INTRODUCTIE
Diabetes is een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Patiënten met coronaire hartziekte (CAD) en diabetes hebben een hogere mortaliteit en morbiditeit dan patiënten zonder diabetes. Gegevens uit studies zoals de UK Prospective Diabetes Study suggereren dat zeer goede glykemische controle geassocieerd is met minder cardiovasculaire gebeurtenissen. Een strikte glycemische controle kan echter het risico van hypoglykemie verhogen.
Hypoglykemie is een veel voorkomende bijwerking van insulinetherapie en, in mindere mate, van behandeling met sulfonylureumderivaten. Risicofactoren voor ernstige hypoglykemie zijn leeftijd, duur van de diabetes, strikte glycemische controle, slaap, verminderd bewustzijn van hypoglykemie, nierinsufficiëntie, C-peptide negativiteit en eerdere voorgeschiedenis van ernstige hypoglykemie.
Een acute hypoglykemie lokt uitgesproken fysiologische reacties uit, waarvan de belangrijke gevolgen zijn dat de toevoer van glucose naar de hersenen op peil wordt gehouden en dat de leverproductie van glucose wordt bevorderd. De bloedstroom naar het myocard, de splanchnische circulatie en de hersenen wordt verhoogd. Het is aangetoond dat hypoglykemie en de snelle veranderingen in de bloedglucoseconcentratie leiden tot een toename van tegenregulerende hormonen zoals epinefrine en nor-epinefrine, die vasoconstrictie en bloedplaatjesaggregatie kunnen veroorzaken, waardoor myocardischemie kan worden versneld. Autonome activering, voornamelijk van het sympatho-adrenale systeem, resulteert in stimulatie van de eindorganen en het overvloedig vrijkomen van epinefrine, hetgeen hemodynamische veranderingen teweegbrengt zoals tachycardie, verhoogde perifere systolische bloeddruk, verlaagde centrale bloeddruk en verhoogde myocardiale contractiliteit met een verhoogde ejectiefractie. De verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel en de afscheiding van andere hormonen en peptiden, zoals de krachtige vasoconstrictor endotheline, hebben een uitgesproken effect op de intravasculaire stollbaarheid en de viscositeit. Verhoogde plasmaviscositeit treedt op bij hypoglykemie door een toename van de erytrocytenconcentratie, terwijl de stolling wordt bevorderd door activering van de bloedplaatjes en een toename van factor VIII en von-Willebrand factor. De endotheelfuncties kunnen tijdens hypoglykemie worden aangetast door een toename van C-reactief proteïne, mobilisatie en activering van neutrofielen en activering van bloedplaatjes.
De door catecholamine geïnduceerde verhoogde myocardiale contractiliteit kan ischemie in het myocard induceren bij patiënten met CAD. Aan de grotere zuurstofbehoefte wordt niet voldaan door niet alleen de stijve vaten, maar ook endotheeldisfunctie met falen van vasodilatatie.
Verschillende studies hebben aangetoond dat de hypoglycemie geassocieerd is met een significante verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTC) bij personen met en zonder diabetes. Deze veranderingen worden waarschijnlijk gezien als gevolg van verhoogde catecholamine-afgifte tijdens hypoglykemie, en QTC-verlenging, in het bijzonder, zou kunnen leiden tot een hoog risico op ventriculaire tachycardie en plotselinge dood. Hyperinsulinemie en verhoogde secretie van catecholamines kunnen bij hypoglykemie tot hypokaliëmie leiden, waardoor de repolarisatiestoornissen van het hart worden versterkt. Deze effecten kunnen worden tegengegaan door β-blokkade en kaliumvervangers.
Cardiovasculaire autonome neuropathie of stoornis wordt geassocieerd met een verhoogde mortaliteit. Effecten van antecedente hypoglykemie op de cardiale autonome regulatie kunnen bijdragen aan het optreden van ongunstige cardiale voorvallen. Afwijkingen in hoogfrequente en laagfrequente hartslagvariabiliteit zijn in verband gebracht met hypoglykemie en verhoogde catecholamine-afgifte. Andere studies vonden echter geen associaties tussen hartslagvariabiliteit, hypoglykemie en verhoogde catecholamine-afgifte.
