Alai

Abstract

De NO-cGMP pathway speelt een sleutelrol in de mannelijke en vrouwelijke genitale seksuele opwindingsreactie. Stikstofmonoxide synthase (NOS) gebruikt L-arginine en zuurstof als substraten om stikstofmonoxide (NO) en citrulline te produceren. Arginase is een metalloenzym dat de hydrolyse van L-arginine katalyseert om L-ornithine en ureum te produceren. Er wordt verondersteld dat arginase concurreert voor L-arginine en de NOS activiteit in genitale weefsels vermindert, waardoor de seksuele functie gemoduleerd wordt. Met behulp van 2 transition state analoge remmers van arginase, 2(S)-Amino-6-boronohexaanzuur (ABH) en S-(2-boronoethyl)-L-cysteïne (BEC), hebben wij de arginase activiteit in peniel en vaginaal weefsel gekarakteriseerd. Geen van deze remmers heeft activiteit tegen NOS. Dus, ABH en BEC zijn nuttige verbindingen voor het onderzoeken van de rol van arginase in genitale weefsel fysiologie, zonder direct invloed op NOS activiteit. Wij presenteren gegevens die suggereren dat arginase de NO-productie kan reguleren door te concurreren voor endogene pools van L-arginine. Op deze manier is arginase een indirecte regulator van de penile en vaginale doorbloeding en specifieke arginase remmers kunnen de genitale doorbloeding verbeteren tijdens seksuele opwinding. Zoals blijkt uit de upregulatie van arginase in specifieke ziektetoestanden, zijn distributie in de vagina, en zijn modulatie door geslachtssteroïde hormonen, kan dit enzym ook deelnemen aan tal van andere fysiologische en pathofysiologische processen, zoals weefselgroei, fibrose, en immuunfunctie.

Seksuele disfunctie is een veel voorkomend en belangrijk medisch probleem dat een nadelige invloed heeft op de gezondheid, welzijn, kwaliteit van leven, en interpersoonlijke relaties (1-3). Hoewel meerdere categorieën van seksuele disfunctie zijn gedefinieerd, zal dit artikel zich beperken tot “genitale opwindingsstoornissen” zoals het betrekking heeft op penis erectiestoornissen bij mannen en vaginale en clitoris engorgement insufficiëntie bij vrouwen.

Erectiestoornissen bij mannen worden gedefinieerd als het aanhoudende onvermogen om een erectie te krijgen of te behouden voor een bevredigende seksuele prestatie. De prevalentie van erectiestoornissen neemt toe met de leeftijd, verdubbelt tussen de leeftijd van 40 en 70 jaar voor matige erectiestoornissen en verdrievoudigt in dezelfde periode van 3 decennia voor volledige disfunctie (4). Hoewel leeftijd een belangrijk correlaat is, voorspellen ook andere factoren zoals behandelde diabetes mellitus, hartaandoeningen en hypertensie, medicatie voor diabetes, hart- en vaatziekten, en verlaagde waarden van hoge dichtheid lipoproteïnen erectiestoornissen (4). Onderzoek naar de biochemische en fysiologische mechanismen die de trabeculaire gladde spiercontractiliteit van het erectiele weefsel reguleren, heeft geleid tot aanzienlijke vooruitgang in de farmacologische behandeling van erectiestoornissen (5-8).

De vrouwelijke genitale opwindingsreactie manifesteert zich door het bereiken en behouden van voldoende seksuele opwinding die leidt tot genitale engorgement, zwelling, en smering. Genitale vasocongestie en vaginale smeringsreacties zijn het resultaat van een verhoogde bloedstroom naar de genitale weefsels en de productie van smeringsvloeistof transudaat van het vaginale epithelium. In tegenstelling tot de fysiologie van de penile erectie, is er een beperkt begrip van de lokale regulerende mechanismen die de clitorale en vaginale gladde spiertonus moduleren en hoe deze mechanismen worden veranderd door veranderingen in het hormonale milieu en door ziektebeelden. Vrouwen met “seksuele opwindingsstoornis” hebben seksuele klachten van verminderde vaginale smering, langere tijd voor opwinding, verminderde vaginale en clitorale sensatie, en moeite met orgasme. Gebaseerd op de National Health and Social Life Survey, meldt een derde van de vrouwen een gebrek aan seksuele interesse, een vierde meldt orgasmeproblemen, een vijfde meldt problemen met smering, en hetzelfde percentage vindt seks niet plezierig (2,3). De fysiologie van vaginale hemodynamica en smeringsreacties is sterk afhankelijk van weefsel structurele en functionele integriteit en omvat complexe neurovasculaire processen gemoduleerd door verschillende lokale neurotransmitters (9,10), vasoactieve stoffen, geslachtssteroïde hormonen, en groeifactoren.

