Alai

Combinatietherapie met SGLT2i en een krachtige omega-3-formule lijkt het vetgehalte in de lever te verminderen; en dapagliflozin alleen kan ziektemodificerend zijn voor NAFLD.

Met Jan Eriksson, MD, PhD, en Arun Sanyal, MD

Geconfronteerd met de snelle stijging van de prevalentie van niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) en een geassocieerde toename van type 2 diabetes en hart- en vaatziekten, bij zowel volwassenen als kinderen, en met een aanzienlijk risico van progressie tot gevorderd stadium steatohepatitis (NASH) en fibrose,1 is er dringend behoefte aan een effectieve behandeling.

Combinatie van de SGLT2-remmer, dapagliflozin (Farxiga) met omega-3 carboxylzuur (Epanova, een middel voor hypertriglyceridemie op recept) verminderde het levervetgehalte aanzienlijk bij obese patiënten met type 2-diabetes (T2D) en NAFLD, volgens de resultaten van de EFFECT-II-studie.2

Het beoordelen van de leverinhoud zoals gemeten door middel van proton density fat fraction (PDFF) beeldvorming is aangetoond als een effectief niet-invasief hulpmiddel om NAFLD te bevestigen, maar niet om onderscheid te maken tussen meer gevorderde stadia van de ziekte.3,4

Closing in on Treatment for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Dapagliflozin alleen verminderde alle gemeten hepatocytschadebiomarkers evenals fibroblastgroeifactor-21, wat een ziektemodificerend effect voor NAFLD suggereert,2 aldus de onderzoekers.

Beide bevindingen zijn belangrijk, vertelde Jan W. Eriksson, MD, PhD, een co-auteur van de studie, en professor in diabetesonderzoek aan de Universiteit van Uppsala in Zweden, aan EndocrineWeb.

Op dit moment zijn er geen goedgekeurde geneesmiddelen om NASH te beheren. Behandelingsaanbevelingen voor NAFLD zijn beperkt tot het adviseren van patiënten om veranderingen in de levensstijl aan te brengen die consistent zijn met het beheer van diabetes type 2 en obesitas, namelijk dieetverbeteringen, gewichtsverlies en meer lichaamsbeweging en medicijnen die geschikt zijn om bijkomende aandoeningen te beheren.

Dapagliflozin is bijvoorbeeld geïndiceerd voor T2D en er is aangetoond dat het hemoglobine A1c (HbA1c), lichaamsgewicht, lichaamsvet en bloeddruk verlaagt.5 Het kan ook het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen en overlijden verminderen wanneer het wordt toegevoegd aan de standaardzorg.6

“De prikkel om deze studie te doen was om te kijken naar de effectiviteit van deze combinatie voor vette leverziekte,” zei hij, vooral omdat er geen afgeronde placebo-gecontroleerde studies zijn naar de effecten van SGLT2is op levervet en hepatocytschade biomarkers bij mensen met type 2 diabetes en NAFLD.

De behoefte aan een effectieve therapie is duidelijk gezien een prevalentie van NAFLD bij mensen met type 2 diabetes van ongeveer 75%, en patiënten met type 2 diabetes hebben een hoger risico op het ontwikkelen van NASH, een agressievere vorm van de ziekte.

Trial Outcomes Favoration Therapy for NAFLD

Omega-3 carboxylic acids (OMCA) bevatten een niet-veresterd vrij vetzuurmengsel, een nieuwe chemische entiteit met een betere biologische beschikbaarheid dan de over-the-counter ethylester of triacylglycerol vormen, waardoor dit een aantrekkelijke overweging is om de therapeutische behandeling van NAFLD en NASH te versterken.