Inflammatie is in verband gebracht met hart- en vaatziekten en diabetes. Episoden van hypoglykemie zijn in verband gebracht met een stijging van ontstekingsbevorderende cytokinen, waaronder interleukine (IL)-6, IL-8, tumornecrosefactor (TNF)-α, C-reactief proteïne en endotheline-1. Deze ontstekingsbevorderende cytokinen leiden tot endotheelschade en stollingsafwijkingen, met als gevolg een toename van cardiovasculaire aandoeningen. Het is ook aangetoond dat ontstekingsbevorderende cytokinen zoals IL-1 de ernst van hypoglykemie verhogen, waardoor een positieve feedback-cyclus in stand wordt gehouden. Onderzoek heeft uitgewezen dat de endotheelfunctie tijdens acute hypoglykemie in het gedrang kan komen. De stijfheid van de vaatwand bleek tijdens hypoglykemie te zijn toegenomen bij patiënten met type 1-diabetes van langere duur dan bij patiënten met diabetes van kortere duur. Hypoglykemie kan dus het risico op cardiovasculaire aandoeningen verhogen, vooral bij patiënten die al langer diabetes hebben. Ontsteking en endotheeldisfunctie zouden de verergerende factoren kunnen zijn die bijdragen tot een verhoogd cardiovasculair risico bij ernstige hypoglykemie, vooral bij de subgroep van patiënten met reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen, diabetes en ernstige autonome neuropathie.
Een direct verband tussen hypoglykemie en fatale cardiovasculaire gebeurtenissen is moeilijk aan te tonen, omdat bloedglucose- en hartmonitoring zelden gelijktijdig worden uitgevoerd. In de ACCORD-studie werd een overmatig aantal sterfgevallen vastgesteld in de intensieve-behandelingsarm, hetgeen leidde tot stopzetting van de studie. In het kleinere onderzoek onder veteranen met type 2-diabetes, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), bleek ernstige hypoglykemie het risico op ongewenste voorvallen en sterfgevallen te verhogen. Er zijn verschillende gevallen bekend waarin angina pectoris in verband werd gebracht met hypoglykemie. ECG-veranderingen, waaronder ectopische activiteit, afvlakking van de T-golf, ST-depressie, ventriculaire tachycardie en atriumfibrilleren, zijn gemeld in gevallen van lage plasmaglucose.
Suddend overlijden tijdens de slaap is beschreven bij patiënten met type-1-diabetes, waarbij het mechanisme een significante hartritmestoornis was, veroorzaakt door nachtelijke hypoglykemie. Bij veel van deze patiënten zijn er bij autopsie geen aanwijzingen voor ernstige door hypoglykemie veroorzaakte neuronale schade, hetgeen impliceert dat een hartritmestoornis door hypoglykemie werd uitgelokt, met plotse dood tot gevolg. Ondanks de hoge frequentie van nachtelijke hypoglykemie bij jonge patiënten met type 1 diabetes, is plotselinge nachtelijke dood (“dood in bed” syndroom) zeldzaam.
Er is steeds meer bewijs dat ernstige hypoglykemie kan leiden tot nadelige cardiovasculaire gevolgen, zoals myocardiale ischemie of hartritmestoornissen. Episoden van ernstige hypoglykemie komen vaak voor tijdens intensieve therapie bij type-1 en type-2 diabetes, zowel ambulant als in een intramurale setting. Grotere klinische studies zijn nodig om specifiek te kijken naar het verband tussen hypoglykemie en cardiovasculaire voorvallen en om het mechanisme verder te bepalen. De uitdaging voor de artsen bestaat erin de bloedglucose te verlagen tot normale waarden om het risico op complicaties op lange termijn te verminderen en tegelijkertijd hypoglykemie en met hypoglykemie samenhangende morbiditeit en mortaliteit tot een minimum te beperken.