Studies in zowel mannelijke als vrouwelijke genitale weefsels tonen aan dat de stikstofmonoxide (NO)4 /guanosine-3′,5′-cyclisch monofosfaat (cGMP) route een belangrijke regulator is van de bloedstroom en stuwing tijdens seksuele opwinding. l-arginine dient als een kritisch substraat voor de generatie van NO door stikstofmonoxide synthase (NOS). Arginine wordt ook gebruikt door arginase en omgezet in ornithine en ureum. De sleutelrol van arginine als substraat voor zowel stikstofoxide synthase als arginase dient als een potentieel reguleringspunt voor de NO/cGMP-route. Dit overzicht geeft een samenvatting van de beschikbare gegevens over arginase in mannelijke en vrouwelijke genitale weefsels en de regulerende rol ervan in de seksuele opwindingsreactie.

Rol van stikstofmonoxide en arginase in mannelijke seksuele opwindingsfunctie

Regulatie van penile tumescence door stikstofmonoxide.

Tijdens de erectie fungeert de penis als een condensator, waarbij bloed onder druk wordt geaccumuleerd (5-8). Door de arteriële weerstandsbedding van de penis op te rekken, worden de erectielichamen (corpora cavernosa) van bloed voorzien en onder druk gezet, en door de trabeculaire gladde spier te ontspannen, kunnen de lacunaire ruimten uitzetten en het bloed insluiten door uitrekking en samendrukking van de afvoerende venulen. Wanneer de trabeculaire gladde spier van de corpora cavernosa volledig ontspannen is, is de intracavernosale druk afhankelijk van de cavernosale arteriële druk (5-7).

De toestand van relaxatie of contractie van de arteriolaire en trabeculaire gladde spier bepaalt de erectie of slapheid van de penis. Algemeen wordt aangenomen dat onder normale fysiologische omstandigheden seksuele stimulatie de synthese en het vrijkomen van stikstofmonoxide veroorzaakt vanuit de niet-adrenerge, niet-cholinerge (NANC) zenuwen in de penis en het endotheel dat de lacunaire ruimten bekleedt (11-17). De 3 belangrijkste typen NOS (neuraal, endotheliaal en induceerbaar) zijn geïdentificeerd in het corpus cavernosum van de penis. Elk type gebruikt l-arginine als een cosubstraat met moleculaire zuurstof om NO en citrulline te genereren. Activatie van neurogene en endotheliale NO-synthasen resulteert in de productie van NO dat diffundeert in gladde spiercellen van de weerstandsslagaders en het erectiele weefsel en zich bindt aan de heemcomponent van oplosbaar guanylylcyclase, waardoor de synthese van cGMP wordt gestimuleerd (fig. 1). Binding van cGMP aan cGMP-afhankelijke proteïnekinasen (PKG) of cGMP-afhankelijke ionenkanalen resulteert in verlaging van het intracellulaire calcium, via calciumsequestratie en -extrusie, en activering van myosine-lichtketenfosfatasen, waardoor gladde spiercontractie wordt geremd en de penile erectie wordt verbeterd. Opgemerkt zij dat NO ook kan zorgen voor relaxatie van de gladde spieren, onafhankelijk van cGMP. In aorta-gladde spiercellen is aangetoond dat NO Ca2+-afhankelijke K+-kanalen rechtstreeks activeert (18). In menselijke gladde spiercellen van de corpus cavernosum bleek NO rechtstreeks natrium-kalium ATPase te activeren om hyperpolarisatie te veroorzaken (19).

