Het is bijzonder dat meer dan 100 jaar sinds de eerste beschrijving van de behandeling van hypothyreoïdie en de huidige beschikbaarheid van verfijnde diagnostische tests, er nog steeds discussie is over de diagnose en het beheer ervan. Symptomen van schildklierfalen zijn vaak niet-specifiek, zoals gewichtstoename, lage stemming en vermoeidheid. Sommige patiënten die een verklaring zoeken voor het feit dat ze zich “onder de maat” voelen, zijn teleurgesteld wanneer de schildklierfunctietests normaal zijn. Niet in staat om te accepteren dat er psychosociale redenen kunnen zijn voor hun symptomen, gelooft een luidruchtige minderheid dat hypothyreoïdie kan bestaan met normale serumconcentraties van zowel thyroxine (T4) als schildklier stimulerend hormoon (TSH).
Hun hypothese is dat een arts niet kan weten of een concentratie van vrij T4 of TSH binnen brede referentiebereiken normaal is voor dat individu. Een dergelijk argument, dat door sommige misleide medici wordt gesteund om het voorschrijven van verschillende combinaties van schildklierhormonen te rechtvaardigen, miskent de gevoeligheid van de hypofyse thyrotrofe, die de synthese en secretie van TSH wijzigt in reactie op kleine veranderingen in schildklierhormoonconcentraties binnen hun referentiebereiken. Bijvoorbeeld, een verlaging van vrij T4 van 20 pmol/l naar 15 pmol/l zal waarschijnlijk een stijging van serum TSH tot boven de bovengrens van het referentiebereik veroorzaken, en een vergelijkbare incrementele stijging van vrij T4 om de thyrotrofe secretie te onderdrukken, met een resulterende serum TSH concentratie van minder dan 0,05 mU/l.1 In feite zal elke significante afwijking van het instelpunt voor serum schildklierhormoonconcentraties, dat bij gezonde mensen opmerkelijk constant is van dag tot dag, veranderingen in serum TSH teweegbrengen.
Het vinden van verhoogd of niet detecteerbaar serum TSH met schildklierhormoonconcentraties binnen hun referentiebereik gaat meestal niet gepaard met symptomen, vandaar de basis voor de onbevredigende termen subklinische hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie. Het is beter om ze te beschouwen als de mildste vormen van respectievelijk schildklierfalen en thyrotoxicose, vooral omdat een variabel deel van de patiënten met subklinische hypothyreoïdie baat heeft bij substitutietherapie met thyroxine,2 en endogene subklinische hyperthyreoïdie een erkende risicofactor is voor atriale fibrillatie en osteoporose.3
Patiënten met niet-specifieke symptomen van hypothyreoïdie en ondubbelzinnig normale T4- en TSH-concentraties hebben daarentegen geen baat bij behandeling met thyroxine.4 In het artikel van Meier et al. in dit nummer worden we eraan herinnerd dat bij ernstige primaire hypothyreoïdie met een serum TSH van meer dan 20 mU/l de correlatie tussen TSH-concentraties en andere eindorgaanreacties op een laag serum T4 slecht is (p 311).5 Dit moet niet worden geïnterpreteerd als ongevoeligheid van de thyrotrofe, maar als uitputting na langdurige stimulatie6; een analoog schijnbaar verlies van gevoeligheid treedt op na behandeling van hyperthyreoïdie, aangezien de onderdrukte thyrotrofe verscheidene weken nodig heeft om zijn responsiviteit op dalende serum schildklierhormoonconcentraties te herstellen.
Het is de uitzonderlijke gevoeligheid van de thyrotrofe die geleid heeft tot het gebruik van serum TSH-metingen als een eerstelijnstest van de schildklierfunctie; een normaal TSH wijst op euthyreoïdie, terwijl alleen een verhoogde of onderdrukte concentratie aanleiding geeft tot de meting van T3 of T4 of beide, om de graad van hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie te beoordelen.7 Deze aanpak is door sommige laboratoria sterk bepleit om de kosten te beperken, maar zij kunnen misleidende informatie geven. Zo kan een normaal TSH worden geregistreerd bij patiënten met een ernstige hypothyreoïdie als gevolg van een hypofyse- of hypothalamusaandoening,8 een aandoening die kan worden verholpen, maar ernstige gevolgen kan hebben als deze niet wordt onderkend; en in zeldzame gevallen kan hyperthyreoïdie gepaard gaan met een normaal TSH als gevolg van een hypofysetumor, schildklierhormoonresistentie of interferentie met de test.9
Er is ook de moeilijkheid om een serumconcentratie van TSH op zichzelf te interpreteren. Een concentratie op of nabij de bovengrens van het referentiebereik, vooral als deze gepaard gaat met een normaal vrij T4, kan wijzen op een onderliggende auto-immuun schildklierziekte. Er bestaat een consensus om dergelijke patiënten vroegtijdig met thyroxine te behandelen indien anti-thyroïdperoxidase antilichamen in het serum aanwezig zijn, niet omdat onmiddellijk voordeel mag worden verwacht, maar omdat het risico op open schildklierfalen in de komende jaren hoog is,10 en het zinvoller is te anticiperen op morbiditeit dan het risico te lopen dat de follow-up mislukt.
De andere moeilijkheid bij de interpretatie van serum TSH concentraties is te beslissen naar welke waarde moet worden gestreefd bij patiënten die thyroxinevervanging nemen. Het is niet voldoende om aan de aanbevelingen van de American Thyroid Association11 te voldoen door eenvoudigweg zowel de serum T4- als de TSH-concentratie te normaliseren, aangezien onze ervaring is dat de meeste patiënten zich pas goed voelen bij een dosis die resulteert in een hoge normale vrije T4- en een lage normale TSH-concentratie, en dat patiënten met aanhoudende symptomen ondanks “adequate” doses thyroxine12 wellicht iets te weinig vervangen worden. Sommige patiënten bereiken alleen een gevoel van welbehagen als het vrije T4 licht verhoogd is en het TSH laag of niet detecteerbaar.13 Het bewijs dat deze exogene vorm van subklinische hyperthyreoïdie schadelijk is, ontbreekt in vergelijking met de endogene variant die geassocieerd wordt met nodulair struma,3 en het is niet onredelijk om deze patiënten een hogere dosis toe te staan als T3 ondubbelzinnig normaal is.
Hoewel de mogelijke verbetering van het welzijn van patiënten met hypothyreoïdie bij gebruik van een combinatie van T3 en T4 van groot belang is,14 zal het grootste voordeel de zekerheid zijn van een normaal TSH bij gebruik van fysiologische vervanging, waardoor de ongerustheid over de vraag of een beetje te veel thyroxine alleen schadelijk is, wordt weggenomen. Natuurlijk zijn we misschien naïef als we denken dat patiënten met auto-immuun schildklierziekte die blijven klagen over niet-specifieke symptomen ondanks herstel tot normaal van TSH en T4 concentraties kunnen worden verbeterd door te sleutelen aan de dosis en de vorm van schildklierhormoon gebruikt voor de behandeling. Het is goed mogelijk dat deze symptomen voortkomen uit de chronische ontstekingsbasis van de onderliggende schildklierziekte, maar dat verhaal is grotendeels ongeschreven.