Alai

Retinale capillaire hemangioblastomen (RCH) (ook bekend als retinale angiomen) kunnen een teken zijn van een ziekte van von Hippel-Lindau (VHL), hoewel ze ook kunnen worden waargenomen als een geïsoleerde entiteit zonder systemische betrokkenheid. RCH is de meest frequente en vroegste manifestatie van de ziekte van VHL en daarom is een oogarts vaak betrokken bij de zorg voor deze patiënten. In dit artikel zullen de belangrijke concepten van het retinaal capillair hemangioblastoom, een kardinaal kenmerk van het VHL syndroom, aan de orde komen. Nadere informatie over de andere systemische verschijnselen van het VHL-syndroom is te vinden in de bronnensectie van het artikel.

Internationale classificatie van ziekten (ICD)

• ICD-9-CM 759.6
• ICD-10-CM Q85.8

De ziekte van Von-Hippel Lindau

De ziekte van Von Hippel-Lindau is een erfelijk multisysteemsyndroom dat geassocieerd is met een kiembaanmutatie van het VHL tumorsuppressorgen op de korte arm van chromosoom 3. De incidentie van deze aandoening is ongeveer 1 op 36.000 levendgeborenen en zij wordt vererfd in een autosomaal dominant patroon met hoge penetrantie. Deze ziekte wordt gekenmerkt door de groei van verschillende goedaardige of kwaadaardige tumoren van het netvlies en de hersenen, samen met cysten van verschillende viscerale organen zoals de nieren, de alvleesklier, de bijnieren en de voortplantingsorganen. Daarom is voor de behandeling van dergelijke patiënten een multidisciplinaire aanpak nodig.

Geschiedenis

De naam van de ziekte van VHL is ontleend aan twee prestigieuze Europese artsen, Eugen von Hippel en Arvid Lindau; anderen

Eugene Von Hippel

hebben echter ook bijgedragen aan de erkenning van het syndroom. Vroege waarnemers van het syndroom waren de Engelse neuroloog John Hughlings Jackson (1872) en de Duitse oogarts Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs beschreef deze angiomateuze aandoening in het netvlies in 1882, gevolgd door Treacher Collins (1894) die het erfelijke karakter opmerkte. Enkele jaren later, in 1904, beschreef Eugen von Hippel (3 augustus 1867 – 5 september 1939) een Duitse oogarts, die geneeskunde studeerde in Heidelberg bij Theodore Leber, de retinale angiomen, in zijn baanbrekende artikel getiteld “Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut (vertaling: Over een zeer zeldzame ziekte van het netvlies), die hij “angiomatosis retinae” noemde. Ook Coats beschreef een soortgelijke aandoening in 1908.

Von Hippel’s oorspronkelijke verslag in 1904

De typische associatie van angiomen van het netvlies met het cerebellum werd voor het eerst beschreven in 1905 door de Praagse oogarts Wilhelm Czermak, lang voor Arvid Lindau (1926). Lindau, een Zweedse patholoog, schreef een proefschrift over de associatie tussen cerebellaire en retinale capillaire hemangiomen als een erfelijke entiteit. Hij beschreef zijn waarnemingen in zijn proefschrift getiteld “Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (vertaling : Studies over cerebellaire

Arvid Lindau

cysten. Structuur, pathogenese en verband met angiomatosis retinae).

Lindau’s werk trok de aandacht van de neurochirurg Harvey Cushing, die een geval van cerebellair hemangioom publiceerde en naar deze entiteit verwees als “de ziekte van Lindau”. De term ziekte van von Hippel-Lindau werd voor het eerst gebruikt in 1936 door Davison , maar het werd niet algemeen gebruikt tot de jaren 1970.

Pathofysiologie

VHL is het gevolg van een kiembaanmutatie in het VHL-gen, een tumorsuppressorgen dat op de korte arm van chromosoom 3 (3p25-26) ligt. Deze ontdekking door Latif en collega’s in 1993 was een belangrijke stap in het inzicht in de moleculaire pathologie van de ziekte van VHL. Thans wordt aangenomen dat de tumorvorming bij de ziekte van VHL het “2-hit model” volgt, dat aanvankelijk door Knudson voor retinoblastoma werd verondersteld, d.w.z. dat de getroffen personen een gemuteerd VHL-gen erven dat in alle cellen van de getroffen personen aanwezig is. Maar alleen de cellen die een deletie of mutatie van het overblijvende wildtype allel ondergaan, en die bestanddelen van vatbaar doelorgaan zijn, zullen tumorvorming ondergaan.

