- Abstract
- 1. Hoewel valacyclovir over het algemeen goed wordt verdragen, moeten voorschrijvers zich bewust zijn van de mogelijke neurotoxiciteit, vooral in het geval van acute of chronische nierfunctiestoornissen. Sinds de eerste gevalsbeschrijving door Linssen-Schuurmans et al. in 1998, zijn er verschillende gevalsbeschrijvingen, gevalsseries en reviews gepubliceerd; valacyclovir neurotoxiciteit blijft echter een vaak over het hoofd gezien probleem dat kan leiden tot significante morbiditeit en ongunstige patiëntresultaten. 2. Case Presentation
- 3. Discussie
- 4. Dit geval toont opnieuw de voortdurende noodzaak aan van een verhoogd bewustzijn van valacyclovir neurotoxiciteit, vooral in de subset van patiënten met een verhoogd risico, waaronder ouderen en mensen met een acute of chronische stoornis in de nierfunctie. Differentiële diagnoses moeten worden overwogen, waaronder toevallen, andere medicijnen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, en virale encefalitis. Er is ook behoefte aan de invoering van verbeterde controlepunten voor patiëntveiligheid in de huidige ambulante voorschrijfpraktijken. Belangenconflicten
Abstract
Valacyclovir neurotoxiciteit wordt vaak gezien bij ouderen en mensen met een verminderde nierfunctie. De differentiële diagnose kan een uitdaging zijn omdat een groot aantal medische aandoeningen, waaronder herpes zoster virus geassocieerde encefalitis, zich op een vergelijkbare manier kunnen presenteren. Wij presenteren een geval van een 71-jarige man die zich presenteerde met een veranderde mentale status in de setting van een recente herpes zoster uitbarsting. Zijn toestand werd toegeschreven aan valacyclovir neurotoxiciteit, en de start van de juiste ondersteunende therapie werd gevolgd door volledige oplossing van de symptomen en normalisering van de cognitieve functie.
1. Hoewel valacyclovir over het algemeen goed wordt verdragen, moeten voorschrijvers zich bewust zijn van de mogelijke neurotoxiciteit, vooral in het geval van acute of chronische nierfunctiestoornissen. Sinds de eerste gevalsbeschrijving door Linssen-Schuurmans et al. in 1998, zijn er verschillende gevalsbeschrijvingen, gevalsseries en reviews gepubliceerd; valacyclovir neurotoxiciteit blijft echter een vaak over het hoofd gezien probleem dat kan leiden tot significante morbiditeit en ongunstige patiëntresultaten.
2. Case Presentation
Een 71-jarige Afro-Amerikaanse man met een medische voorgeschiedenis die significant is voor levercirrose secundair aan chronische hepatitis C-infectie status na orthotope levertransplantatie, nierziekte in het eindstadium secundair aan hypertensieve nefropathie, perifeer vaatlijden status na rechter boven-knie amputatie, en epileptische stoornis presenteerde zich op de spoedeisende hulp met veranderde mentale status. Voorafgaand aan de verandering in de mentale status, was de patiënt volledig alert en georiënteerd. De veranderde mentale status werd beschreven als psychomotorische retardatie en afwezigheid van verbale respons op vragen. Uit de gegevens van het verpleeghuis bleek dat de patiënt recent gordelroos had opgelopen en drie dagen voor de presentatie valacyclovir had gekregen van zijn huisarts. Hij miste zijn gebruikelijke hemodialyse sessie op de dag van de presentatie met het oog op verandering in de mentale status. Er werd geen koorts, hoofdpijn of convulsies gemeld. Er was geen voorgeschiedenis van illegaal drugs- of alcoholgebruik. Behalve valacyclovir, heeft hij geen nieuwe voorgeschreven of vrij verkrijgbare medicatie gekregen.
De patiënt was afebrile bij opname met de normale vitale functies, met uitzondering van een verhoogde bloeddruk van 176/85 mmHg. Bij neurologisch onderzoek leek de patiënt alert en gedesoriënteerd. Er waren geen meningeale tekenen of focale neurologische tekorten. Huidonderzoek toonde korstige blaasjes op een erythemateuze basis over de onderrug in S1 dermatomale distributie, in overeenstemming met de gemelde geschiedenis van gordelroos (figuur 1). Cardiovasculaire, respiratoire, en abdominale onderzoeken waren binnen de normale grenzen.
Volledig bloedbeeld toonde een hemoglobineconcentratie van 10,0 g/dL, een aantal witte bloedcellen van 2.770/µL, en een aantal bloedplaatjes van 201.000/µL. Leverfunctietesten waren binnen de normale grenzen, terwijl serum bloedureumstikstof en creatinine respectievelijk 37 mg/dL en 6,3 mg/dL bedroegen. Serumammoniak 30,8 µmol/L (normaal bereik: 18,0-72,0 µmol/L). Er waren geen significante elektrolytische afwijkingen of metabole acidose (tabel 1). CT hoofd met en zonder contrast en MRI hersenen toonden geen acute intracraniële afwijkingen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Verder onderzoek van de dossiers van het verpleeghuis toonde aan dat de patiënt driemaal daags 1 g valacyclovir voorgeschreven had gekregen, wat aanzienlijk hoger is dan de aanbevolen dosis van 500 mg per dag bij eindstadium nierziekte. Op dat moment werd valacyclovir gestaakt. Elektro-encefalogram (EEG) werd uitgevoerd, met een gegeneraliseerde vertraging consistent met toxisch-metabool insult (figuur 2). Lumbaalpunctie werd uitgesteld omdat er weinig verdenking was op infectie van het centrale zenuwstelsel, gezien de afwezigheid van suggestieve klinische kenmerken of beeldvormende bevindingen. De patiënt kreeg twee opeenvolgende sessies van hemodialyse, en zijn mentale status keerde terug naar de basislijn binnen drie dagen na ziekenhuisopname. Samen suggereerden deze bevindingen valacyclovir neurotoxiciteit als de onderliggende etiologie voor de huidige presentatie.