Een belangrijke factor die ten grondslag ligt aan de pathologie van erectiestoornissen is mogelijk een verzwakking van de NO/cGMP-signalering (17,20,21). De productie van NO in penisweefsel is verminderd bij veroudering (21-23) en diabetes (24-28), aandoeningen die in hoge mate samengaan met erectiestoornissen. Verschillende rapporten suggereren dat verminderde NO-productie als gevolg van endotheeldisfunctie of zenuwbeschadiging een centraal mechanisme van erectiestoornissen zou kunnen zijn. Verminderde productie van NO door het endotheel kan het gevolg zijn van verminderde expressie en activiteit van NOS-eiwitten, verhoogde NO-vangst, verhoogde endogene remmers van NOS, of verminderde niveaus van substraat (l-arginine en zuurstof) en cofactoren.

Effecten van exogeen l-arginine op de erectiele functie.

Er zijn verschillende studies bij mensen en dieren die de effecten van exogeen l-arginine op het herstellen van de NOS-activiteit en het verbeteren van de erectiele functie hebben onderzocht (29-34). In een gecontroleerde cross-over studie, verbeterde oraal l-arginine in een dosis van 500 mg, 3 keer per dag gegeven, de erectiele functie niet in vergelijking met placebo (32). Daarentegen rapporteerden Chen et al. (31) dat orale toediening van l-arginine in hoge doses (5 g/d) significante subjectieve verbetering van de seksuele functie veroorzaakte bij mannen met organische erectiestoornissen, alleen als ze een verminderde NOx uitscheiding of productie hadden voorafgaand aan de arginine suppletie. Interessant genoeg werden objectieve metingen zoals penile hemodynamica niet beïnvloed door oraal l-arginine. In een dubbelblind, placebogecontroleerd, 3-weg cross-over, gerandomiseerd klinisch onderzoek, vergeleken Lebret et al. (30) de werkzaamheid en veiligheid van 6 g l-arginine glutamaat en 6 mg yohimbine hydrochloride bij de behandeling van erectiestoornissen. De resultaten van deze studies toonden aan dat op verzoek (1-2 uur voor de beoogde geslachtsgemeenschap) orale toediening van de combinatie van l-arginine glutamaat en yohimbine effectief is in het verbeteren van de erectiele functie bij patiënten met een milde tot matige erectiestoornis. De gegevens uit deze studies blijven echter dubbelzinnig in het bepalen of l-arginine via de voeding de erectiele functie verbetert bij mannen met erectiestoornissen.

In dierstudies toonden Moody et al. (33) aan dat langdurige orale toediening van suprafysiologische doses l-arginine de erectiele functie verbetert bij de ouder wordende rat. Yildirim et al. (34) toonden aan dat toediening van oraal l-arginine aan diabetische konijnen de endotheel-afhankelijke relaxatie van het corpus cavernosum van konijnen verhoogt, maar geen effect had op de neurogene relaxatie bij diabetische dieren. Angulo et al. (35) onderzochten de effecten van phentolamine en l-arginine op neurogene relaxatie van het corpus cavernosum van gezonde konijnen in orgaanbad studies. De auteurs concludeerden dat een synergetische interactie tussen alfa adrenerge blokkade en de versterking van de NO/cGMP pathway de neurogene relaxatie van het corpus cavernosum in vitro verhoogt. l-arginine alleen had geen effect op de versterking van de zenuw-gemedieerde relaxatie. In een latere studie onderzochten Angulo et al. (36) de effecten van l-arginine en NG-hydroxy-l-arginine op de ontspanning van het corpus cavernosum bij jonge en oude dieren. Hoewel de toevoeging van l-arginine niet in staat was om met fenylefrine samengetrokken cavernosale weefselstroken te ontspannen, ontspande de toevoeging van NG-hydroxy-l-arginine de weefselstroken effectief en verhoogde de weefselspiegels van cGMP. De auteurs concludeerden dat toevoeging van NG-hydroxy-l-arginine de NOS activiteit verbeterde, terwijl toediening van exogeen l-arginine dit niet deed. Aangezien hydroxyarginine een substraat is voor NOS en een remmer van arginase, blijft het onduidelijk of de waargenomen effecten uitsluitend te wijten zijn aan NOS activering of een combinatie van NOS activering en arginase remming.

In niet aangeboren vaatweefsels herstelt l-arginine de endotheelfunctie bij hypercholesterolemische dieren door de NO productie te verhogen en door NO te beschermen tegen vroege afbraak door superoxide. Verder vermindert l-arginine via de voeding de progressie van atherosclerose en vasculaire oxidatieve stress en behoudt het de endotheelfunctie bij konijnen die met cholesterol werden gevoed (37-44). Deze gegevens suggereren dat hypercholesterolemie-geïnduceerde endotheeldisfunctie omgekeerd kan worden door l-arginine toediening. Evenzo verbetert l-arginine de door acetylcholine geïnduceerde ontspanning in aortaringpreparaten van diabetische ratten (45).

l-arginine beschikbaarheid voor NOS.