VHL-gen codeert voor het VHL-eiwit, dat een tumoronderdrukkend eiwit is. Het eiwit vormt een complex met andere eiwitten, waaronder elongine B, elongine C, en Cullin 2 (CUL2), om de

VHL_HIF pathway.

VCB- CUL2 complex te vormen. Dit eiwitcomplex speelt een belangrijke rol bij de ubiquitine-gemedieerde afbraak van intracellulaire eiwitten via het proteasoom. Onder normoxische omstandigheden bindt het VHL-eiwitcomplex aan de alfa-subeenheden van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) 1 en 2 en richt zich op deze eenheden voor ubiquitine-gemedieerde afbraak door het proteasoom. HIF1a en HIF2 zijn krachtige transcriptiefactoren die belangrijk zijn voor de cellulaire respons onder hypoxische omstandigheden, aangezien zij de glucose-opname bevorderen en de expressie van angiogene, groei- en mitogene factoren verhogen, waaronder vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), erytropoëtine (EPO) en transformerende groeifactor (TGF).

Klinische presentatie

Juxtapillair hemangioblastoom met aanzienlijke maculaire exsudatie

Perifeer retinaal capillair hemangioblastoom (Foto met dank aan dr.Lucy Young)

Het retinaal capillair hemangioblastoom (RCH) is de meest frequente en vroegste manifestatie van de ziekte van VHL met een gemiddelde leeftijd van diagnose van 25 jaar. De klinische presentatie van retinaal capillair hemangioblastoom varieert sterk, afhankelijk van de grootte en de plaats van de tumor. In een grote cross-sectionele studie uitgevoerd door het National Eye Institute waar 335 VHL patiënten werden geïncludeerd, was RCH unilateraal in 42% van de gevallen en bilateraal in 58%. Perifere laesies werden geïdentificeerd in ongeveer 85% van de patiënten en juxtapapillaire laesies in 15%. Perifere laesies hebben vaak een subtiele rode tint en ze zijn niet groter dan een paar honderd micron. Naarmate de proliferatie voortschrijdt, ontwikkelen zij een meer nodulair uiterlijk, wat leidt tot een karakteristiek klinisch beeld met duidelijk verwijde en gezwollen afferente en efferente bloedvaten. Retinaal oedeem en harde exsudaten worden vaak gezien in associatie met de tumor en zij kunnen vaak de macula omvatten. Juxtapillaire laesies, die in ongeveer 11-15% van de gevallen voorkomen, kunnen pseudopapilledema veroorzaken door elevatie en exsudatie rond de oogzenuw en het kan de enige manifestatie zijn van retinale VHL ziekte. Netvlies- of glasvochtbloedingen worden zelden waargenomen en komen in minder dan 3% van de gevallen voor.

Clinische diagnose

RCH uitgaande van de oogschijf. (A) Kleurenfoto, vroege (B) en late (C) fluoresceïne-angiografie. SD-OCT toont aanzienlijke subretinale vloeistof (D). B-scan die de verhoogde laesie aan de oogschijf toont (E)

De diagnose van het retinale capillaire hemangioblastoom is in de eerste plaats klinisch. Gedilateerd fundusonderzoek is van essentieel belang voor het identificeren van alle aanwezige RCH’s, aangezien deze in aantal kunnen oplopen tot 11. Een klassieke diagnostische bevinding zijn de verwijde, kronkelige vaten die naar de vasculaire tumor leiden en er vandaan. Fundusfotografie, in het bijzonder ultra-widefield retinale beeldvorming om de plaats, het aantal en de grootte van de perifere laesies vast te leggen, kan nuttig zijn om de groei of regressie van de laesies te volgen. Fluoresceïne-angiografie toont meestal vroege lekkage en duidelijke hyperfluorescentie. Maculair oedeem dat met deze letsels gepaard gaat, kan ook worden gedetecteerd met optische coherentietomografie.

