Alai

Introduction

Prostate cancer is the most common form of malignancy and the second leading cause of cancer death among men.1 Uit kadaveronderzoek blijkt dat de kans op het ontstaan van prostaatkankermicrocentra toeneemt met de leeftijd (30% in het vierde levensdecennium, 40% in het vijfde decennium, enz.)2.

Terwijl sommige kankersoorten agressief zijn, hebben andere weinig of geen metastatisch potentieel.3 Veel mannen met laag-risico prostaatkanker zullen tijdens hun leven geen progressie boeken of klinisch symptomatisch worden.4 Vanwege deze variabiliteit zijn er verschillende behandelingsopties geïntroduceerd, die vergelijkbare therapeutische effecten bieden als radicale prostatectomie (RP), terwijl de seksuele functie en continentie behouden blijven. In dit scenario kan actieve bewaking (AS) de morbiditeit verminderen en de levenskwaliteit verbeteren.5 Kleine, niet-agressieve tumoren zijn de ideale kandidaten voor AS, hoewel er geen consensus is bereikt. Laag-risico ziekte wordt gedefinieerd als Gleason score (GS) 6 en prostaat-specifiek antigeen (PSA)

ng/ml. Patiënten met een klinisch stadium >T2a worden gewoonlijk uitgesloten.6

Histologische graad is een onafhankelijke determinant van ziekteprognose en overleving.7 Het GS-graderingssysteem is de meest algemeen aanvaarde classificatie,8 maar vele studies hebben aangetoond dat de GS verkregen uit prostaatbiopsie niet altijd correleren met de uiteindelijke pathologische graad van de chirurgische specimens. Een opwaardering van de GS (verhoging van de GS met ten minste één punt) is gerapporteerd in maximaal 57% van de gevallen.9,10 Fouten bij de toekenning van GS kunnen leiden tot ongepaste bewaking van biologisch agressieve tumoren of tot de selectie van behandelingen met een lager genezingspercentage bij hoogrisicodragende ziekte, wat uiteindelijk een negatieve invloed kan hebben op de resultaten voor de patiënt.11 Daarom is in verschillende recente studies gezocht naar factoren die de opwaardering van GS kunnen voorspellen.12

Een laag prostaatvolume (PV), en meer in het bijzonder een hoge prostaat-specifieke antigeendichtheid (PSAD), zijn in veel studies voorspellers van risicoprogressie gebleken, die wijzen op de mogelijkheid van onopgemerkte agressieve kanker.6 Verscheidene studies hebben een sterk verband aangetoond tussen PSAD en agressiviteit van prostaatkanker.13 PSAD is voorgesteld als een sterke voorspeller van GS-opwaardering bij patiënten met door biopsie bevestigde Gleason 6-ziekte, maar er is geen algemene consensus over de afkapwaarde.11-17

Het belangrijkste doel van onze studie was om de onafhankelijke voorspellers voor GS-upgrade te identificeren en de beste afkapwaarde voor PSAD te bepalen om risicopatiënten te identificeren.

Materialen en methoden

We verzamelden de studie-informatie uit de prospectief bijgehouden database van ons ziekenhuiscentrum. Patiënten met klinisch gelokaliseerde prostaatkanker die radicale prostatectomie (RP) ondergingen en een preoperatieve prostaatbiopsie hadden binnen het tijdsbestek van januari 2004 tot februari 2015 werden geselecteerd. De detectie van GS 3+3 bij de prostaatbiopsie werd als inclusiecriterium genomen. Alle klinische, beeldvormende, laboratorium, en pathologische informatie werd verkregen uit de database en bevestigd door de klinische dossiers van de patiënten.

