DOOR KRISTIN WEIDENBACH
Onderzoekers aan de School of Medicine hebben ontdekt dat een overblijvend kruid dat al honderden jaren door de Chinezen wordt gebruikt om reumatoïde artritissymptomen te verlichten, veel verder reikende medicinale kwaliteiten heeft. De wetenschappers ontdekten dat het actieve bestanddeel van het kruid een geneesmiddel is dat in staat is om een overactief immuunsysteem te onderdrukken, ontstekingen te voorkomen en kankercellen te doden.
“Dit is een opmerkelijk geneesmiddel dat een opmerkelijke toekomst zou kunnen hebben,” zei Peter Kao, MD, PhD, assistent-professor in de longziekten en kritische zorggeneeskunde en leider van een van de twee Stanford-onderzoeken naar het geneesmiddel. Kao’s resultaten en die van Glenn Rosen, MD, ook een assistent-professor in de afdeling en hoofdonderzoeker van de andere studie, werden gepubliceerd in het nummer van 7 mei van het Journal of Biological Chemistry.
Mensen weten al 20 jaar dat preparaten van Tripterygium Wilfordii haak, een wijnstok die groeit in Zuid-China, medicinale eigenschappen hebben, maar de manier waarop het kruid werkte in het lichaam was niet eerder bekend, zeiden beide onderzoekers. Met behulp van een zuiver preparaat van triptolide, de actieve verbinding in de plant, hebben de Stanford wetenschappers ontdekt dat het geneesmiddel zijn effecten uitoefent door de activering van een DNA-bindend eiwit, NF-KB, te voorkomen nadat het een partner is geworden met zijn DNA-doelwit. Dit eiwit is een cruciale molecule die, eenmaal actief, een immuunrespons doet escaleren door andere immunologisch belangrijke genen in te schakelen. Uitzoeken hoe het medicijn precies werkt op amoleculaire schaal heeft de twee onderzoeksteams geholpen bij hun pogingen om de oorzaak te achterhalen van de biologische effecten die door Tripterygium-gebruikers worden gewaardeerd.
Demping van het immuunsysteem
Kao’s groep bestudeerde de interacties tussen triptolide en andere immunologisch belangrijke moleculen en genen. Dit zijn geneesmiddelen die de cellen van het immuunsysteem afremmen en voorkomen dat zij andere lichaamscellen aanvallen, zoals bij auto-immuunziekten, of cellen aanvallen die therapeutisch in het lichaam zijn gebracht, zoals bij orgaantransplantaties. Kao en zijn collega’s hebben ontdekt dat de manier waarop triptolide het immuunsysteem tempert, volledig verschilt van de manier waarop traditionele immunosuppressiva, zoals cyclosporine A en FK506, werken. Deze geneesmiddelen worden voorgeschreven aan transplantatiepatiënten om te voorkomen dat hun immuunsysteem een nieuwe nier, hart of beenmerg afstoot.
Theoretisch kunnen deze immunosuppressiva ook worden gegeven aan mensen die lijden aan auto-immuun- of ontstekingsziekten waarbij het immuunsysteem is ontspoord. In de praktijk echter verhinderen de ernstige bijwerkingen van deze geneesmiddelen het gebruik ervan bij patiënten wier aandoeningen niet levensbedreigend zijn. Omdat triptolide op een andere manier werkt, kan het een nuttig alternatief blijken te zijn.
“Ons werk toont aan dat het krachtiger is dan meer traditionele immunosuppressiva zoals cyclosporine en FK506,” zei Kao. Hij ziet veelbelovend in het gebruik van triptolide om het immuunsysteem te temperen en patiënten te behandelen die lijden aan graft vs. host disease, ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, en auto-immuunziekten zoals multiplesclerose.
Een antikankermiddel
Rosen’s vaststelling van de tumordodende eigenschappen van triptolide was meer toeval. “We probeerden manieren te vinden om het vermogen te verbeteren om solide tumorcellen te doden, zoals die gevonden worden in de borst, longen en dikke darm,” zei Rosen, die hoofdzakelijk zocht naar middelen die het doden van tumorcellen door een klasse van verbindingen verwant aan tumornecrosefactor (TNF) zouden vergroten. Het nieuwe geneesmiddel, triptolide, werkt samen met TNF om kankercellen te doen afsterven. Maar Rosen en zijn collega’s ontdekten dat triptolide ook in staat is om tumorcellen alleen te doden.
“Sommige tumorcellen zijn alleen gevoelig voor triptolide of leden van de TNF-familie, maar degenen die resistent zijn tegen de een of de ander kunnen vatbaar worden gemaakt voor de combinatie,” zei Rosen.
Triptolide en TNF-achtige verbindingen doden tumorcellen door hen te dwingen zelfmoord te plegen, een proces dat bekend staat als apoptose, volgens Rosen. TNF en verwante moleculen zijn echter zelf toxisch voor cellen en kunnen bij patiënten vervelende neveneffecten veroorzaken. Omdat triptolide de NF-KB molecule niet activeert, zullen deze bijwerkingen naar verwachting sterk verminderen bij kankerpatiënten die met het kruidengeneesmiddel worden behandeld, zei hij.
Rosen’s optimisme over het geneesmiddel wordt versterkt door het feit dat triptolide, net als het populaire anti-kankermedicijn taxol, dat afkomstig is van de schors van de Pacific Yew boom, kankercellen doodt onafhankelijk van het p53 gen. Chemotherapie voor de behandeling van solide tumoren wordt vaak bemoeilijkt doordat kankercellen vaak resistent worden tegen de gebruikte geneesmiddelen. Een veel voorkomende oorzaak van deze geneesmiddelenresistentie zijn veranderingen in het p53 tumoronderdrukkende gen. Door tumorcellen op een p53-onafhankelijke manier te laten sterven, zijn geneesmiddelen zoals taxol en triptolide in staat om kankercellen te doden die resistent zijn gebleken tegen andere chemotherapiemiddelen.
Rosen’s onderzoeksteam bestaat uit Kao;Wen-teh Chang, PhD; Kye Young Lee, PhD; en Daoming Qiu, PhD.Wetenschappers die hebben meegewerkt aan de studie van Kao zijn onder andere Qiu; GuohuaZhao, PhD; Yosuke Aoki, PhD; Lingfang Shi, PhD; en medische school afgestudeerde studenten Anne Uyei, Saman Nazarian en JamesNg.
De zuivere preparaten van triptolide die in beide studies werden gebruikt, werden geleverd door Pharmagenesis, Inc, van Palo Alto, Calif. De studie van Rosen werd gesteund door een California BreastCancer Research Grant en giften van Pharmagenesis en Jan DiCarli.De studie van Kao werd gefinancierd door subsidies van het National Institute of Health en giften van Pharmagenesis en de Donald E.and Delia B. Baxter Foundation. SR