Abstract
Deze case serie documenteert lokale ervaring met het gebruik van versnelde theta-burst repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) als een aanvullende behandeling voor depressie bij zowel major depressieve stoornis (MDD) als bipolaire stoornis (BD). Negen toestemmende patiënten (MDD = 7; BD = 2) kregen elk 20 versnelde theta-burst sessies gedurende 8 dagen. Verbetering werd gecontroleerd met behulp van de Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) schaal en de Clinical Global Impression (CGI) schaal op baseline, op dag 5 en op dag 8 van de rTMS behandeling. We voerden een Wilcoxon matched-pairs signed-rank test uit om te bepalen of er een verschil was in scores tussen baseline en post-behandeling. De CES-D scores daalden significant van baseline tot na de behandeling (Z = -2.547, p = 0.011) met vijf patiënten die tenminste 50% symptoomvermindering ondervonden op de CES-D. De CGI-ernstigheidsscores namen ook significant af tussen baseline en nabehandeling (Z = -2,547, p = 0,011). De meest gemelde bijwerking was milde hoofdpijn, die een paar uur aanhield tijdens en na de rTMS behandeling. De bevindingen suggereren dat het versnelde theta-burst rTMS protocol voor depressie goed wordt verdragen en dat de meeste patiënten ook symptomatische verbetering ervaren tegen dag 8.
Keywords: theta-burst stimulatie; TBS; Depressie; versnelde repetitieve transcraniële magnetische stimulatie; bipolaire depressie; BP; behandelingsresistente depressie.
Inleiding
Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is een niet-invasieve hersenstimulatietechniek die gebaseerd is op het principe van magnetische inductie.1,2,3 Als onderzoeksinstrument is TMS op grote schaal gebruikt om motorische geleidingstijd, motorische functie, en pathologie in een verscheidenheid van hersenaandoeningen.2,4 Transcraniële magnetische stimulatie genereert een elektromagnetisch veld van voldoende grootte die uiteindelijk resulteert in veranderde neuronale activiteit in gerichte focale corticale weefsel.5 Wanneer pulsen repetitief worden toegepast, een modaliteit aangeduid als repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS), kan TMS moduleren corticale activiteit na de stimulatie periode en heeft dus het potentieel om therapeutisch te worden gebruikt. De laatste jaren is het onderzoek en het klinisch gebruik van rTMS bij de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen sterk toegenomen.1,2,4,5
Volgende therapeutische toepassingen van TMS omvatten de ontwikkeling van theta-burst stimulatie (TBS), waarbij pulsen worden toegediend in een patroon dat het corticale theta ritme van de hersenen simuleert.6,7 Tijdens TBS worden drie magnetische pulsen met een interval van 20 ms en elke 200 ms herhaald, waardoor een 5 Hz theta ritme wordt opgewekt met meer robuuste en langdurige corticale exciteerbaarheidsveranderingen.6 Net als bij andere therapeutische toepassingen moet het precieze werkingsmechanisme van TBS nog worden opgehelderd. Studies suggereren dat de effecten van TBS gerelateerd kunnen worden aan de modulatie van γ-aminoboterzuur (GABA) interneuron inhibitoire transmissie die de synaptische plasticiteit beïnvloedt via processen zoals lange termijn depressie (LTD) en lange termijn potentiëring (LTP).8 TBS lijkt bepaalde voordelen te hebben in vergelijking met traditionele rTMS modaliteiten, waaronder een kortere behandelingsduur en een lagere stimulatie intensiteit. Studies suggereren dat de therapeutische effecten over het algemeen duurzaam zijn.6,7,8,9 Daarnaast ondersteunt onderzoek de veiligheid van TBS toepassing en de afwezigheid van klinisch significante bijwerkingen.7,9
Studies naar de toepassing van versnelde intermitterende TBS (iTBS) voor zware depressie hebben veelbelovende resultaten opgeleverd.10,11 Wanneer rTMS wordt toegepast bij de behandeling van depressie (zowel unipolair als bipolair), wordt het meestal toegediend aan de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC).10,11,12,13 De DLPFC is betrokken bij complexe cognitieve en gedragsfuncties en speelt, van belang bij depressie, een essentiële rol bij de herwaardering of onderdrukking van negatief affect.12 Functionele neuroimaging studies impliceren de DLPFC in de regulatie van negatieve emoties bij depressie.12 Vanwege de functionele asymmetrie die wordt waargenomen bij depressieve patiënten, omvatten rTMS protocollen die worden toegediend bij depressie over het algemeen excitatoire protocollen naar de linker DLPFC en inhibitoire protocollen naar de rechter DLPFC.12,13
Versnelde protocollen omvatten meerdere sessies TBS per dag in vergelijking met de standaard enkele sessie per dag. Een recente gerandomiseerde dubbelblinde sham-gecontroleerde cross-over studie gericht op het verhogen van de effectiviteit terwijl het verkorten van de duur van TBS bij patiënten met behandelingsresistente depressie toonde aan dat 4 dagen van TBS behandeling over de DLPFC resulteerde in significante klinische verbetering die zich uitstrekte tot 2 weken na de TBS behandeling.11 Gezien de praktische voordelen, in termen van kortere behandelduur en mogelijk snellere behandeleffecten, kunnen versnelde protocollen de klinische bruikbaarheid van rTMS mogelijk verbeteren.
