Alai

Inleiding

De bedoeling van dit artikel is enige algemene kennis te verschaffen over virussen, hoe zij tot infectie leiden en hoe het immuunsysteem van het lichaam daarop reageert. Hoewel ze klein zijn, zijn virussen complexe, diverse entiteiten die in staat zijn gastheren te infecteren, zichzelf te repliceren en zich vervolgens naar andere gastheren te verspreiden. Bovendien kunnen virussen soms van de ene gastheersoort naar de andere overgaan, of ze kunnen muteren en de oorspronkelijke gastheersoort opnieuw infecteren.

Wat is een virus?

Virussen zijn microscopisch kleine pakketjes genetische informatie (DNA of RNA, afhankelijk van het soort virus), gehuld in een eiwitmantel. Ze kunnen variëren in vorm en grootte, en variëren meestal van 20-300 nanometer (een nanometer is een meter gedeeld door duizend miljoen) (figuur 1). Virussen kunnen buiten hun gastheer bestaan, maar zij kunnen zich niet op zichzelf vermenigvuldigen, hebben geen van de cellulaire “machinerie” van een normale cel, noch een metabolisme. Er is zelfs een debat gaande over de vraag of virussen eigenlijk wel een vorm van leven zijn en zij worden soms beschouwd als aan de “rand van het leven”. Net als echte levensvormen bezitten virussen genetisch materiaal, kunnen zij zich reproduceren en evolueren zij door mutatie en natuurlijke selectie (zij het dat voor de mutatie gastcellen nodig zijn in plaats van dat zij autonoom plaatsvindt; dit in tegenstelling tot levende organismen).

Copyright: Open Universiteit

Figuur 1. Morfologie en benaderende relatieve grootte van verschillende families van virussen. Virussen bestaan uit DNA of RNA dat vaak nauw verbonden is met eiwitten om meer stabiliteit te geven. Het genetisch materiaal (DNA of RNA) kan vervat zijn in regelmatig gevormde eiwitten die geometrische vormen geven (capsiden) of een lossere membraanbedekking hebben, of beide.

Nadat een virus een gastheer infecteert, dringt het de cellen van de gastheer binnen (in een specifiek weefsel of meer algemeen, afhankelijk van het virus) en neemt het de cellulaire systemen over waardoor de cel verandert in een virusfabriek die vele nieuwe virusdeeltjes produceert. Deze invasie en veranderde functie kan dramatische veranderingen in de cellen van de gastheer veroorzaken, waardoor deze beschadigd of gedood kunnen worden. De productie van nieuwe virusdeeltjes leidt ertoe dat meer cellen van de gastheer geïnfecteerd raken en ligt ten grondslag aan de overdracht van het virus op een nieuwe gastheer.

Geschat wordt dat elke milliliter zeewater tot 100 miljoen virussen bevat, terwijl sedimenten van meren ongeveer 20 miljard virussen per gram bevatten.Hoe lang een virus buiten zijn gastheer levensvatbaar kan blijven, hangt af van het virus en zijn omgeving. Sommige virussen kunnen enkele dagen of weken in de lucht of op vaste oppervlakken overleven. Terwijl virussen in water meestal langer overleven – tot wel een jaar in schoon koud water. Hitte, reinigingsmiddel of UV-licht kunnen virussen binnen enkele minuten inactiveren. Daarentegen kunnen virussen bij vriestemperaturen behouden blijven.

Er zijn veel verschillende soorten virussen en ze zijn overal. Zo wordt geschat dat elke milliliter zeewater tot 100 miljoen virussen bevat, terwijl sedimenten van meren ongeveer 20 miljard virussen per gram bevatten. Geïnfecteerde personen kunnen veel virusdeeltjes afgeven. Patiënten met het maagvirus rotavirus scheiden tot 10 miljard virusdeeltjes per gram feces af.

De reeks levende organismen die virussen infecteren is enorm. In feite wordt aangenomen dat alle organismen, van eencellige entiteiten zoals bacteriën, tot meer complexe meercellige planten en dieren, vatbaar zijn voor infectie door verschillende soorten virussen. Sommige virussen infecteren specifiek bepaalde gastheersoorten, terwijl andere een breed spectrum van verschillende soorten infecteren. De gevolgen van virale infectie variëren ook enorm tussen bepaalde gastheer-virus interacties. Over het algemeen, hoewel niet altijd, leidt virale infectie tot ziekte van het gastheerorganisme.