We includeerden preoperatieve leeftijd van de patiënt, klinisch ziektestadium, pre-biopsie PSA, preoperatieve PSAD, biopsie GS, totaal aantal genomen biopsie kernen, en het aantal biopsie kernen met kanker en analyseerden de associatie van deze factoren met GS opwaardering na RP. Verschillende afkapwaarden werden gebruikt voor elke variabele om een potentiële relatie met Gleason opwaardering te identificeren en te kwantificeren. Wij analyseerden ook de associatie van GS opwaardering met variabelen van het metabool syndroom, zoals diabetes mellitus (DM), hoge bloeddruk (HBP), en obesitas, die werden verkregen uit de klinische dossiers van de patiënten. De laatste variabelen werden opgenomen omdat eerdere studies hun associatie met een slechtere prognose en een hoger recidiefpercentage hebben aangetoond.18,19

PSAD werd berekend door de preoperatieve PSA-waarde te delen door de PV. PV werd berekend door transrectale echografie met behulp van de maximale transversale diameter (D1), de maximale anteroposterieure diameter (D2), en de maximale longitudinale diameter (D3), met behulp van de formule D1×D2×D3×ϖ/6 op basis van de prostaat ellipsdimensie theorie.14 Prostaatbiopsie werd uitgevoerd volgens het eerder beschreven protocol van ons ziekenhuis. Alle patiënten werden licht verdoofd en 15 minuten voor de procedure werd een eenmalige i.v. dosis piperacilline/tazobactam toegediend.20 We gebruikten een 18-gauge naald met een automatisch biopsiepistool om het prostaatweefsel te verkrijgen. Voor de eerste biopsie werden 12-18 kernen genomen, afhankelijk van de grootte van de prostaat en de aanwezigheid van verdachte knobbels.21 Alle monsters werden in een aparte container geplaatst met identificatie van de corresponderende plaats en werden naar de pathologiedienst van ons ziekenhuis gestuurd.

Descriptieve statistieken werden gepresenteerd als gemiddelde±standaardafwijking (SD) en mediaan/IQR voor continue variabelen en als de absolute frequentie en het distributiepercentage voor categorische variabelen. Patiënten die postoperatief werden opgewaardeerd tot GS 7 of hoger werden vergeleken met patiënten die niet werden opgewaardeerd. Om gemiddelde verschillen en overeenkomsten te bepalen, werden de categorische variabelen vergeleken met behulp van de Pearson chi-kwadraat toets en de continue variabelen met de mediaan toets en Student’s t toets. Een univariate regressietest werd gebruikt voor het opsporen van significante onafhankelijke voorspellers van opwaardering. Er werd gebruik gemaakt van een ROC-curve (receiver operating characteristic) en de oppervlakte onder de curve (AUC) werd berekend om de optimale afkapwaarde aan te geven voor variabelen die een voorspellende waarde hebben voor GS-upgrade. Wij hebben de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde geschat van verschillende afkappunten die door andere auteurs zijn voorgesteld, deze op onze populatie toegepast en ze vervolgens vergeleken met onze afkapwaarde. Alle tests waren tweestaartig en een p-waarde van

Resultaten

Van een totaal van 342 patiënten in onze database, werden 144 (42,1%) uitgesloten omdat zij een GS ≥4 in de prostaatbiopsie hadden. Er bleven dus 198 (57,9%) patiënten over die voldeden aan onze inclusiecriteria van GS 6 (3+3). Drieënzeventig van deze patiënten werden uitgesloten vanwege onvolledige klinische informatie uit de medische dossiers.

De gemiddelde leeftijd van de patiënt was 65,1±6,3 jaar, de body mass index (BMI) was 26,7±3,6kg/m2, het aantal genomen kernen was 13,4±3,5, het aantal positieve kernen was 2,5±2, en de preoperatieve PSAD was 0,26±0,23ng/ml2. De preoperatieve mediane PSA was 7,2 IQR 5,67-10,05 en PV was 38 IQR 26,5-55,5. Het klinische stadium op basis van digitaal rectaal onderzoek was T1c bij 86 (69,6%) patiënten, T2a bij 28 (22,4%), T2b bij 7 (5,6%), T2c bij 2 (1,6%), en T3 bij één (0,8%) patiënt.

Preoperatief PSA werd als volgt gecategoriseerd: 6 (4,8%) patiënten hadden PSA-waarden

ng/ml, 88 (70,4%) waren tussen 4 en 9,9ng/ml, 23 (18,4%) waren tussen 10 en 19,9ng/ml, en 8 (6,4%) hadden PSA ≥20ng/ml. De biopsie-GS en chirurgische GS bleven gelijk bij 71 (56,8%) patiënten met GS 3+3, terwijl 54 (43,2%) patiënten een upgrade hadden. Van deze patiënten met een upgrade steeg 70% tot een GS van 7 en 30% steeg tot ≥8.