Internationaal breidt het onderzoek naar de klinische toepassingen van rTMS zich uit; tot voor kort was rTMS behandeling echter grotendeels niet beschikbaar in Zuid Afrika. Het Departement Psychiatrie van de Universiteit van Stellenbosch runt nu een klinische en onderzoeksdienst voor rTMS die beschikbaar is voor patiënten uit zowel de private als de publieke sector (zie Kader 1). De volgende illustratieve case serie heeft als doel de effectiviteit van het versnelde theta-burst rTMS protocol te documenteren bij patiënten met een unipolaire of bipolaire depressie in Zuid Afrika. De case serie belicht de korte termijn effectiviteit, bruikbaarheid en veiligheid van een versneld TBS protocol. Het biedt informatie over de presentatie van de patiënt, de protocolselectie en de behandelingsresultaten en voegt iets toe aan het beperkte corpus van onderzoek naar rTMS in Zuid-Afrika.
KADER 1: Overzicht van de geleverde dienst voor repetitieve transcraniële magnetische stimulatie.
Methoden
Proefpersonen
Negen patiënten met gediagnosticeerde en gedocumenteerde behandelingsresistente depressie, zowel unipolaire als bipolaire stoornissen (BD’s), die werden doorverwezen naar de rTMS-dienst werden geïncludeerd in deze case-serie (zie tabel 1). Alle patiënten ondertekenden informed consent en ethische goedkeuring werd verkregen van de Health Research Ethics Committee van de Faculteit der Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, Universiteit Stellenbosch (C18/05/01). Geen van de patiënten had gedocumenteerde comorbide stoornissen en geen van hen had contra-indicaties voor rTMS-behandeling. Alle patiënten bleven hun huidige behandeling voortzetten, met rTMS toegevoegd als aanvullende behandeling.
TABEL 1: Proefpersonen en klinische gegevens.
Behandeling
Alle patiënten kregen het versnelde iTBS-protocol voor depressie dat bestaat uit drie magnetische pulsen die met een tussenpoos van 20 ms herhaaldelijk om de 200 ms worden toegediend, wat resulteert in een 5 Hz theta-ritme over het linker DLPFC-gebied. De intensiteit werd ingesteld op 80% motor threshold (MT), en per sessie werden 1782 pulsen toegediend die elk ongeveer 13 minuten duurden. De behandeling werd toegediend met een MAG & More PowerMAG 100 rTMS stimulator en een dubbel-spoel PMD70-pCool figure-8 spoel. De spoel werd geplaatst onder een hoek van 45° gericht op de linker DLPFC, 5.5 cm parasagittaal anterieur aan de motorische hotspot.
Behandelingssessies werden gerangschikt volgens de beschikbaarheid van zowel de TMS-beheerder als de patiënt en de bezoeken vonden dus plaats op verschillende tijdstippen van de dag over een totaal van 8 dagen (verdeeld over 2 weken). Het eerste bezoek, van ongeveer een uur, bestond uit het identificeren van anatomische herkenningspunten volgens de standaard rTMS procedure, MT bepaling met behulp van een electromyografie (EMG) apparaat en toediening van een enkele rTMS theta-burst sessie. Op dag 2 en 3 kregen de patiënten twee rTMS theta-burst sessies met een veiligheidspauze van 20 minuten tussen de sessies, wat resulteerde in bezoeken van ongeveer een uur. De dagen 4 tot en met 8 werden gekenmerkt door drie rTMS theta-burst sessies per dag, wederom met een veiligheidspauze van 20 minuten tussen de sessies, wat resulteerde in bezoeken van ongeveer 90 minuten. De pauze van 20 minuten tussen de rTMS sessies van dag 2 tot 8 werd ingelast in overeenstemming met de veiligheidsprocedures van het rTMS protocol.10
We ontwierpen een protocol dat het aantal sessies per dag geleidelijk opvoerde om de individuele veiligheid te beoordelen en de verdraagbaarheid te vergroten. Elke patiënt ontving gezamenlijk 20 rTMS theta-burst sessies. Verbetering werd gecontroleerd op baseline en op dag 5 en dag 8 van de behandeling met behulp van de Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) schaal en de Clinical Global Impression (CGI-S) schaal. Patiënten werden dagelijks gevraagd naar bijwerkingen.