Waar komen virussen vandaan?

Er zijn verschillende theorieën over de oorsprong van virussen. Het feit dat zij alle levensvormen infecteren, wijst op een oeroude oorsprong.Er zijn verschillende theorieën over de oorsprong van virussen. Het feit dat zij alle levensvormen besmetten, wijst erop dat zij een oeroude oorsprong hebben. Zoals hierboven vermeld, bestaan virussen in wezen uit genetisch materiaal (DNA of RNA) omgeven door een eiwitmantel. Om succesvol te zijn, moet het genetisch materiaal van virussen (gewoonlijk omschreven als het “viraal genoom”) coderen voor een zodanig aantal genen dat een virus de cyclus van infectie-replicatie-re-infectie kan volbrengen. De hoeveelheid genetische informatie in een virus is miniem. Het genoom van een coronavirus bevat bijvoorbeeld ongeveer 30.000 nucleotidebasen, terwijl het menselijk genoom ongeveer 10.000 keer groter is en meer dan 3 miljard basenparen bevat (“basen” en “basenparen” zijn biologietermen die verwijzen naar chemische structuren in RNA en DNA; sequenties van basen in RNA en DNA coderen voor alle eiwitten en bepalen de fysieke kenmerken van organismen).

Maar, hoe zijn virussen ontstaan? Eén idee is dat virussen zijn ontstaan uit korte sequenties van genetisch materiaal die oorspronkelijk deel uitmaakten van een groter geheel. Er wordt gesuggereerd dat deze korte sequenties van genetisch materiaal, die een levensvatbaar viraal genoom inkapselen, uit de oorspronkelijke cel zijn ontsnapt. Het is immers bekend dat sommige DNA-sequenties het vermogen hebben om zich uit het genoom van een cel los te maken en opnieuw in een ander deel van het genoom in te voegen. Als dergelijke “omzetbare elementen” zich vastzetten in een stukje celmembraan en uit de cel ontsnappen, kunnen zij zich naar een andere cel verplaatsen – vergelijkbaar met de manier waarop een virus zich zou verplaatsen. Een andere opvatting is echter dat virussen in feite ouder zijn dan andere cellen. De meeste virale eiwitten lijken namelijk niet op eiwitten in andere organismen, wat suggereert dat hun genomen verschillend zijn en dat ze dateren van vóór het cellulaire leven. Omdat er zoveel verschillende soorten virussen zijn, is het mogelijk dat beide ideeën juist zijn en dat verschillende virusfamilies onafhankelijk van elkaar zijn ontstaan.

Verschillende soorten virussen gebruiken verschillende replicatiestrategieën wanneer zij een cel infecteren. Retrovirussen, bijvoorbeeld, hebben een RNA-genoom. Retrovirussen bezitten ook een enzym dat het RNA-sjabloon kan gebruiken om DNA te produceren, dat vervolgens in het DNA van de gastheercel kan worden opgenomen. Dit betekent dat de geïnfecteerde cel en al zijn nakomelingen viraal DNA zullen bevatten. Een voorbeeld van een retrovirus is het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Dit proces van virale genoomintegratie in de genomen van gastcellen vindt al miljoenen jaren plaats en naar schatting is ongeveer 8% van ons DNA afkomstig van virussen.

Hoe infecteren virussen ons?

Het oppervlak van de meeste virussen is bezaaid met eiwitten die de virusdeeltjes in staat stellen zich aan gastcellen te hechten en toegang te krijgen. De interactie tussen virussen en gastheercellen vindt plaats door de interactie van specifieke virus- en gastheerceleiwitten: het blokkeren van deze interactie is een mogelijke manier om virusinfecties te remmen. Eenmaal in een cel worden virusdeeltjes uit elkaar gehaald en wordt de genetische informatie van het virus een sjabloon voor de gastheercel om nieuwe virale eiwitten en genomen te maken. Nieuwe virusdeeltjes worden ofwel uit de gastheercel losgemaakt terwijl deze blijft functioneren, of de gastheercel barst en sterft, waardoor de virusdeeltjes vrijkomen.

Hoe reageert het lichaam op een virus?

