Laboratoriumlijnen
Cellijnen afkomstig van geaborteerd foetaal weefsel zijn vrij gangbaar in onderzoek en geneeskunde sinds de creatie in de jaren zestig van de WI-38-celstam, die afkomstig was van het Wistar Institute in Philadelphia, Pennsylvania, en MRC-5, afkomstig van een Medical Research Council-laboratorium in Londen (zie Nature 498, 422-426; 2013). Virussen vermenigvuldigen zich gemakkelijk in deze cellen, en ze worden gebruikt voor de productie van veel wereldwijd belangrijke vaccins, waaronder die tegen mazelen, rodehond, rabiës, waterpokken, gordelroos en hepatitis A.
Naar schatting 5,8 miljard mensen hebben vaccins gekregen die zijn gemaakt met deze twee cellijnen die, samen met andere, standaard laboratoriuminstrumenten zijn geworden bij studies naar veroudering en toxiciteit van geneesmiddelen. (Onderzoek met dergelijke lijnen valt niet onder de Amerikaanse regelgeving inzake het gebruik van verse foetale cellen en weefsels en is evenmin opgenomen in de NIH-databank). In de afgelopen 25 jaar zijn foetale cellijnen gebruikt in een reeks medische vorderingen, waaronder de productie van een blockbuster-geneesmiddel voor artritis en therapeutische eiwitten ter bestrijding van cystische fibrose en hemofilie.
Maar off-the-shelf foetale cellijnen zijn van beperkt nut voor wetenschappers, omdat zij geen getrouwe nabootsing zijn van inheems weefsel en slechts een subset van celtypen vertegenwoordigen: WI-38 en MRC-5, bijvoorbeeld, zijn afgeleid van foetale longen. De lijnen kunnen ook mutaties accumuleren nadat ze zich na verloop van tijd in vitro hebben vermenigvuldigd. En om gehumaniseerde muizen zoals die van Su te creëren, zijn hele stukken foetaal orgaan nodig om voldoende aantallen stamcellen te leveren. Om al deze redenen wenden onderzoekers zich tot vers weefsel.
In de Verenigde Staten wordt dit verzameld in medische centra en klinieken die abortussen uitvoeren, onder een lappendeken van wetten en voorschriften met betrekking tot toestemming, weefselverzameling en -overdracht (zie ‘Foetaal weefsel en de wet’). Volgens de Amerikaanse wet mogen klinieken “redelijke vergoedingen” innen om de kosten van het leveren van het weefsel te compenseren, maar het is een misdrijf om daar winst uit te halen. Ambtenaren van Planned Parenthood zeggen dat hun klinieken volledige en geïnformeerde toestemming krijgen van vrouwen die ervoor kiezen om foetale resten voor onderzoek te doneren, en de organisatie kondigde in oktober aan dat hun klinieken niet langer de kosten van 45-60 dollar per monster voor het verzamelen van het weefsel zullen terugvorderen.
Vanuit de klinieken wordt het foetale weefsel dan vaak doorgegeven aan bedrijven die zich bezighouden met biologisch onderzoek, die als tussenpersoon optreden en het weefsel verwerken voordat ze het aan onderzoekers verkopen. Su betaalt $830 voor elk monster foetaal leverweefsel dat aan zijn lab wordt geleverd door een van de meest gebruikte leveranciers, Advanced Bioscience Resources in Alameda, Californië.
HIV en AIDS
De categorie foetaal weefselwerk die de meeste NIH-financiering trekt, is de studie van HIV en AIDS: het is goed voor 64 van de 164 NIH-subsidies. Onderzoekers op dit gebied hebben lang geworsteld met de schaarste aan effectieve modellen voor deze unieke menselijke ziekte. De standaardmodellen, makaken, zijn duur om te fokken, zijn geïnfecteerd met SIV in plaats van HIV en hebben immuunreacties die verschillen van die van mensen. De flexibiliteit en het aanpassingsvermogen van foetaal weefsel – en de rijkdom ervan als bron van stamcellen – heeft het mogelijk gemaakt een aantal muizen met een gehumaniseerd immuunsysteem te creëren.