Böger et al. (39) hebben gesuggereerd dat de concentratie van l-arginine die in het bloed circuleert ongeveer 100 μmol/L bedraagt. Andere studies hebben aangetoond dat de intracellulaire concentraties van l-arginine in endotheelcellen tussen 100 en 800 μmol/L liggen (46-49). De Michaelis-Menten-constante (Km) voor de binding van l-arginine aan de NOS ligt in het bereik van 2-10 μmol/L (50-52). Op basis van deze informatie zou men verwachten dat verschillende NOS-isovormen verzadigd zijn met l-arginine bij fysiologische concentraties en dat exogene toediening van l-arginine of remming van arginase weinig of geen effect op de NOS-activiteit zou moeten hebben. Een aantal studies met in vivo en in vitro experimenten gaven echter aan dat de NOS activiteit werd verhoogd door exogeen l-arginine, ondanks de hoge intracellulaire concentraties (42,44,53-57). Daarentegen hebben studies van Muggi & Harrison (58) en Angulo et al. (36) aangegeven dat exogeen l-arginine geen effect had op acetylcholine of EFS-gemedieerde reacties. De mogelijke redenen voor discrepanties tussen verschillende klinische en laboratoriumonderzoeken naar de effecten van exogene l-arginine en alternatieve mechanismen zijn elegant besproken door Loscalzo (59). Alternatieve mechanismen, waaronder compartimentering van l-arginine in verschillende intracellulaire pools, zijn ook besproken (60). Deze hypothese wordt door een aantal laboratoria onderzocht en de beschikbare gegevens suggereren dat concurrentie voor intracellulair l-arginine door arginase en NOS belangrijker kan zijn in het reguleren van de NOS activiteit dan de totale intracellulaire niveaus van l-arginine (56,57,61-64). In genitale weefsels stellen wij voor dat verminderde beschikbaarheid van l-arginine voor NO synthase en verminderde productie van NO zou leiden tot verminderde vasculaire en trabeculaire gladde spierontspanning en erectiele disfunctie (Fig. 1).

Arginase activiteit in het corpus cavernosum van de penis.

Onze studies tonen aan dat boodschapper-RNA (mRNA) voor beide isovormen van arginase I en II kan worden gedetecteerd door RT-PCR in weefselmonsters van het corpus cavernosum van de menselijke penis (65). We hebben ook aangetoond dat arginase enzymactiviteit aanwezig is in weefselextracten van konijn en menselijk corpus cavernosum, zoals beoordeeld door omzetting van l-arginine in ureum en ornithine (65,66). Er bestaat beperkt bewijsmateriaal dat suggereert dat veranderingen in arginase niveaus kunnen bijdragen aan verschillende pathologische toestanden. Bivalacqua et al. (26,27) hebben veranderingen in arginase mRNA en eiwit en enzymactiviteit in diabetische en normale menselijke cavernosale weefsels onderzocht. Corpus cavernosum van diabetische patiënten met erectiestoornissen had hogere niveaus van arginase II mRNA, eiwit, en enzymactiviteit dan niet-diabetici. Daarentegen waren de mRNA- en eiwitniveaus voor arginase I isovorm niet significant verschillend in diabetisch en niet-diabetisch cavernosaal weefsel. Aldus kan verhoogde expressie van arginase II in diabetisch cavernosaal weefsel bijdragen tot erectiele disfunctie geassocieerd met diabetes. Naast verstoringen in gladde spiertonus, kan arginase direct of indirect reguleren trofische processen binnen penile weefsel. Bijvoorbeeld, injectie van TGF-beta in de penis van een rat induceert gelokaliseerde fibrose en verhoogt aanzienlijk de expressie van arginase II eiwit (26,27). De auteurs stelden dat deze verhoging van arginase II de synthese van NO door eNOS kan verminderen en kan resulteren in eNOS downregulatie in deze ziekteconditie.

Remming van arginase activiteit moduleert gladde spiercontractiliteit en erectiele functie.