3. Discussie
Valacyclovir is een prodrug die in de lever wordt gemetaboliseerd tot acyclovir, waarvan vervolgens 90 procent wordt uitgescheiden in de urine. Als gevolg hiervan kan de farmacokinetiek van acyclovir aanzienlijk worden beïnvloed door nierinsufficiëntie, wat leidt tot hogere medicijnniveaus en mogelijke toxiciteit. Meer dan 85 procent van de gevallen van valacyclovir of acyclovir neurotoxiciteit wordt geassocieerd met verschillende graden van nierinsufficiëntie, inclusief dialyse-afhankelijke nierinsufficiëntie in het eindstadium. Leeftijd is beschreven als een extra risicofactor, waarbij meer dan 80 procent van de gevallen wordt gemeld bij patiënten van 60 jaar en ouder. Hoewel neurotoxiciteit ook is beschreven bij patiënten met een behouden nierfunctie , heeft acyclovir de neiging om neurotoxiciteit te verergeren of te triggeren door de novo aantasting van de nierfunctie door tubulaire neerslag en acute tubulointerstitiële nefritis .
Symptomen van neurotoxiciteit beginnen meestal binnen een tot drie dagen na het starten van de medicatie . Verstoringen van het bewustzijnsniveau en verwardheid zijn de meest gemelde symptomen, gevolgd door perceptiestoornissen, waaronder hallucinaties . Minder vaak kan neurotoxiciteit zich uiten als ataxie, dysarthrie, myoclonus, of rhabdomyolysis en in de meest ernstige gevallen als toevallen, coma, en de dood. Afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie en de frequentie van hemodialyse, verdwijnen de symptomen gewoonlijk binnen een week na het staken van de medicatie.
Een voorgesteld mechanisme van neurotoxiciteit van valacyclovir en acyclovir is door de remming van DNA polymerase, dat in tweede instantie de mitochondriale DNA-synthese beïnvloedt en leidt tot cellulaire disfunctie en daaropvolgende neurotoxiciteit.
Valacyclovir neurotoxiciteit is een klinische diagnose met een hoge verdenkingsindex op basis van een nauwkeurige anamnese en lichamelijk onderzoek, en een zorgvuldige beoordeling van geassocieerde risicofactoren. Acyclovir niveaus kunnen worden verkregen uit het bloed, serum, cerebrospinale vloeistof, of urine, afhankelijk van beschikbaarheid; echter, niveaus zijn niet aangetoond te correleren met klinische presentatie . Belangrijk is dat andere belangrijke oorzaken van een veranderde mentale status worden uitgesloten, waaronder niet-convulsieve aanvallen en infecties van het centrale zenuwstelsel. In het bijzonder moet onderscheid worden gemaakt tussen valacyclovir neurotoxiciteit en herpes zoster virus geassocieerde encefalitis, omdat het nalaten hiervan desastreuze gevolgen kan hebben, vooral in immuungecompromitteerde gastheren, zoals in ons geval. Herpes zoster virus-geassocieerde encefalitis presenteert zich op vergelijkbare wijze binnen één tot twee weken na het begin van de vesiculaire huideruptie met symptomen van slaperigheid en verwardheid, hoewel hoofdpijn en koorts vaker voorkomen. Betrokkenheid van de nervus trigeminus of de oogzenuw of gedissemineerde zosterinfectie kan ook wijzen op de mogelijkheid van herpes zoster virus geassocieerde encefalitis. Beeldvormende bevindingen, specifieke virustiters en elektro-encefalogram kunnen nuttig zijn bij de diagnose, maar geen van de tests is consequent positief en de resultaten moeten worden geïnterpreteerd in de context van de klinische presentatie. Gezien deze feiten, stelt onze casus ons voor een diagnostisch dilemma, omdat het empirisch behandelen van herpes zoster virus geassocieerde encefalitis mogelijk de valacyclovir neurotoxiciteit kan verergeren. Aan de andere kant, het onbehandeld laten van herpes zoster virus geassocieerde encefalitis in een immuungecompromitteerde gastheer zal waarschijnlijk leiden tot trieste gevolgen.
Behandeling van valacyclovir neurotoxiciteit is ondersteunend, met inbegrip van het staken van de veroorzakende medicatie. Bovendien kan hemodialyse de duur van de symptomen verkorten, aangezien ongeveer 40 tot 50 procent van het geneesmiddel wordt geklaard in een 4 uur durende hemodialyse sessie. Er zijn beperkte gegevens die een intensivering van de peritoneale dialyse ondersteunen om de neurologische symptomen te verminderen. Van belang is dat het uitblijven van verbetering na een paar sessies hemodialyse aanleiding geeft tot het zoeken naar andere potentiële etiologieën, zoals virale encefalitis, die meestal langer duurt om op te lossen. Conclusie
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.