Een van deze muizen is de BLT (bone marrow-liver-thymus)-muis, die in 2006 werd gecreëerd. Dit model wordt gemaakt door het immuunsysteem van het dier te vernietigen en vervolgens fragmenten lever- en thymusweefsel van een menselijke foetus chirurgisch in de muis te transplanteren. Het immuunsysteem wordt verder gehumaniseerd door een beenmergtransplantatie, waarbij gebruik wordt gemaakt van bloedvormende stamcellen uit dezelfde foetale lever. Het dier maakt studies mogelijk van bijvoorbeeld de immuunreacties die essentieel zijn voor de ontwikkeling van een doeltreffend HIV-vaccin. De muis heeft “de studie van de HIV-pathogenese en nieuwe benaderingen om antivirale immuniteit in te zetten om HIV onder controle te houden, versneld”, staat in een recent overzicht van verschillende door het NIH gefinancierde wetenschappers die de muis gebruiken.
De muis heeft ook geholpen om aan te tonen dat profylactische geneesmiddelen vaginale HIV-infectie kunnen voorkomen – een strategie die zich nu in een laat stadium van proeven op mensen bevindt. Het dier wordt momenteel gebruikt om te onderzoeken hoe genitale infectie met herpes simplex virus de immuniteit op het vaginale slijmvlies verandert, waardoor HIV zich gemakkelijker kan infecteren. In een soortgelijke geest gebruikt Su nu zijn gehumaniseerde muis om de mechanismen te onderzoeken waardoor hepatitis C en HIV co-infectie leverziekte kunnen versnellen.
Er zijn nadelen: de gemiddelde levensduur van de BLT-muis is relatief kort, namelijk slechts ongeveer 8,5 maanden, omdat de dieren de neiging hebben kanker van de thymus te ontwikkelen. En het gehumaniseerde immuunsysteem is niet erfelijk, zodat het model steeds opnieuw moet worden gemaakt, wat leidt tot de constante vraag naar foetaal weefsel die tegenstanders van abortus zo stoort.
Menselijke ontwikkeling
In sommige onderzoeksgebieden kan foetaal weefsel mettertijd worden vervangen door andere materialen en methoden: alternatieve, flexibele celtypes, waaronder menselijke ES-cellen en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen), en organoïden, dat zijn in het laboratorium gecreëerde celstructuren die lijken op weefsel van normale organen. Maar er is één gebied waarop, zeggen wetenschappers, foetaal weefsel per definitie nodig is: studies over de vroege menselijke ontwikkeling, en waarom het soms misgaat.
“Menselijk foetaal weefsel zal waarschijnlijk nooit worden vervangen op sommige onderzoeksterreinen, met name met betrekking tot de ontwikkeling van de foetus,” zegt Wolinetz. En de toepassing van dergelijk werk gaat veel verder dan het begrijpen van ontwikkelingsstoornissen zoals aangeboren hartaandoeningen of andere misvormingen, zegt Neil Hanley, een endocrinoloog aan de Universiteit van Manchester in het Verenigd Koninkrijk. “We weten nu dat een groot aantal ziekten en aandoeningen bij volwassenen hun oorsprong vinden in de vroege menselijke ontwikkeling,” zegt hij, type 2-diabetes en schizofrenie zijn beide voorbeelden. “En tenzij je normaal begrijpt, ga je abnormaal niet begrijpen.”
De 30 ontwikkelingsbiologische subsidies met foetaal weefsel die in 2014 door de NIH werden toegekend, variëren van een studie naar de differentiatie van myoblasten, die de embryonale voorlopers van spiercellen zijn, tot verschillende onderzoeken naar de ontwikkeling van de urogenitale tractus-studies met relevantie, bijvoorbeeld, voor hypospadias, een veel voorkomende aandoening waarbij de plasbuis niet sluit en de onderkant van de penis onvolledig is gevormd. Eén project is het maken van een driedimensionale atlas van genexpressie in de genitale knobbel, de voorloper van de penis. Een ander project onderzoekt de genactiviteit in cellen die de foetale darm bekleden om de overmatige darmontsteking bij premature baby’s te helpen verklaren. Hanley zegt dat dergelijke studies belangrijk zijn, vooral omdat genregulering – de fijn afgestemde symfonie die regelt wanneer en waar genen actief zijn – opvallend kan verschillen tussen soorten, zodat bevindingen bij andere dieren vaak niet opgaan voor mensen.