Het gebruik van specifieke arginase remmers is bijzonder nuttig geweest in het ophelderen van de regulerende rol van arginase. Twee van dergelijke remmers zijn (S)-2-amino-6-boronohexaanzuur (ABH) en S-(2-borono-ethyl)-l-cysteïne (BEC), die geen remmende activiteit tegen NOS hebben (65,66). Zowel ABH als BEC bevatten trigonaal-planaire boorzuurzijketens die isosterisch zijn met de trigonaal-planaire guanidiniumgroep van l-arginine. Aangezien het boronzuurgedeelte zeer elektrofiel is, ondergaat het een nucleofiele aanval door een hydroxide-ion dat een brug vormt tussen de 2 mangaan-ionen in de actieve plaats van arginase. Deze reactie resulteert in de vorming van een tetrahedraal boronaatanion dat het tetrahedrale tussenproduct en de flankerende overgangstoestanden in het arginase-mechanisme nabootst. Omdat ABH en BEC zijn ontworpen als substraatanalogen, reageren zij in de actieve site van arginase om zich te binden als overgangstoestandanalogen, en dit is de oorsprong van de hoge affiniteit van deze remmers. ABH is de meest krachtige arginase remmer die tot op heden bekend is, met Ki = 0,1 μmol/L tegen rat arginase I (67-69) en Ki = 8,5 nmol/L tegen humaan arginase II (70).

Het eerste gebruik van een strak bindende arginase remmer op basis van boronzuur om een NO-afhankelijk proces te moduleren was in de studie van de interne anale sluitspier van de volwassen opossum (69). Arginase verminderde de relaxatie van de inwendige anale sluitspier, teweeggebracht door stimulatie van de NANC-zenuw, en dit effect werd omgekeerd door de arginase inhibitor ABH. Bovendien versterkte het gebruik van ABH alleen de door de NANC-zenuw gemedieerde ontspanning van de inwendige anale sluitspier, en deze vergroting was ∼250 maal krachtiger dan die welke werd bereikt met N-hydroxy-l-arginine (NOHA). Deze resultaten toonden de rol aan van arginase en het potentiële nut van een arginaseremmer bij het reguleren van de gladde spiertonus. Vergelijkbare resultaten werden verkregen in studies van gladde spierontspanning in het corpus cavernosum van de penis.

In geïsoleerde stroken van penis erectiel weefsel, werd neurogene ontspanning versterkt door toevoeging van 0,1, 0,5, of 1 mmol/L van een van beide arginase remmers (65,66). De verbetering in gladde spierontspanning was meer uitgesproken bij de lagere frequenties. De gegevens uit deze studies suggereren dat de neurogene relaxatie in penile erectiel weefsel, waarvan bekend is dat deze gemedieerd wordt door NO, versterkt werd door remming van arginase. Er is ook aangetoond dat endotheel-afhankelijke relaxatie door arginase wordt gereguleerd. Met gebruikmaking van de arginaseremmer, Nω-hydroxy-nor-l-arginine (nor-NOHA), hebben Masuda e.a. (71) aangetoond dat toevoeging van 0,1 mmol/L nor-NOHA endotheel-afhankelijke relaxatie vergemakkelijkte en dat dit werd omgekeerd door toevoeging van de NOS-remmer l-NAME.

In vivo studies met arginaseremmers zijn consistent gebleken met de in vitro studies, hetgeen de fysiologische rol van arginase in de regulering van de NO-synthese bevestigt. Intracavernosale toediening van ABH bij het verdoofde konijn vergemakkelijkte de erectie van de penis, opgewekt door stimulatie van de bekkenzenuw (Fig. 2) (72). Deze waarnemingen suggereren dat remming van arginase erecties vergemakkelijkt door het verhogen van de gecompartimenteerde pool van arginine als substraat voor neurale en endotheliale NOS.

