Discussie
In deze vijf gevallen presenteerden de eerste drie patiënten zich aanvankelijk met resectabele ziekte en ondergingen zij een pancreaticoduodenectomie, terwijl de andere twee patiënten lokaal gevorderde borderline resectabele ziekte hadden. Eén van de patiënten met lokaal gevorderde ziekte was in staat een subtotale distale pancreatectomie en abdominale lymfadenectomie te ondergaan na neoadjuvante chemo-chemoradiatie-chemotherapie te hebben ondergaan met een complete radiologische en pathologische respons. Alle vijf patiënten ontwikkelden longmetastasen ongeveer twee jaar na de eerste behandeling en zij zijn nog in leven (respectievelijk 29, 35, 39, 39 en 48 maanden na de eerste diagnose). Op het moment van dit verslag blijken alle patiënten nog steeds een stabiele ziekte te hebben.
Diverse studies zijn uitgevoerd om de prognostische factoren voor overleving bij patiënten met pancreaskanker te identificeren. Bijna al deze studies includeerden patiënten met een lokaal gevorderde ziekte, ongeacht of zij chirurgische kandidaten waren. Hoewel 15-20% van de patiënten in staat is om een operatie te ondergaan voor lokale ziekte (9), wordt de overleving in deze groep patiënten bepaald door negatieve prognostische factoren, waaronder positieve resectiemarge, tumorgrootte, positieve peritoneale cytologie, positieve lymfeklieren of lymfeklierratio en verhoogde preoperatieve en postoperatieve CA19-9 niveaus (10-12). De 5-jaarsoverleving na pancreaticoduodenectomie is ongeveer 25 tot 30 procent voor node-negatieve en 10 procent voor node-positieve ziekte (13-15). In één studie werd gekeken naar de 10-jaars overleving bij patiënten na chirurgische resectie van de tumor en werd vastgesteld dat DNA-gehalte (ploïdieniveau), pathologische tumorgrootte en lymfekliermetastasen de sterkste prognostische indicatoren waren voor de overleving van patiënten op lange termijn. Na 10 jaar was slechts 7% van de patiënten met diploïde kanker in leven, terwijl geen van de patiënten met aneuploïde carcinomen had overleefd (P=0,0001) (16). De resultaten van deze studies maakten echter geen onderscheid tussen de subtypes van de ziekte en of er een invloed is op de overleving op basis van de plaatsen van de hervallen ziekte. Alvleesklierkanker staat bekend als een snel groeiende en fatale maligniteit waarbij wijdverspreide metastasen verantwoordelijk zijn voor 70% van de kankergerelateerde sterfgevallen en lijkt gerelateerd te zijn aan ofwel een late diagnose of vroege verspreiding van de ziekte naar verre organen. Om de overlevings- en behandelingsresultaten te verbeteren, vooral bij gebrek aan nieuwe middelen, zijn inspanningen ondernomen om de histologie en de biologie van de ziekte in verschillende stadia van progressie te begrijpen.
Pancreaskanker blijkt een genetisch evoluerende en heterogene ziekte te zijn (17-19). Deze kwaadaardige evolutie is het resultaat van accumulerende cytologische atypie in goed gedefinieerde precursor laesies in de pancreas, pancreatische intra-epitheliale neoplasie (PanIN) genoemd, die ontstaat uit een stamcelachtige/progenitorcelpopulatie binnen de pancreas. Bijgevolg is er weinig bekend over de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor kankerprogressie, gezien de diversiteit van de klonale populaties die uit biopsieën van patiënten worden geïsoleerd (20). Interessant is dat Lacobuzio-Donahue de klinische en moleculaire kenmerken van ziekte in een gevorderd stadium onderzocht en bewijs kon leveren dat gevorderde pancreaskanker bestaat uit verschillende morfologische en genetische subtypes met significant verschillende patronen van metastase die niet correleerden met de klinisch-pathologische kenmerken van deze patiënten bij de eerste diagnose of hun behandelingsgeschiedenis (21). Een studie ingesteld door het Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) evalueerde de klonale verwantschap van verschillende carcinoma monsters binnen een individu met metastatische ziekte door het analyseren van genetische veranderingen van verschillende monsters bij dezelfde patiënt. Zij vonden dat de genetische heterogeniteit van metastasen wordt weerspiegeld door wat zich binnen het primaire carcinoom bevindt (22). Ook in deze studie deelden zij de ontdekte mutaties in twee categorieën in, de categorie stichtermutaties, die identieke mutaties omvat die in alle monsters worden aangetroffen (dit zijn de bekende driver-mutaties voor pancreaskanker) en de categorie progressormutaties, die overeenkomt met mutaties die in een subset van de monsters van elke patiënt worden aangetroffen. Om de aard van de genetische heterogeniteit van de verschillende klonen te bepalen, werd vervolgens een studie verricht om de proteomische gevolgen voor alle pancreaskankers te onderzoeken door de cellen te bestuderen die op verschillende plaatsen van hetzelfde individu werden geïsoleerd. Dit onthulde verschillende patronen van zowel algemene proteoomexpressie als tyrosine kinase activiteiten in de drie verschillende metastatische laesies, wat suggereert dat een gepersonaliseerde therapie nodig kan zijn bij patiënten met metastatische ziekte door het toedienen van een combinatie van middelen gericht op de kenmerken van verschillende subklonen (23).
De groep patiënten die wij presenteren had alleen longmetastasen met een opmerkelijk verlengde overleving, die gerelateerd zou kunnen zijn aan subklonale mutaties. Wij geloven dat een beter begrip van de genetische progressie in pancreaskanker het mogelijk kan maken verschillende subtypes van deze kanker te identificeren, met pathognomonisch gedrag en progressiemethodes die kunnen helpen bij het stratificeren van patiënten voor verschillende behandelingsregimes. Bovendien zou het onderscheiden van de plaatsen van metastasen een invloed kunnen hebben op de TNM-stadiëring en de algemene overleving in de metastatische setting.