Statistische analyse
Een niet-parametrische Wilcoxon matched-pairs signed-rank test werd gebruikt om te bepalen of er een significant verschil was in scores tussen elk tijdspunt (Tijd 1 = baseline, Tijd 2 = dag 5, en Tijd 3 = dag 8). Responders werden gedefinieerd als degenen met ten minste 50% vermindering van de CES-D-scores tussen baseline en tijdstip 3.
Ethische overwegingen
Alle patiënten ondertekenden informed consent en ethische goedkeuring werd verkregen van de Health Research Ethics Committee van de Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch University (C18/05/01).
Resultaten
In totaal werden negen patiënten geïncludeerd in deze case-serie (zeven vrouwen en twee mannen, gemiddelde leeftijd = 40,67, standaarddeviatie = 8,79). Zeven van de negen patiënten hadden een depressieve stoornis, terwijl de rest werd doorverwezen met BD (huidige episode van depressie). Er was een afname in depressiescores zoals gemeten met de CES-D van Tijd 1 (M = 39,67; s.d. = 12,11) naar Tijd 2 (M = 22,67; s.d. = 13,15) en van Tijd 2 naar Tijd 3 (M = 19,89; s.d. = 11,85). De afname in CES-D scores van Tijd 1 naar Tijd 2 (Z = -2.668, p = 0.008) en Tijd 1 naar Tijd 3 (Z = -2.547, p = 0.011) maar niet Tijd 2 naar Tijd 3 (Z = -1.342, p = 0.180) was significant. Vijf van de negen deelnemers waren responders met een gemiddelde vermindering in CES-D score van 50,1%. De gemiddelde CGI-ernstigheidsscore was 4,44 (s.d. = 0,88) op Tijd 1, 2,11 (s.d. = 0,60) op Tijd 2, en 3,11 (s.d. = 1,66) op Tijd 3. Opnieuw was de verbetering in CGI-S score van Tijd 1 tot Tijd 2 (Z = -2,530, p = 0,011) en van Tijd 1 tot Tijd 3 (Z = -2,547, p = 0,011) maar niet van Tijd 2 tot Tijd 3 (Z = -1,342, p = 0,180) significant. De meest gemelde bijwerking was milde hoofdpijn tijdens en na de rTMS behandeling die een paar uur duurde.
Discussie
Dit was een kleine case serie zonder een controle arm; echter, volgens onze kennis is dit het eerste gedocumenteerde rapport over het gebruik van rTMS in Zuid-Afrika. De resultaten zijn veelbelovend omdat alle patiënten, met uitzondering van één, symptomatische verbetering ervoeren bij het beëindigen van de behandeling.
Gelijk aan andere studies, kregen de patiënten in deze serie rTMS als een aanvullende behandeling op hun gevestigde medicatiebehandelingsschema.14,15,16 Bovendien geven onze resultaten aan dat het grootste klinische verschil optrad tussen baseline en dag 5, wat een ondersteunde reden geeft voor het aanbevelen van een minimum van 5 dagen behandeling (11 versnelde rTMS sessies) in onze setting. Onze resultaten zijn consistent met andere studies met betrekking tot de werkzaamheid van theta-burst rTMS-behandeling voor behandelingsresistente depressie.10,11,17
Het versnelde protocol resulteert ook in een verminderde totale behandelingsduur, wat zich vertaalde in verminderde behandelingskosten en een vermindering van de tijd weg van het werk voor patiënten. Versnelde TBS-protocollen kunnen voordelen bieden in de zin van een snellere respons en een kortere duur van de behandeling, waardoor de kosteneffectiviteit en de uitvoerbaarheid worden verbeterd. Ten slotte ondervonden de patiënten die betrokken waren bij deze gedocumenteerde reeks weinig bijwerkingen, met als meest gemelde bijwerking een lichte hoofdpijn. Het versnelde theta-burst protocol lijkt dus goed te worden verdragen door patiënten.10 Hoewel TBS een vergelijkbare veiligheid en verdraagbaarheid lijkt te hebben als traditionele rTMS protocollen, draagt het theoretisch wel een verhoogd risico in zich vanwege de hogere frequentie burst stimulatie. Verder onderzoek is nodig om de mechanismen die ten grondslag liggen aan de mechanistische effecten van TBS op te helderen en om ideale protocolparameters vast te stellen.
De hier gerapporteerde resultaten zijn van een case-serie en verdere goed opgezette gerandomiseerde gecontroleerde trials zijn nodig om de werkzaamheid aan te tonen. De patiënten die naar de rTMS-dienst worden verwezen zijn echter grotendeels behandelingsresistent of behandelingsrefractair, en daarom illustreert de case-serie het nut van een versneld TBS-protocol in klinische gevallen in de echte wereld.