Introduction: Wat is de ziekte van Alzheimer?
De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie en treft vooral oudere volwassenen. Momenteel lijden meer dan 5,8 miljoen mensen in de VS aan de ziekte1, en verwacht wordt dat het aantal gevallen exponentieel zal toenemen tenzij er een remedie of preventieve behandelingen kunnen worden gevonden.
AD wordt in grote lijnen gekenmerkt door geheugenverlies, cognitieve achteruitgang en veranderingen in gedrag. Hoewel de symptomen van patiënt tot patiënt verschillen, manifesteren de vroegste tekenen van AD zich vaak als problemen met het uitvoeren van dagelijkse taken of verdwalen op vertrouwde plaatsen. Patiënten met AD in een vroeg stadium kunnen ook een gebrek aan beoordelingsvermogen ontwikkelen, waardoor ze zich op ongewone manieren gedragen. Het kan moeilijk zijn om AD in een vroeg stadium te herkennen, omdat veranderingen in geheugen en cognitie ook deel uitmaken van het normale verouderingsproces. De cognitieve stoornissen bij de AD zijn echter ernstiger dan de effecten van normale veroudering. Iemand met normaal leeftijdsgebonden geheugenverlies kan bijvoorbeeld moeite hebben om een bekende te herkennen, terwijl iemand met de vroege AD misschien niet eens leden van zijn eigen familie herkent.
De genetica van de ziekte van Alzheimer
De overgrote meerderheid (95-99 procent) van de AD-gevallen heeft geen aanwijsbare genetische oorzaak en wordt “sporadische” of laat ontstane AD genoemd. De resterende gevallen worden veroorzaakt door overgeërfde mutaties en worden geclassificeerd als familiaire AD (fAD). Sporadische AD en FAD verschillen wat betreft het begin van de ziekte, waarbij de meeste sporadische gevallen na de leeftijd van 65 jaar optreden en FAD vóór de leeftijd van 65 jaar en zelfs al vanaf de leeftijd van 30 jaar. Daarom kan fAD ook worden aangeduid als AD op jonge leeftijd (EOAD).
Er zijn twee categorieën genen die van invloed zijn op iemands kans om AD te ontwikkelen: risicofactorgenen en deterministische genen.
Risicofactorgenen
Een risicofactorgen is een variant van een bepaald gen die de kans verhoogt dat de drager ervan AD krijgt. De loutere aanwezigheid van een risicofactor-gen betekent echter niet dat een persoon de ziekte zal krijgen. Zoals elke genetische eigenschap zijn risicofactor-genen erfelijk, en een individu met een ouder die sporadische AD heeft kan een verhoogd risico hebben om de ziekte te krijgen, maar het is niet gegarandeerd.
Het meest bestudeerde AD-risicofactor-gen is APOE. Er zijn drie varianten van het APOE-gen bekend: APOEe2, APOEe3, en APOEe4. APOEe3 is de meest voorkomende variant zonder bekend effect op het risico van Alzheimer, terwijl APOEe2 een beschermende variant is die de kans op het krijgen van AD vermindert.
De APOEe4-variant daarentegen verhoogt het risico van een persoon op AD dramatisch. Een patiënt die een enkele kopie van de APOEe4-variant van een van beide ouders erft, heeft 20-30 procent kans om ooit in zijn leven AD te ontwikkelen, vergeleken met slechts 7-10 procent 2 voor iemand die geen drager is voor de APOEe4-variant. Dit cijfer springt naar 50-60 procent voor patiënten die twee exemplaren van APOEe4 erven. Er worden voortdurend veel andere risicofactorgenen naast APOE ontdekt.
Deterministische genen
In tegenstelling tot risicofactorgenen, die alleen de kans op het krijgen van AD verhogen, veroorzaken deterministische genen direct FAD. Met andere woorden, alleen al het erven van een deterministisch gen van een van beide ouders garandeert dat een individu ADHD zal ontwikkelen. Hoewel deze mutaties zeer zeldzaam zijn, heeft iemand met een ouder met FAD een kans van 50 procent om de ziekte zelf te ontwikkelen.