Verschillende diersoorten hebben verschillende strategieën ontwikkeld om virusinfecties te overwinnen. Bij de mens kan het immuunsysteem in twee typen worden ingedeeld: het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve immuunsysteem, die beide bescherming bieden tegen een virusinfectie. Het aangeboren immuunsysteem omvat fysieke barrières (b.v. slijmvlies), chemische boodschappers (b.v. cytokinen; een soort signaalmoleculen die door cellen worden gebruikt) en verschillende soorten cellen (b.v. leukocyten; witte bloedcellen) en is de eerste verdedigingslinie tegen binnendringende micro-organismen. Een bijzonder belangrijke cytokine is interferon, dat door cellen wordt afgegeven wanneer zij met virusdeeltjes worden geïnfecteerd. De interferonmoleculen die door een geïnfecteerde cel worden vrijgemaakt, kunnen signaalmechanismen in naburige cellen activeren om verdere virale infectie af te remmen. Er is gesuggereerd dat cellen die met SARS-CoV-2 zijn geïnfecteerd misschien niet in dezelfde mate interferonen vrijgeven als bij andere virusinfecties.

In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem is het grote voordeel van het adaptieve immuunsysteem dat het zich herinnert met welke virussen en bacteriën het in aanraking is geweest.Meer gerichte interventies tegen virussen komen van het adaptieve immuunsysteem. Bij het adaptieve immuunsysteem zijn ook leukocyten betrokken, zoals de lymfocyten die vreemde eiwitten herkennen en antilichamen produceren. Een antilichaam bindt zich aan een specifiek gebied (bekend als een epitoop) op een vreemd eiwit, waardoor alleen het binnendringende materiaal kan worden opgeruimd. De ontwikkeling van antilichamen via het adaptieve immuunsysteem kan enkele dagen duren, zodat er een tijd kan verstrijken tussen het begin van de infectie en de mogelijkheid om een reactie op te zetten. In tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem heeft het adaptieve immuunsysteem echter het grote voordeel dat het zich herinnert met welke virussen en bacteriën het in aanraking is gekomen. Bijgevolg kan het lichaam, wanneer het opnieuw aan dezelfde ziekteverwekker wordt blootgesteld, de productie van die specifieke antilichamen snel weer opvoeren. Deze immuniteit kan in de loop van de tijd afnemen naarmate de cellen die zich de ziekteverwekker herinneren, afnemen, zodat mensen soms opnieuw tegen een specifieke ziekte moeten worden ingeënt.

Om te voorkomen dat het virus zich in ons lichaam verspreidt, ondergaan sommige geïnfecteerde cellen een gespecialiseerde vorm van afsterving die bekend staat als apoptose (ook wel ‘geprogrammeerde celdood’ genoemd). Apoptose is een fysiologisch proces en is een normaal onderdeel van het leven dat op een sterk gereguleerde manier wordt gebruikt om beschadigde, ongewenste of geïnfecteerde cellen in alle weefsels te verwijderen. Cellen die met een virus zijn geïnfecteerd, kunnen apoptose in gang zetten en daardoor afsterven. Dit klinkt als een drastische handelwijze, maar het beperkt effectief de voortdurende afgifte van nieuw virus uit een cel.

Niet alle virussen zijn ‘slecht’

In de afgelopen jaren zijn veel bacteriën resistent geworden tegen antibiotica. Virussen die bacteriën infecteren en vernietigen zijn daarom een aandachtspunt van medisch onderzoek geworden. Deze virussen, bacteriofagen genaamd, infecteren geen menselijke cellen, zodat zij als selectieve antibiotica kunnen worden gebruikt. Andere virussen die selectief menselijke cellen infecteren, kunnen worden gebruikt om therapeutisch DNA in patiëntencellen af te leveren, een techniek die gentherapie wordt genoemd.

Wat weten we over het nieuwe coronavirus dat COVID-19 veroorzaakt?

COVID-19 is een ziekte die wordt veroorzaakt door een nieuw herkend type coronavirus, SARS-CoV-2 genaamd. Er zijn theorieën geopperd over het ontstaan van dit nieuwe coronavirus, maar er is meer informatie nodig voordat de oorsprong ervan kan worden vastgesteld. Andere leden van de coronavirusfamilie zijn onder meer de virussen die verantwoordelijk zijn voor Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) en Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS), die ook ernstige infecties van de bovenste luchtwegen bij mensen veroorzaken. Dezelfde virussen kunnen ook dieren besmetten. Bij kippen veroorzaken ze ook infecties van de luchtwegen, terwijl ze bij koeien en varkens diarree veroorzaken. De huidige gegevens suggereren dat SARS-CoV-2 een lager sterfterisico veroorzaakt (~1% van de besmette mensen sterft) in vergelijking met SARS (10%) en MERS (37%), maar hoger dan griep (0,1%).