Fluoresceïne-angiografie van retinaal capillair hemangioblastoom waarbij vroege en late lekkage wordt aangetoond (Foto met dank aan dr.Lucy Young)

Differentiële diagnose

De diagnose retinaal capillair hemangioblastoom (RCH) kan meestal worden gesteld op basis van een verwijd fundusonderzoek in combinatie met zorgvuldige ondervraging van de medische voorgeschiedenis (indien aanwezig) en/of familieanamnese. Hieronder volgt een lijst met de mogelijke aandoeningen die een RCH kunnen imiteren:

• De ziekte van Coat
• Racemose hemangioom
• Retinaal caverneus hemangioom
• Retinaal macroaneurysma
• Vasoproliferatieve tumor

Daarnaast kan juxtapapillaire RCH papilledema, papillitis of choroidaal neovasculair membraan imiteren.

Oorzaken van gezichtsverlies

In de grootste cohortstudie die door het NEI werd uitgevoerd, waren de risicofactoren voor geassocieerd gezichtsverlies de leeftijd van de patiënt en de plaats van de tumor. Het risico van ernstig gezichtsverlies nam ook toe met de aanwezigheid van juxtapapillaire laesies en toenemend aantal perifere tumoren en de mate van betrokkenheid van het netvlies. In dezelfde studie had ongeveer 77% van de patiënten een gezichtsvermogen van 20/20 of beter, terwijl de algemene prevalentie van wettelijke blindheid door oculaire VHL laag was met 5,7% met een gezichtsvermogen van minder dan 20/160 in het beter ziende oog. Samenvattend, verlies van gezichtsvermogen door RCH kan optreden door een verscheidenheid van mechanismen die hieronder worden opgesomd:

• Exudatie: toename van de vasopermeabliteit van de capillaire tumor, wat leidt tot macula-oedeem of exudatieve netvliesloslating.
• Tractionele effecten : gliale proliferatie aan het oppervlak van de tumor kan netvliesstriae veroorzaken & vervorming of zelfs tractionele netvliesloslating
• Glasvochtbloeding : door scheuring en bloeding van de RCH in de glasvochtholte
• Neovasculair glaucoom : Lekkage van angiogene factoren, zoals VEGF, naar de voorste oogkamer waardoor neovascularisatie van de ooghoek optreedt

Histopathologie

Histopathologie van Retinaal Capillair Hemangioblastoom. Pathologisch uitzicht van een plat preparaat van het netvlies van een necropsiestudie. Trypsine digestie studie van netvlies vaatbed met een mini VHL laesie. (Afbeelding met dank aan de Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

De drie belangrijkste celtypen van het retinale capillaire hemangioblastoom zijn endotheelcellen, pericyten, en “schuimende” stromale cellen. De endotheelcellen zijn gefenestreerd en vormen de basis voor de exsudatie die kenmerkend is voor de tumor. De stromale cellen bevatten overvloedige lipide vacuolen en een paar organellen. In het verleden hebben ultrastructurele en immunohistochemische studies gesuggereerd dat deze “stromale” cellen mogelijk gelibde fibreuze astrocyten of gliacellen vertegenwoordigen.

Met behulp van weefselmicrodissectie en amplificatietechnieken met behulp van een polymerasekettingreactie hebben Chan en medewerkers aangetoond dat de “stromale” cellen van het retinale angioom een volledig verlies van het VHL-gen vertonen en een verhoogde expressie van het VEGF-gen. Van pVHL, het VHL suppressor genproduct, is bekend dat het de expressie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) downreguleert. Bij afwezigheid van pVHL, wordt VEGF opgehoogd, wat resulteert in neovascularisatie op en rond deze retinale capillaire hemangioblastomen. Deze studie leverde een zeer sterk bewijs dat de vacuole stromale cellen de echte neoplastische component van retinale angioma’s vertegenwoordigen. Dit wordt verder ondersteund door dierstudies, waarbij het VHL-gen selectief is weggenomen in astrocyten met behulp van Cre-LoxP conditionele gen targeting technieken, waarbij het fenotype van de menselijke ziekte wordt gerecapituleerd.