Er zijn drie genen waarin mutante varianten FAD veroorzaken: APP, PSEN1, en PSEN2. Hoewel de exacte mechanismen waarin mutaties in deze genen fAD veroorzaken onduidelijk zijn, hebben alle bekende ziekteveroorzakende varianten invloed op een kleine peptide die bekend staat als amyloïd beta (Ab). Ab wordt normaal geproduceerd in de hersenen gedurende het hele leven van een persoon; mutaties in APP of PSEN1/2 veroorzaken echter ofwel overproductie van Ab, ofwel een grotere “sticky” van Ab, wat leidt tot de vorming van toxische Ab aggregaten. Deze bevindingen suggereren dat Ab een centrale rol speelt in de ontwikkeling van AD. Jammer genoeg zijn therapeutica die gericht zijn tegen Ab tot nu toe niet succesvol geweest in klinische studies. Deze mislukkingen hebben onderzoekers gemotiveerd om alternatieve therapeutische benaderingen te onderzoeken om de meedogenloze progressie van AD te beteugelen.
Gentherapie voor de ziekte van Alzheimer-een nieuwe hoop?
De mogelijkheid om iemands genen te veranderen is lang de heilige graal van medisch onderzoek geweest, en recente doorbraken hebben dit idee in de richting van de realiteit gedreven. Gentherapieën die zich op de hersenen richten zijn gewoonlijk rond twee benaderingen geconcentreerd:
- het inbrengen van een nieuwe gensequentie in hersencellen of
- het corrigeren van een defecte gensequentie die reeds aanwezig is.
In het geval van de eerstgenoemde, is de strategie rechttoe rechtaan. Een DNA-sequentie voor een bepaald gen wordt gesynthetiseerd en vervolgens “verpakt” in laboratoriumvirussen die vervolgens worden gebruikt om de hersenen te behandelen. Eenmaal in de hersenen brengen de “therapeutische virussen” de DNA-gensequentie naar de doelcellen, die vervolgens de sequentie gebruiken om het gespecificeerde therapeutische eiwit te produceren. Deze benadering wordt momenteel gebruikt in klinische proeven om de beschermende APOEe2-variant DNA-sequentie in te brengen in patiënten die twee kopieën van APOEe4 hebben.
De tweede benadering omvat het gebruik van moleculaire hulpmiddelen om een klein deel van het DNA van een persoon te veranderen, meestal om een ziekteveroorzakende mutatie te corrigeren of te verwijderen. Deze “gene editing”-benadering wordt meestal uitgevoerd met CRISPR/Cas9. Hoewel er veel variaties van CRISPR/Cas9 in ontwikkeling zijn, omvat de “klassieke” CRISPR-bewerking een synthetische, in het lab ontworpen RNA-sequentie die gericht is op een specifiek gen. Dit doel-RNA is nodig om een enzym, Cas9 genaamd, naar het juiste deel van het genoom te leiden. Cas9 kan worden beschouwd als een “moleculaire schaar” die het DNA fysiek knipt op de plaats die is aangegeven door de in het lab gemaakte RNA-sequentie. Het eindresultaat van dit proces is de verwijdering van de defecte, ziekteveroorzakende mutatie. Hoewel dit idee vergezocht lijkt, wordt CRISPR/Cas9 editing al geëvalueerd in klinische proeven voor een verscheidenheid van aandoeningen.
Samenvatting
Familiaire AD is een erfelijke ziekte waarbij dragers van gemuteerde APP-, PSEN1- of PSEN2-genvarianten tijdens hun leven AD ontwikkelen, meestal vóór de leeftijd van 65 jaar. Kinderen die een ouder hebben met fAD hebben 50% kans om het fAD-veroorzakende gen van de aangetaste ouder te krijgen en de ziekte te ontwikkelen.
Gen met risicofactoren zoals APOEe4 verhogen daarentegen de kans op het krijgen van AD, maar garanderen niet dat een individu de ziekte zal krijgen. Zowel fAD als sporadische AD zijn kandidaten voor op gentherapie gebaseerde interventies, en toekomstige ontdekkingen kunnen de vooruitzichten voor individuen met risicofactor- en fAD-veroorzakende genen positief veranderen.
Bronnen:
- Toolkit voor de ziekte van Alzheimer (nuttige informatie om de ziekte van Alzheimer te begrijpen en te beheersen)
- Deskundige informatie over de ziekte van Alzheimer (artikelen)
- Onderzoek naar de ziekte van Alzheimer (nieuwsbrief)
- Alzheimer’s Disease Research Review (Nieuwsbrief)
- Uw risico op de ziekte van Alzheimer verlagen (Artikel)
- Genetisch testen op de ziekte van Alzheimer (Artikel)
Je bent misschien ook geïnteresseerd in:
- Top bekeken artikelen van experts
- Medische aandoeningen die kunnen lijken op dementie
- Is het iets wat ik slik? Medicijnen die dementie kunnen imiteren
- Wat veroorzaakt dementie?