De gunstige effecten van specifieke arginaseremmers kunnen nog merkbaarder worden wanneer ze worden gebruikt in pathologische omstandigheden waarin het arginasespiegel significant verhoogd kan zijn. Bijvoorbeeld, de verminderde NOS activiteit waargenomen in penis erectiel weefsel van diabetische mannen werd genormaliseerd wanneer behandeld met de arginase remmer ABH (26,27). Hoewel studies over arginase in ziektemodellen van genitale organen ontbreken, stapelen gegevens van niet genitale vasculaire weefsels zich op in de literatuur. Osanai et al. (73) en Shukla et al. (74) hebben gesuggereerd dat leeftijd de aminozuurpoolgrootte en de beschikbaarheid van l-arginine wijzigt. Studies in jonge en volwassen ratten (56) toonden aan dat remming van arginase activiteit met BEC, N-hydroxy-nor-l-arginine (nor-NOHA) of difluoromethylornithine (DFMO) vasodilatatie in aorta-ringen teweegbracht. In aortaweefsel van oude ratten was de arginase activiteit en expressie verhoogd, terwijl BEC en DFMO de NOS activiteit en cGMP niveaus herstelden in vergelijking met aortaweefsel van jonge ratten. In porcine coronaire microvaten hebben Zhang et al. (75) aangetoond dat het endotheel arginase tot expressie brengt en dat remming van arginase-activiteit met DFMO de NO-productie stimuleert en de vaatverwijding verbetert.

Rol van NO en arginase in vrouwelijke seksuele opwindingsfunctie

Een zich ontwikkelende hypothese is dat na seksuele stimulatie, verminderde “genitale opwinding,” zoals die zich manifesteert door onvoldoende clitorale en/of vaginale opzwelling, gedeeltelijk samenhangt met verminderde arteriële instroom. In het vrouwelijke diermodel resulteerde atherosclerose van het ilio-hypogastric-pudendal arteriële bed in verminderde vaginale en clitorale arteriële bloedtoevoer evenals verminderde vaginale en clitorale weefseldrukreacties na bekkenzenuwstimulatie in vergelijking met gezonde controledieren (76). Verder is de NO/cGMP route een belangrijke modulator van vaginale gladde spier contractiliteit (77,78) en doorbloeding in het diermodel (79,80).

Expressie van arginase activiteit in de vrouwelijke genitale weefsels.

We hebben gemeld dat NOS en arginase differentieel verdeeld zijn over de anatomische regio’s van de konijnenvagina (81). De totale activiteit van stikstofoxide synthases (nNOS & eNOS) was hoger in de proximale dan in de distale vagina. De arginase activiteit was echter groter in de distale dan in de proximale vagina (81). De fysiologische betekenis voor deze unieke regionale anatomische verdeling van deze enzymen in dit diermodel is op dit moment onbekend. De distributie van NOS en arginase in de menselijke vagina blijft slecht gekarakteriseerd. We hebben ook gemeld dat ovariectomie de totale NOS activiteit in de proximale vagina verhoogde met gelijktijdige afname van arginase activiteit in de proximale en distale vagina, wat duidt op differentiële regulatie van deze enzymen door sex steroide hormonen in de verschillende anatomische regio’s van de konijnen vagina (81).

Interessant is dat vaginale en clitorale arginase activiteit werd verminderd door ovariectomie en opgehoogd door oestrogeen vervanging in de distale vagina, wat suggereert dat arginase onder regulatie van oestrogeen hormonen staat (81,82). Behandeling van geovariectomiseerde dieren met DHEA, Δ5-androstenediol, of 5α-DHT veranderde de arginase activiteit in de vagina niet significant ten opzichte van geovariectomiseerde dieren behandeld met voertuig. Behandeling van geovariectomiseerde dieren met estradiol in combinatie met testosteron of progesteron verhoogde de arginase activiteit in de clitoris en de distale vagina. Deze observaties suggereren dat, in vaginale en clitorale weefsels, arginase activiteit wordt gemoduleerd door oestrogenen op een weefsel- en regio-specifieke wijze.

De fysiologische betekenis van arginase regulatie door geslachtssteroïde hormonen in de vagina en clitoris kan metabole en functionele rollen hebben; de rol van arginase is echter nog niet onderzocht in vaginale en clitorale weefsels. Wij suggereren dat arginase een kritische rol speelt in de groei van het vaginale epitheel in reactie op steroïde hormonen, via synthese van polyamines via een route vergelijkbaar met die gerapporteerd in endotheliale cellen (83,84). Het is mogelijk dat arginase een regulerende rol speelt in de endotheliale proliferatie in het vasculaire bed van de clitoris. Deze hypothese is echter nog niet getest in vaginaal epitheel of clitoraal weefsel in vitro of in vivo.

Remming van arginase activiteit verbetert de vrouwelijke genitale hemodynamiek.