Hematoxyline- en eosinekleuring van een RCH bij een patiënt met de ziekte van VHL. Let op de vergrote verwijde vaten (V) en de schuimende stromale cellen (C).S=sclera . A = 20x, B = 40x, C = 200x. Afbeeldingen met dank aan Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Behandeling

Verschillende behandelingsmodaliteiten zijn in de literatuur gerapporteerd voor de behandeling van RCH, met inbegrip van observatie, laserfotocoagulatie, cryotherapie, plaque- en protonbundelradiotherapie, en vitreoretinale chirurgie. Het is belangrijk op te merken dat de doeltreffendheid en toepasbaarheid van deze modaliteiten sterk worden beïnvloed door de

Perifere RCH behandeld met laserfotocoagulatie

locatie van de tumor (perifeer vs juxtapillair), de grootte van de tumor en tenslotte de aanwezigheid van eventuele geassocieerde bevindingen (bijv.

Observatie

Zeer kleine, niet-visueel bedreigende perifere laesies (< 500uM) zonder geassocieerde exudatie kunnen worden geobserveerd omdat ze regressie kunnen ondergaan of stabiel kunnen blijven. Observatie verdient vaak de voorkeur in gevallen van juxtapapillaire hemangiomen, waar de toepassing van andere behandelingsmodaliteiten gepaard gaat met een aanzienlijke morbiditeit.

laserfotocoagulatie

Argonlaserfotocoagulatie is de belangrijkste behandelingswijze geweest voor perifere laesies van minder dan 3,00 mm zonder geassocieerd subretinaal vocht. Verschillende studies hebben de doeltreffendheid van Argon Laser Photocoagulation bij de behandeling van RCH onderzocht en worden in de volgende tabel samengevat (alleen studies met > 30 RCH werden opgenomen)

Cryotherapie

In gevallen waar significant subretinaal vocht aanwezig is, de RCH anterieur is gelegen en de tumorgrootte groter is dan 3.00mm is, is cryotherapie de voorkeursmodaliteit. Lincoff behoorde tot de pioniers die het gebruik van cryotherapie voor de behandeling van RCH hebben beschreven. De techniek van de cryotherapie is oorspronkelijk beschreven door Welch. Temperaturen van -80oC en niet meer dan 2 vriescycli worden toegepast om de tumor onder controle te houden.

Anti-VEGF

Het gebruik van anti-VEGF is voorgesteld als een hulpmiddel bij de behandeling van VHL patiënten. Helaas is er tot op heden geen groot klinisch onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van anti-VEGF middelen bij de behandeling van VHL patiënten. In een kleine cohortstudie, uitgevoerd door het National Eye Institute, toonde de behandeling met ranibizumab (Lucentis) veelbelovend, maar minimaal, succes bij de meeste VHL-gerelateerde hemangioblastomen. In de studie werd geconcludeerd dat ranibuzimab kan helpen bij de controle van geassocieerde bevindingen (d.w.z. afname van subretinale vloeistof), maar slechts een beperkte werkzaamheid had op de RCH zelf.

chirurgische excisie

Zeer zelden kunnen RCH-tumoren leiden tot een netvliesloslating. Als dit exudatief is, blijft observatie de beste beheersoptie, maar als er een tractionele of rhegmatogene component is, dan kan vitreoretinale chirurgie noodzakelijk zijn. Er zijn in de literatuur een handvol rapporten verschenen waarin technieken worden beschreven die zijn gebruikt bij het verwijderen van een netvliescapillair hemangioblastoom. Hoewel de klinische resultaten wisselend zijn, zijn er verschillende gevallen waarbij na de operatie een verbetering van het gezichtsvermogen werd gemeld. Zie deze LINK voor een chirurgische video die één techniek van RCH-resectie demonstreert.

Andere behandelingsmodaliteiten

Fotodynamische dynamische therapie en bestraling met protonenbundels zijn ook gebruikt met wisselende resultaten, maar er zijn meer gegevens nodig.