Tabel 1 toont de demografische en klinische kenmerken van patiënten met en zonder GS-upgrade. We vonden een statistisch significante correlatie tussen postoperatieve opwaardering en de preoperatieve PSAD-waarde (p0,001), preoperatief PSA (p=0,039), PV (p=0,004), en de leeftijd van de patiënt ≥70 jaar (p=0.011).

Discussie

In verschillende studies is een gebrek aan concordantie gevonden tussen het GS-verslag van de prostaatbiopsie en het verslag van de radicale prostatectomie. In een recente meta-analyse die 14.839 patiënten omvatte, schatten de auteurs een GS-upgrade in 30% van de patiënten, waarbij slechts 63% onveranderd bleef na prostatectomie.22 Gleason-upgrade is gevonden in 29-58% van de gevallen,23 en is erger in de subgroep van patiënten met een biopsie GS 3+3 (tot 63,3%).14 In ons ziekenhuiscentrum vonden we een GS-upgrade bij 42,1% van alle patiënten die radicale prostatectomie ondergingen en bij 43,2% van de patiënten met een biopsie Gleason score van 3+3.

Veel auteurs hebben geprobeerd voorspellers te vinden voor GS-upgrade, vooral met de huidige toenemende populariteit van de AS-protocollen. Eerder beschreven voorspellers zijn leeftijd >60 jaar, PSA-waarde >5,0ng/ml, en >25% positieve kernen tijdens biopsie.24

PSAD is geanalyseerd en verschillende afkapwaarden zijn beschreven (zoals ≥0,13ng/ml, ≥0,15ng/ml, en ≥0,23ng/ml).11,13,16,17 Toch is er geen consensus over het gebruik van deze waarde om een GS-upgrade nauwkeurig te voorspellen. Op basis van onze resultaten stelden wij een afkapwaarde van ≥0,17ng/ml voor, die een AUC van 0,675, een sensitiviteit van 75,9%, een specificiteit van 59,2%, een PPV van 58,5% en een NPV van 76,3% had voor de voorspelling van een GS-verbetering. Wij kozen dit afkappunt, omdat bij het analyseren van andere voorgestelde waarden in relatie tot onze case series, de beste AUC werd verkregen met een waarde ≥0,23ng/ml (0,678), maar deze had een slechtere sensitiviteit en een hoog fout-negatief percentage (33,33%). Anderzijds, wanneer we de ≥0,13ng/ml en ≥0,15ng/ml waarden gebruikten, hadden zij een vals-positief percentage van respectievelijk 59% en 49%. Het vals-negatieve en vals-positieve percentage van de door ons team voorgestelde afkapwaarde was respectievelijk 24% en 41%, die wij als het meest bruikbaar beschouwden. Fig. 2 toont een grafiek van onze populatie.

Onze studie omvatte alleen patiënten met een biopsie-GS van 3+3, vanwege het belang van deze variabele bij het overwegen van een patiënt voor AS. Aangezien er andere factoren in aanmerking worden genomen voor actieve bewaking, kunnen wij niet verklaren dat het risico van opwaardering van GS en PSAD bepalende variabelen zijn voor het voorstellen van een therapeutische strategie, maar wij zijn zeker van mening dat zij moeten worden besproken alvorens een beslissing te nemen. Een tweede biopsie zou geïndiceerd kunnen zijn voor patiënten met een PSAD ≥0,17ng/ml, gezien het risico van onderclassificatie, om de GS te bevestigen. MRI van de prostaat en door MRI geleide fusiebiopsieën hebben een hoge sensitiviteit en specificiteit aangetoond voor het lokaliseren van niet-geïdentificeerde significante kanker.25 Deze opties zijn echter niet algemeen beschikbaar in Mexico, zodat een door transrectale echografie geleide verzadigings- of sjabloonbiopsie een haalbaardere optie zou kunnen zijn om de diagnostische nauwkeurigheid te verhogen.