Vorige studies bij het vrouwelijk konijn hebben gesuggereerd dat de NO-cGMP route een modulator is van vaginale vasocongestie en een rol kan spelen bij genitale seksuele opwinding (80). Ook is aangetoond dat de distale vagina arginase activiteit tot expressie brengt die wordt geremd door ABH en BEC. Intraveneuze toediening van de arginase remmer ABH verbeterde de vaginale zwelling zoals beoordeeld door een verhoogd oxyhemoglobine gehalte met behulp van nabij-infrarood spectroscopie (Fig. 3) (72,80). De expressie van arginase in de clitoris en vagina en de toename van de doorbloeding na toediening van de arginaseremmer ABH suggereren dat dit enzym een rol kan spelen bij de modulatie van de NO-route in vrouwelijke genitale weefsels en de genitale hemodynamica kan reguleren.

Samenvatting en conclusies

De stikstofmonoxide/cGMP-route wordt geacht van cruciaal belang te zijn voor de erectiele functie van mannen (11-15,18). Wij en anderen hebben onlangs aangetoond dat de NO/cGMP-route ook een rol speelt bij de modulatie van vaginale en clitorale hemodynamica (77,78,80,85). Veranderingen in de NO/cGMP route geassocieerd met veroudering, atherosclerose, diabetes, hypercholesterolemie, of genitale verwondingen of trauma zullen waarschijnlijk resulteren in seksuele disfunctie bij mannen en vrouwen. De pathofysiologische mechanismen van seksuele disfunctie in mannelijke en vrouwelijke genitaliën kunnen impliceren: a) verminderde NOS-expressie en -activiteit, b) verhoogde NO-afzuiging, c) verhoogde synthese van endogene NOS-remmers, of d) verminderde beschikbaarheid van l-arginine als een substraat voor neurale en endotheliale stikstofmonoxide synthase.

Tot op heden zijn er zeer beperkte studies beschikbaar over de rol van arginase activiteit in het moduleren van de mannelijke en vrouwelijke genitale opwindingsreactie (26,27,65,66,71,72). In dit overzicht hebben wij de gegevens samengevat die in ons laboratorium zijn gegenereerd en die welke in de literatuur zijn gerapporteerd met betrekking tot de potentiële regulerende rol van arginase op de erectiele functie en vaginale stuwing in vitro en in vivo. De beschikbaarheid van l-arginine als substraat voor stikstofmonoxide synthase in NANC zenuwen en endotheel in genitale weefsels kan verminderd worden door verhoogde arginase activiteit in reactie op ziekte of verwonding. De competitie voor het substraat l-arginine kan uitgesproken zijn als l-arginine aanwezig is binnen een gecompartimenteerde pool die door deze concurrerende enzymen gedeeld wordt. Intracellulaire arginine beschikbaarheid kan verder worden verminderd bij veroudering, diabetes, of atherosclerose. Als dit het geval is, kan worden verwacht dat veranderingen in arginase in verschillende ziektetoestanden een verminderde NO-productie als reactie op seksuele stimulatie zouden veroorzaken. Deze pathologische veranderingen zouden leiden tot onvoldoende perfusie of engorgement van genitale weefsels en disfunctionele seksuele opwindingsreacties bij zowel mannen als vrouwen. Zoals blijkt uit de upregulatie van arginase in specifieke ziektetoestanden, zijn differentiële distributie in de vagina, en zijn modulatie door geslachtssteroïdhormonen, kan dit enzym ook deelnemen aan tal van andere fysiologische en pathofysiologische processen, zoals weefselgroei, fibrose, en immuunfunctie.

LITERATURE CITED

Afkortingen

• ABH

  2(S)-amino-6-boronohexaanzuur

• BEC

  S-(2-boronoethyl)-L-cysteïne

• CGMP

  guanosine-3′,5′-cyclisch monofosfaat

• DFMO

  difluormethylornithine

• DHEA

  dehydroepiandrosteron

• DHT

  dihydrotestosteron

• mRNA

  messenger RNA

• NANC

  nonadrenerge, niet-cholinergisch

• NO

  nitric oxide

• NOHA

  N-hydroxy-l-arginine

• NOS

  nitric oxide synthase

• PKG

  cGMP-dependent protein kinase

• TGF-beta

  transforming growth factor beta

Footnotes