Het oppervlak van SARS-CoV-2 is bedekt met clusters van ‘spike’-eiwitten (figuur 2). Deze eiwitten binden zich specifiek aan een eiwit genaamd angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2), dat aanwezig is op het oppervlak van cellen in de longen en andere organen zoals het hart, de nieren en de darmen. Zodra SARS-CoV-2 is vastgehecht, wordt het in de cel geïnternaliseerd, opent het virusdeeltje zich en geeft het zijn RNA-genoom vrij, dat vervolgens wordt gebruikt als sjabloon om meer viraal RNA en eiwitten te maken. Gebleken is dat cellen die betrokken zijn bij zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem snel uitgeput kunnen raken na SARS-CoV-2-infectie, waardoor de antivirale immuniteit ernstig in het gedrang komt.

The Open University onder Creative Commons BY-NC-SA 4.0 licentie

Figuur 2. Schema van de structuur van het coronavirus.

De illustratie toont de structuur van een coronavirus in doorsnede. Het genoom van het coronavirus is een lange streng RNA die rond een eiwit is gewikkeld en in een omhulsel van membraaneiwitten is geassembleerd. Deze structuur wordt omgeven door een omhulsel, dat nog twee andere eiwitten bevat, waarvan er één, het spike-eiwit, verantwoordelijk is voor de hechting van het virus aan de doelcel vóór de infectie. Voor meer details zie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22816037.

Er wordt momenteel veel nadruk gelegd op wiskundige modellen van de overdracht van SARS-CoV-2, die informatie verschaffen voor volksgezondheidsbeslissingen om te voorkomen dat de gezondheidszorg wordt overspoeld. Wiskundige modellering valt buiten het bestek van dit artikel, maar de geïnteresseerde lezer wordt verwezen naar een informele video waarin een ‘SIR-model’ (Susceptible, Infected, Recovered/Removed) van ziekteoverdracht wordt uitgelegd dat van toepassing kan zijn op COVID-19: https://www.youtube.com/watch?v=k6nLfCbAzgo.

Wat is ‘kudde-immuniteit’?

Een virale infectie kan zich alleen over een populatie verspreiden als individuen die er vatbaar voor zijn in contact komen met virusdeeltjes. Als mensen zich isoleren, is er veel minder kans dat ze het virus tegenkomen of doorgeven aan vatbare personen. Bovendien is iemand die eenmaal een virusinfectie heeft gehad en daar beschermende antilichamen tegen heeft ontwikkeld, over het algemeen niet meer vatbaar voor een nieuwe infectie. Hoe meer mensen binnen een populatie hersteld zijn van het virus, hoe kleiner de kans dat het virus een vatbare persoon tegenkomt en hoe kleiner de kans dat het virus zich verspreidt. Dit concept staat bekend als kudde-immuniteit.

Het deel van de bevolking dat immuun moet zijn voor infectie om kudde-immuniteit te bereiken, hangt af van verschillende factoren. Een kritische factor is de mate van contact tussen mensen, omdat daardoor virusdeeltjes kunnen worden verspreid. In een vrij gemengde populatie hangt de kudde-immuniteit af van het aantal mensen dat gemiddeld door één individu wordt besmet (bekend als het “basisreproductiegetal”; R0). De waarde van R0 varieert naar gelang van het type virus. COVID-19 heeft naar schatting een R0 van ongeveer 2,5. Mazelen daarentegen is veel gemakkelijker te verspreiden, met een R0 van 12-18. Het deel van de bevolking dat immuun moet zijn voor een ziekte en daardoor de verspreiding ervan effectief moet stoppen, staat bekend als de “kudde-immuniteitsdrempel”, en kan worden berekend met behulp van R0 in de volgende vergelijking:

Kudde-immuniteitsdrempel = (R0 – 1)

Dus, voor COVID-19 met een R0 van 2.5, zou de vergelijking zijn:

CoVID-19 kudde-immuniteitsdrempel = (2,5 – 1)

Dus, ongeveer 60% van de bevolking moet immuun zijn voor COVID-19 om verdere verspreiding te voorkomen.