Aanvullende middelen

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

1. Maher, ER; Neumann, HP; Richard, S (2011 Jun). “De ziekte van von Hippel-Lindau: een klinisch en wetenschappelijk overzicht”. European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23
2. H Magnus. Aneurysma arteriovenosum retinale. Virch Arch Path Anat, 60 (1874), pp. 38-44
3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
4. Collins ET. Intra-oculaire gezwellen (twee gevallen, broer en zus, met eigenaardige vasculaire nieuwe groei, waarschijnlijk voornamelijk retinaal, die beide ogen aantast). Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Clin Observations Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
6. Coats G Vormen van netvliesaandoening met massale exsudatie. R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
7. W Czermak. Pathologisch-anatomische bevindingen bij de zeer zeldzame netvliesaandoening beschreven door E. v. Hippel. Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), pp. 184-195
8. Lindau A Over de kwestie van angiomatosis retinae en haar cerebrale complicaties. Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
9. Cushing H, Bailey P. Hemangiomas of the cerebellum and retina (lindau’s disease) ; with the report of a case . Arch Ophthalmol. 1928;57 : 447-63
10. Davison C, Brock S, Dyke CG. Retinale en centralfckLRnervous hemangioblastomatosis met viscerale veranderingen (ziekte van von Hippel-Lindau). Bull Neurol Instit NY 1936;5:72-93.
11. Latif, F. et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 260, 1317-1320 (1993)
12. Knudson, A.G. Hereditary cancer, oncogenes, and antloncogenes. Cancer Res. 45, 1437-1443.
13. Maina H et al. Identification of novel VHL target genes and relationship to hypoxic response pathways. Oncogene (2005) 24, 4549-4558.
14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : von Hippel-Lindau ziekte klinische en pathologische manifestaties in negen families met 50 getroffen leden. Arch Intern Med, 136 (1976), pp. 769-777
15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. QJM, 77 (1990), pp. 1151-1163
16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. von Hippel-Lindau disease affecting 43 members of a single kindred. Medicine (Baltimore), 68 (1989), pp. 1-29
17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein.Haemangioom aan de oogschijf. Ophthalmologica, 164 (1972), pp. 362-374
19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRClinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch Ophthalmol, 117 (1999), pp. 371-378
20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
22. Green WR: Retina: capillair hemangioom. In: Spencer WH, ed. Ophthalmic pathology: An atlas and textbook, Philadelphia: WB Saunders; 1996:709-718.
23. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: een ultrastructurele studie en lipidenanalyses. Cancer 1976; 38:2042-2056.
24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: an ultrastructural study and lipid analyses. Cancer 1976; 38:2042-2056.
25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al: VHL gene deletion and enhanced VEGF gene expression detected in the stromal cells of retinal angioma. Arch Ophthalmol 1999; 117:625-630
26. Kurihara T., Kubota Y., Ozawa Y., Takubo K., Noda K., Simon M.C., Johnson R.S., Suematsu M., Tsubota K., Ishida S., et al. 2010. von Hippel-Lindau proteïne reguleert de overgang van het foetale naar het volwassen bloedvatenstelsel in het netvlies. Development. 137:1563-1571. doi: 10.1242/dev.049015.
27. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Astrocyte pVHL and HIF-alpha isoforms are required for embryonic-to-adult vascular transition in the eye. J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
28. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.Eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
29. M.B Gorin.von Hippel-Lindau disease clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Semin Ophthalmol, 7 (1992), pp. 182-191
30. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C: . J Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
31. H Lincoff, J McLean, R Long The cryosurgical treatment of intraocular tumors Am J Ophthalmol, 63 (1967), pp. 389-399
32. R.B Welch von Hippel-Lindau diseaset the recognition and treatment of early angiomatosis retinae and the use of cryosurgery as an adjunct to therapy Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp. 367-424
33. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Landau disease. Ophthalmology. 2008;115(11 ):1957-64
34. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. Internal en bloc resection and genetic analysis of retinal capillary hemangioblastoma. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
35. Khurshid GS.Transvitreal endoresection of refractory retinal capillary hemangioblastoma after feeder vessel ligation. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 mei-jun;44(3):278-80.
36. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. En Bloc Resection of a Retinal Capillary Hemangioblastoma in a Young Female. Ophthalmology. 2018 Aug;125(8):1188.
37. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM: Photodynamic therapy in the treatment of intraocular angioma. Gepresenteerd op de American Academy of Ophthalmology. Orlando, FL, USA, 1999
38. J.D Palmer, E.S GragoudasVorderingen in de behandeling van netvliesangiomenInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170
39. J.D Palmer, E.S Gragoudas. Vooruitgang in de behandeling van retinale angiomen. Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170