Meer dan de helft van de 30 subsidies zijn voor studies naar de ontwikkeling van de hersenen, en veel van deze projecten zijn gericht op vooruitgang in de bestrijding van ziekten zoals autisme, schizofrenie en de ziekte van Alzheimer. Larry Goldstein, neurobioloog aan de University of California San Diego School of Medicine in La Jolla, gebruikt cellen, astrocyten genaamd, uit de hersenen van geaborteerde foetussen om neuronen te voeden die hij heeft afgeleid van iPS-cellen en die mutaties bevatten die in verband worden gebracht met de ziekte van Alzheimer. De astrocyten zouden factoren afscheiden die de neuronen in cultuur gezond houden, en hij gebruikt het systeem om de pathogenese van de ziekte te bestuderen en potentiële geneesmiddelen te testen.
Goldstein hoopt uiteindelijk ook de astrocyten uit iPS-cellen te kunnen afleiden. Maar “de menselijke foetale astrocyten die we nu krijgen zijn de gouden standaard die we gebruiken, en zullen gebruiken, om astrocyten te vergelijken die we maken door differentiatie”, zegt hij. Hij heeft ook neuronen van geaborteerde foetale hersenen gebruikt om te vergelijken met de neuronen gemaakt van iPS-cellen4. “Zolang foetaal weefsel beschikbaar is, is dit een zeer waardevol gebruik ervan,” zegt hij.
Een andere 23 van de NIH-subsidies waarbij foetaal weefsel wordt gebruikt, heeft betrekking op de ontwikkeling en ziekte van het oog. Schade aan het retinale pigmentepitheel (RPE), een enkele laag cellen aan de achterkant van het oog, speelt een sleutelrol bij een aantal oogziekten, waaronder leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, de meest voorkomende oorzaak van blindheid bij volwassenen in de ontwikkelde wereld. In de jaren 2000 werd vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van celculturen met RPE-cellen uit de ogen van foetussen, waardoor wetenschappers de functie van deze cellen in een schaaltje konden bestuderen. En hoewel sommige wetenschappers zich tot stamcellen hebben gewend om RPE te genereren, blijven zij, zoals Goldstein, foetaal weefsel gebruiken als maatstaf voor normale ontwikkeling en functie.
Goldstein stemde ermee in om met Nature te spreken, zegt hij, omdat “iemand zich verantwoordelijk moet uitspreken”. Hij benadrukte dat hij en zijn collega’s goed nadenken over de ethiek van hun werk. “We zijn niet blij met de manier waarop het materiaal beschikbaar is gekomen, maar we zouden niet graag zien dat het verspild en gewoon weggegooid wordt.”
Occasioneel wordt foetaal weefsel gebruikt voor klinisch werk. Vorig jaar startte een bedrijf genaamd Neuralstem in Germantown, Maryland, in samenwerking met wetenschappers van de Universiteit van Californië, San Diego, een proef waarbij stamcellen uit foetaal ruggenmerg werden geïmplanteerd om ruggenmergletsels te behandelen. In mei startten onderzoekers in het Verenigd Koninkrijk en Zweden een studie waarbij dopaminerge neuronen van geaborteerde foetussen worden getransplanteerd in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson (zie Nature 510,195-196; 2014). Onderzoek met foetaal weefsel is minder controversieel in landen waar abortus breder geaccepteerd is.