Nieuw bewijs heeft een verband gesuggereerd tussen de verschillende componenten van het metabool syndroom en prostaatkanker, waardoor het risico om met de ziekte te worden geconfronteerd en eraan te sterven toeneemt,21 evenals een hoger risico op biochemisch recidief na radicale behandeling.22 In onze studie konden wij echter geen associatie aantonen met een opwaardering van de Gleason score.

Prostaatvolume, dat rechtstreeks verband houdt met leeftijd, zou een afleidend element kunnen zijn. Wanneer een willekeurige echogeleide biopsie wordt uitgevoerd in een grote prostaat, bestaat het potentiële risico dat er grotere ondergesampelde gebieden overblijven, wat een hoger risico inhoudt op het missen van een significante tumor.

AS heeft veelbelovende resultaten opgeleverd bij patiënten met prostaatkanker met een laag risico, met verbeteringen in de levenskwaliteit, het behoud van de erectiele functie en urinecontinentie, en in andere complicaties die gepaard gaan met radicale behandelingen.6 Het risico bestaat echter dat een agressieve kanker verkeerd wordt gediagnosticeerd en dat de opportune behandeling wordt uitgesteld, wat de prognose van de patiënt beïnvloedt. Er zijn vele criteria voor de selectie van AS-kandidaten, en de D’Amico-risicoclassificatie26 en de Epstein-criteria27 worden hiervoor het meest gebruikt. In de eerste wordt PSAD niet in aanmerking genomen, maar in de Epstein-criteria wordt het gebruik van een afkapwaarde ≥0,15ng/ml voorgesteld. In ons ziekenhuis hanteren wij zeer strikte criteria en zal de PSAD-afkapwaarde ≥0,17ng/ml worden opgenomen als onderdeel van de bespreking bij de selectie van een mogelijke kandidaat voor AS.

Het retrospectieve karakter van onze studie was de voornaamste beperking ervan. De potentiële steekproef werd nog verder gereduceerd door onvolledige gegevens in de klinische dossiers. Een andere beperking was het feit dat we niet beschikten over alle gegevens van de biopsiestalen, zodat we geen patiënten konden analyseren met de volledige AS criteria. Met het aantal in de studie opgenomen patiënten werden echter significante resultaten verkregen en deze kunnen worden gebruikt om het risico van GS-opwaardering te overwegen bij patiënten met GS 3+3.

Conclusies

Wij concluderen dat het belangrijk is om zoveel mogelijk instrumenten te gebruiken om nauwkeurige beslissingen te nemen en om de patiënten met een hoog risico op pathologische opwaardering te identificeren die baat kunnen hebben bij een meer zorgvuldige evaluatie en/of agressieve behandeling. PSAD moet routinematig worden gebruikt om patiënten met kanker met een ogenschijnlijk laag risico op een GS-opwaardering te identificeren, wat leidt tot een nauwkeuriger selectie van kandidaten voor AS. Volgens onze gegevens kunnen we een potentieel onjuiste GS-stadiëring in ongeveer 43% van de gevallen vermijden.

Wij vonden een hoge frequentie van GS-upgrade in onze populatie. In onze studie waren PSAD-waarden significant geassocieerd met opwaardering en de meest nauwkeurige afkapwaarde was 0,17ng/ml2. Wij bevelen aan dat in alle ziekenhuiscentra een lokale beoordeling van het risico van GS-upgrade en de potentiële voorspellers ervan wordt uitgevoerd voordat actieve surveillance aan potentiële kandidaten wordt aangeboden.

Ethische openbaarmakingenBescherming van menselijke en dierlijke proefpersonen

De auteurs verklaren dat voor deze studie geen experimenten op mensen of dieren zijn uitgevoerd.

Vertrouwelijkheid van gegevens

De auteurs verklaren dat in dit artikel geen patiëntgegevens voorkomen.

Recht op privacy en geïnformeerde toestemming

De auteurs verklaren dat er geen patiëntgegevens in dit artikel voorkomen.

Financiering

Er is geen enkele vorm van steun ontvangen om dit artikel te kunnen schrijven.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat zij geen belangenverstrengeling hebben en geen sponsoring voor de studie hebben ontvangen.