Herdunity kan worden bereikt doordat mensen besmet raken en hun immuunsysteem resistentie ontwikkelt, of door vaccinaties waarbij stukjes van het virus worden gebruikt die een reactie van het adaptieve immuunsysteem opwekken zonder dat dit tot ziekte leidt. Hoe besmettelijker een ziekte is, hoe groter het percentage mensen dat gevaccineerd moet worden. In het geval van mazelen bijvoorbeeld, dat een R0 heeft van 12-18, beveelt de Wereldgezondheidsorganisatie een vaccinatiegraad van 95% aan om de ziekte uit te roeien, iets wat het Verenigd Koninkrijk momenteel met moeite probeert te bereiken.

Er bestaat momenteel geen vaccin voor COVID-19, wat betekent dat kudde-immuniteit alleen tot stand kan worden gebracht door ongeveer 60% van de bevolking te besmetten en immuniteit te ontwikkelen. Voor het Verenigd Koninkrijk zou dit betekenen dat bijna 40 miljoen mensen besmet zouden moeten zijn om een kudde-immuniteitsdoelstelling te bereiken. Met een sterfterisico van ~1% zouden echter vele duizenden mensen aan de infectie overlijden. Bovendien zouden tienduizenden besmette mensen ademhalingsmoeilijkheden krijgen en in het ziekenhuis moeten worden opgenomen, waardoor de gezondheidszorg in één keer overbelast zou raken. Op langere termijn kan de wereldbevolking een immuniteit tegen COVID-19 ontwikkelen die verdere uitbraken zal beperken, maar kudde-immuniteit is geen plausibele oplossing voor de huidige COVID-19-crisis.

Door verschillende eiwitten te produceren, kunnen virussen de immuniteit omzeilen die is verkregen via vaccinatie of een eerdere blootstelling aan het oorspronkelijke virus.Er is aangetoond dat antilichamen gericht tegen het spike-eiwit van SARS-CoV-2 kunnen voorkomen dat het virus de cellen binnendringt. Dergelijke vooruitgang in onze kennis van SARS-CoV-2 zal leiden tot de ontwikkeling van tests die aantonen of een persoon besmet is geweest en niet langer vatbaar is, alsook van therapeutische vaccins.

Een kritisch stukje informatie dat nodig is in de strijd tegen COVID-19 is te weten in welke mate het genoom van het SARS-CoV-2-virus mutatie kan ondergaan. Een mutatie zou het gevolg zijn van een wijziging van de basissequenties in zijn RNA-genoom, die zou leiden tot de productie van een ander eiwit. Door andere eiwitten te produceren, kunnen virussen de immuniteit omzeilen die zij via vaccinatie of een eerdere blootstelling aan het oorspronkelijke virus hebben verworven. Het is bekend dat SARS-CoV-2 kan muteren, en het virus dat zich momenteel over de wereld verspreidt zou inderdaad mutaties hebben ondergaan toen het van zijn oorspronkelijke soort op de mens overging. Bovendien is bekend dat er genetische verschillen zijn tussen het oorspronkelijke SARS-CoV-2 dat zich in Wuhan, China, heeft ontwikkeld en de virusstammen die momenteel COVID-19 in de Verenigde Staten veroorzaken. Dit betekent dat SARS-CoV-2 muteert naarmate het de menselijke gastheren passeert. Het goede nieuws is echter dat de mutatiesnelheid van SARS-CoV-2 niet zo hoog is in vergelijking met andere virussen, zoals die welke griep veroorzaken.

Een aanzienlijk aantal biomedische, farmaceutische en klinische onderzoekers heeft zijn aandacht op SARS-CoV-2 gericht. Een snelle controle van databases met onderzoekspublicaties, zoals PubMed, laat zien dat er in heel 2019 695 gepubliceerde artikelen over het coronavirus waren. Terwijl de teller voor de eerste 3 maanden van 2020 al op 1.818 publicaties staat. Met elk nieuw beetje informatie komen we dichter bij het begrijpen van het virus en het ontwikkelen van oplossingen om ons ertegen te verdedigen.