Ongemakkelijk kijken
De Planned Parenthood-video’s zorgden ervoor dat zelfs sommige voorstanders van foetaal weefselonderzoek zich ongemakkelijk voelden. In één video beschrijft arts Deborah Nucatola, de senior directeur van medische diensten van de groep, hoe ze foetussen boven en onder belangrijke organen verplettert om ze intact te houden voor onderzoek. Ze beschreef ook hoe ze een foetus in een stuitligging draaide om het hoofd als laatste te verwijderen, wanneer de baarmoederhals meer uitgezet is, en zo de hersenen te behouden.
Dit riep de vraag op of artsen abortustechnieken veranderen om aan onderzoeksverzoeken tegemoet te komen, en zo een algemeen aanvaard voorschrift van onderzoeksethiek schenden. Arthur Caplan, een bio-ethicus aan de New York University School of Medicine, doet de video’s af als “pure politiek”, maar sommige beelden “deden mijn wenkbrauwen wel fronsen”, zegt hij. “Je kunt de abortus niet op een andere manier benaderen om te proberen iets te behouden. Dat zijn gewoon no-no’s.”
Planned Parenthood woordvoerster Amanda Harrington zegt dat de organisatie niet op de hoogte is van gevallen waarin de methode van een abortus is veranderd om organen te behouden. Maar, voegt ze eraan toe, “als kleine aanpassingen die geen invloed hebben op de gezondheid en veiligheid van de vrouw worden gedaan wanneer de vrouw de wens heeft geuit om weefsel te doneren, dan is dat volkomen gepast en ethisch en legaal”. De gezondheid en veiligheid van vrouwen, zegt ze, “is altijd de eerste prioriteit”.
De vraag voor veel wetenschappers is wat de gevolgen van de controverse zullen zijn. In de nasleep van de schietpartij in Colorado hebben sommige Republikeinen in het Congres eerdere pogingen om Planned Parenthood te degraderen ingetrokken, en verwacht wordt dat president Obama zijn veto zal uitspreken over elk wetsvoorstel dat dit doet. Dit betekent dat de blijvende schade van de video’s uiteindelijk niet zal worden toegebracht aan het budget van Planned Parenthood, maar aan de wetenschap. Sinds juli zijn in het Amerikaanse Congres vier wetsvoorstellen ingediend om het onderzoek strafbaar te stellen of anderszins te beperken, en wetgevers hebben soortgelijke pogingen ondernomen in een dozijn staatswetten. (Missouri, Arizona en North Dakota verbieden het onderzoek al.)
Su voelde het klimaat voor zijn onderzoek kouder worden toen op 1 oktober een nieuwe wet in North Carolina werd ondertekend die het een misdrijf maakt om foetaal weefsel te verkopen voor welk bedrag dan ook binnen de staat. Su krijgt het weefsel dat hij gebruikt van buiten de staat, maar de boodschap achter de nieuwe wet baart hem zorgen. “Ik hoop dat de huidige controverse, of mogelijke tussenkomsten van het Congres, het biomedisch onderzoek niet zal afremmen,” zegt hij. “Het voordeel is hier groter dan het nadeel.”
De controverse “brengt absoluut foetaal weefselonderzoek in gevaar”, zegt Caplan. “Het is onwaarschijnlijk dat jonge wetenschappers een door controverse verscheurd gebied betreden, waar financiering onzeker is en fysieke bedreigingen een reële mogelijkheid zijn.”
Caplan zegt dat er parallellen kunnen ontstaan met gebeurtenissen in het begin van de jaren 2000, toen het gebruik van menselijke ES-cellen in Amerikaans onderzoek politiek beladen werd. Toen werden er strenge federale regels aangenomen voor de NIH-financiering van het onderzoek, maar sommige staten, waaronder Californië en Massachusetts, reageerden door toch geld in de wetenschap te pompen.
“Om vooruit te komen, is de realiteit dat foetaal weefselonderzoek niet overal hoeft te worden gefinancierd of toegestaan,” zegt Caplan. “Het moet ergens worden toegestaan.”
Dit artikel is overgenomen met toestemming en werd voor het eerst gepubliceerd op 7 december 2015.