Alai

Het humaan papillomavirus (HPV) is de belangrijkste oorzaak van verschillende vormen van kanker, waaronder baarmoederhalskanker, waaraan jaarlijks bijna 300.000 vrouwen over de hele wereld overlijden. Hoewel vaccins een bewezen eerste verdedigingslinie bieden tegen HPV-infectie, blijven onderzoekers zoeken naar aanvullende opties om zich tegen het virus te beschermen.

In een nieuwe studie, vandaag gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences, hebben onderzoekers van het Yale Cancer Center (YCC) in principe een nieuwe biologische benadering aangetoond die HPV-infectie kan stoppen. Deze methode kan uiteindelijk helpen bij de behandeling van niet alleen HPV, maar ook andere virussen, evenals niet-virale ziekten waarvan momenteel wordt gedacht dat ze “ongeneeslijk” zijn, aldus de onderzoekers.

“We laten zien dat zeer korte peptiden het HPV-virus kunnen blokkeren van het infecteren van cellen,” zei senior auteur Daniel DiMaio, M.D., Ph.D., adjunct-directeur van YCC, de Waldemar Von Zedtwitz Professor in de Genetica, en hoogleraar moleculaire biofysica en biochemie en van de therapeutische radiologie. “Dit onderzoek bevestigt ons model voor hoe HPV cellen infecteert. Het toont ook aan dat de intracellulaire trafiek van een virus het doelwit kan zijn voor een nieuwe antivirale aanpak.”

HPV wordt de cel binnengebracht door een membraangebonden zakje dat een endosoom wordt genoemd. Een HPV-eiwit dat bekend staat als L2 bevat een segment dat bekend staat als een “celpenetrerend peptide” dat door het membraan van het endosoom in het inwendige van de cel steekt. Daar bindt een sequentie van L2 naast het celpenetrerende peptide zich aan een celeiwit dat retromer wordt genoemd. Retromer brengt het virus vervolgens in een cellulair transportmechanisme dat bekend staat als de retrograde route die het virus in de celkern afzet, waar het kan beginnen met het maken van kopieën van zichzelf.

Vorig onderzoek door DiMaio’s lab toonde aan dat de kernmachine van het cel-penetrerende peptide verrassend kort is. Peptiden zijn samengesteld uit aminozuren, en een sequentie van slechts zes aminozuren was nodig voor het peptide om celmembranen te penetreren, terwijl een sequentie van slechts drie aminozuren nodig was om zich te binden aan het retromer-eiwit.

“We realiseerden ons dat we een kort peptide konden synthetiseren dat genoeg zou moeten zijn om door het celmembraan te komen, het retromer te binden en de infectie te blokkeren, dus besloten we om dat te testen,” zei DiMaio. “De eerste peptide die we probeerden werkte.”

Toen de onderzoekers de gesynthetiseerde celpenetrerende peptiden toevoegden aan een kweekmedium van menselijke cellen, zagen ze dat de peptiden inderdaad het cytoplasma binnendrongen en zich bonden aan de retromer. Toen de wetenschappers vervolgens de cellen infecteerden met HPV, kon het virus zich niet langer binden aan de retromer en het endosoom verlaten omdat de retromer was gebonden door de peptide, en de infectie werd geblokkeerd.

De Yale-onderzoekers toonden aan dat deze peptide-inhibitie aanhoudt, zelfs nadat de peptiden zijn verwijderd. “We weten eigenlijk niet hoe lang de peptide actief is, maar het effect kan onomkeerbaar zijn,” voegde DiMaio eraan toe. “Het lijkt er ook op dat het virus uit de cel verdwijnt. De cel voelt op de een of andere manier aan dat de infectie niet normaal verloopt, dus ontdoet hij zich van het virus.”

In vervolgexperimenten, uitgevoerd met collega’s aan de Universiteit van Wisconsin, toonden de wetenschappers aan dat dit celpenetrerende peptide ook HPV-infectie bij muizen remde. Dit basisonderzoek kan wijzen in de richting van nieuwe soorten anti-HPV-behandelingen, die nodig zijn, zei DiMaio.

Hoewel vaccins altijd de beste basis zullen zijn om HPV-infecties te voorkomen, zei DiMaio, “de overgrote meerderheid van de mensen wereldwijd wordt niet gevaccineerd, vooral in de ontwikkelingslanden waar de meeste gevallen van baarmoederhalskanker voorkomen.” Bovendien beschermen de huidige vaccins niet tegen alle stammen van HPV, zei hij.