteantigenen, en snelle behandeling verhogen de kans op succes.

Historische noot en terminologie

Paraneoplastische limbische encefalitis als een klinisch-pathologische entiteit werd voor het eerst beschreven door Corsellis en collega’s in 1968 (Corsellis et al 1968). Hoewel eerdere rapporten het syndroom hadden geïdentificeerd (Brierley et al 1960), was het artikel van Corsellis de eerste die wees op een mogelijke associatie van de neurologische symptomen met de onderliggende kanker. In de jaren 1970 en begin jaren 1980 werd aangenomen dat limbische encefalitis bijna altijd optrad in associatie met een neoplasma, gewoonlijk kleincellig longcarcinoom of, in zeldzame gevallen, andere tumoren. Vanaf het midden van de jaren tachtig ondersteunde de ontdekking van anti-Hu antilichamen bij sommige patiënten een auto-immuun pathogenese van paraneoplastische limbische encefalitis. Studies in de afgelopen 10 tot 15 jaar hebben veel nieuwe informatie opgeleverd (Dalmau en Graus 2018), waaronder: (1) identificatie van een steeds groter aantal antineuronale antilichamen geassocieerd met limbische encefalitis; (2) uitbreiding van de lijst van neoplasma’s die het vaakst geassocieerd worden met limbische encefalitis, met name thymoma, testiculaire kiemceltumoren, en de ziekte van Hodgkin; (3) erkenning dat paraneoplastische limbische encefalitis grotendeels kan worden onderverdeeld in subtypes op basis van verbanden tussen bepaalde tumoren, antineuronale antilichamen, klinische kenmerken, en de reactie op behandeling; en (4) realisatie dat paraneoplastische limbische encefalitis waarschijnlijk moet worden beschouwd als een subgroep van auto-immune limbische encefalitis, waarvan de incidentie groter is dan eerder werd aangenomen. Analoog aan het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom, kan limbische encefalitis idiopathisch zijn of een paraneoplastische etiologie hebben. Momenteel is de niet-paraneoplastische vorm van limbische encefalitis geassocieerd met LGI1-antilichamen (Irani et al 2010; Lai et al 2010; Vincent et al 2011) veel frequenter dan de paraneoplastische limbische encefalitis geassocieerd met verschillende soorten antilichamen.

Diagnostische criteria voor paraneoplastische limbische encefalitis zoals uiteengezet in een review van 50 patiënten gepubliceerd in 2000 (Gultekin et al 2000) en in een review door een multinationaal Europees panel (Graus et al 2004) omvatten in het algemeen: (1) subacuut begin van geheugenverlies, toevallen en psychiatrische symptomen; (2) neuropathologisch, neuro-imaging, of EEG bewijs voor betrokkenheid van het limbisch systeem; en (3) diagnose van kanker binnen 5 jaar na begin van het neurologisch syndroom. De aanwezigheid van onconeurale antilichamen (HU, CRMP5, Ma2) of sommige typen antilichamen tegen neuronale oppervlaktereceptoren, voornamelijk GABAbR- of AMPAR-antilichamen bij een patiënt met limbische encefalitis verhoogt de verdenking op een onderliggend neoplasma, maar sommige patiënten met paraneoplastische limbische encefalitis hebben geen aantoonbare auto-antilichamen (Graus et al 2018).

Het moet worden benadrukt dat niet alle paraneoplastische encefalitis kan worden gedefinieerd als limbische encefalitis. De meest voorkomende auto-immuun encefalitis is bijvoorbeeld die geassocieerd met NMDAR-antilichamen en tot 58% van de vrouwen tussen 18 en 35 jaar met deze encefalitis herbergt een onderliggend ovarieel teratoom. Deze vrouwen hebben een paraneoplastische encefalitis, maar het klinische en radiologische profiel is heel anders dan dat van limbische encefalitis (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). In een studie stelde een panel van neurologen de volgende klinische criteria voor om de diagnose limbische encefalitis te stellen vóór de resultaten van de bepaling van antineuronale antilichamen of het vinden van een tumor: (1) subacuut begin (snelle progressie < 3 maanden) van werkgeheugentekort (“korte-termijn geheugenverlies”), toevallen, of psychiatrische symptomen die wijzen op betrokkenheid van het limbisch systeem; (2) bilaterale MRI FLAIR/ T2-afwijkingen sterk beperkt tot de mediale temporaalkwabben; (3) CSF-pleocytose (WBC > 5/mm3) of EEG met epileptische of trage activiteit waarbij de temporaalkwabben betrokken zijn; en (4) redelijke uitsluiting van alternatieve oorzaken (Graus et al 2016). Deze criteria moeten het diagnostisch vertrouwen verhogen en het zo snel mogelijk starten van immunotherapie ondersteunen.

Tabel 1. Diagnostische Criteria van Limbische Encefalitis

	Alle 4 van de volgende vereisten:*
	(1) Subacuut begin (snelle progressie < 3 maanden) van werkgeheugen (“kortetermijngeheugenverlies”) en episodisch geheugenverlies, epileptische aanvallen, of psychiatrische symptomen die wijzen op betrokkenheid van het limbisch systeem.
	(2) Bilaterale MRI FLAIR/T2-afwijkingen sterk beperkt tot amygdala en mediale temporale kwabben.**
	(3) Ten minste 1 van de volgende:
	(a) pleocytose van de liquor (WBC > 5/mm3)
		(b) EEG met epileptische of trage activiteit in de temporale kwabben
	(4) Redelijke uitsluiting van alternatieve oorzaken.
	* Indien 1 van de eerste 3 vereisten ontbreekt, is het niveau “zeker” en kan het alleen worden bereikt door het aantonen van antilichamen tegen celoppervlakeiwitten, synaptische eiwitten of onconeurale eiwitten. ** Fluorodeoxyglucose positron emissie tomografie (FDG-PET) kan worden gebruikt om aan deze eis te voldoen.