De auteurs wezen op bevindingen van een meta-analyse waarin de behandeling met omega-3 vetzuren van NAFLD een vermindering van levervet aantoonde zelfs zonder gewichtsverlies.7

In deze fase 2a-studie,2 wezen de onderzoekers 84 mensen die waren gediagnosticeerd met zowel diabetes type 2 als NAFLD willekeurig toe aan een van de vier behandelingsgroepen:

• 10 milligram dapagliflozin
• 4 gram OM-3CA
• Zowel de dapagliflozin als de OM-3CA
• Placebo

De patiënten waren gemiddeld 65.5 jaar met een BMI van 32,2, en een lever-PDF van 18%.2

Alle vier behandelingsprotocollen bereikten een vermindering van de lever-PDF. De relatieve veranderingen waren: -13% voor dapagliflozin, -15% voor Om-3CA, en -21% voor de combinatie. Echter, alleen de combinatietherapie -dapagliflozin plus OM-2CA- bereikte een significante vermindering van lever-PDFF (P = 0,046) en totaal levervetvolume (relatieve verandering, -24%, P =0,037) in vergelijking met placebo.2

Behandeling van dapagliflozin alleen, maar niet bij gecombineerde behandeling, toonde een vermindering van de hepatocytschade biomarkers. Solo therapie, evenals de combinatie van de SGLT2i plus OM-3CA, bereikte verbeteringen in glucoseregeling, verminderd lichaamsgewicht, en verminderd buikvetvolume.

De behandelingen hadden echter geen effect op de vetzuuroxidatieve stressbiomarkers, en er deden zich geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen voor die verschilden van eerder onderzoek.

Nodig om deze Proof of Concept Studie verder te brengen

Op de vraag wat de volgende stap is voor deze EFFECT-ll studie, was Dr. Eriksson het ermee eens dat meer onderzoek nodig was. Meer gerichte behandelingen zijn immers hard nodig, vertelde hij EndocrineWeb, vanwege het enorme aantal patiënten dat NAFLD en NASH heeft of zal ontwikkelen. De prevalentie van NAFLD bij mensen met type 2-diabetes is al ongeveer 75%, zei Dr. Eriksson.

Hoewel de resultaten van de EFFECT-ll trial suggestief zijn voor voordeel,2 erkende hij dat meer robuust onderzoek nodig zou zijn om de werkzaamheid van duale therapie met dapagliflozin en OMCA te bevestigen.

Op de vraag of de combinatietherapie het levervet voldoende verminderde dat het als klinisch significant zou worden beschouwd, zei Dr. Eriksson: “Waarschijnlijk zijn we er nog niet helemaal in te bewijzen dat dapagliflozin alleen of met omega-3 het risico van ernstige leverziekte bij deze patiënten kan verminderen.”

De studie voegt belangrijke informatie toe voor deze populatie, zei Arun Sanyal, MD, een hepatoloog en professor in de geneeskunde, psychologie en moleculaire pathologie aan de Virginia Commonwealth University in Richmond die niet betrokken was bij de studie, maar ermee instemde om de bevindingen te beoordelen.

“We weten meteen dat van SGLT2-remmers is aangetoond dat ze de MACE- en all-cause mortaliteit verbeteren,” vertelde hij EndocrineWeb. “Hier, in deze proof of concept-studie, keken ze naar de combinatie, en ze toonden aan dat de combinatie een groter effect had op lever-triglyceriden, maar het was een bescheiden additief effect.”

Een nieuwe bevinding was een aangetoond effect om een vermindering van levervet te bereiken, zelfs zonder een biopsie. “Dit zet de toon voor verder onderzoek,” zei Dr. Sanyal.

Het combineren van behandelingen houdt ook de belofte in van het verminderen van de pillast voor mensen met diabetes type 2 en leverproblemen, zei Dr. Sanyal. Zoals het nu is, “neemt de gemiddelde persoon met NASH typisch 10 geneesmiddelen per dag,” zei hij, met inbegrip van medicijnen voor hun diabetes, hyperlipidemie, hypertensie, angst en depressie.

De studie werd gefinancierd door AstraZeneca, die Farxiga produceert. Dr. Eriksson ontving adviesvergoedingen van Astra Zeneca. Dr. Sanyal heeft geen conflicten met betrekking tot dit onderzoek.

Bronnen