Komórki glejowe pełnią wiele funkcji wspierających i konserwujących, a jeden typ w szczególności — komórki glejowe astrocytów — ma wyjątkową zdolność do tworzenia tkanki bliznowatej wokół uszkodzonych neuronów. Obecność tkanki bliznowatej jest związana z hamującymi efektami na odrastaniu dojrzałych neuronów, które są uszkodzone przez uraz rdzenia kręgowego. Ostatnie dowody sugerują jednak, że te efekty hamujące są odwracalne, a w nowej pracy naukowcy z Lewis Katz School of Medicine na Temple University (LKSOM) i University of Pennsylvania pokazują, że astrocytarne komórki glejowe mogą w rzeczywistości odgrywać główną rolę w ułatwianiu naprawy neuronów.
„Odkryliśmy, że glej posiada przełącznik metaboliczny związany z metabolizmem glukozy, który po uruchomieniu odwraca hamujący wpływ na wzrost i promuje regenerację aksonów,” wyjaśnił Shuxin Li, MD, PhD, profesor anatomii i biologii komórki w Shriners Hospital’s Pediatric Research Center w LKSOM i starszy badacz w nowym badaniu.
Badania, opublikowane 16 września w czasopiśmie Cell Metabolism, są pierwszymi, które ustanawiają związek pomiędzy metabolizmem glukozy w komórkach glejowych i funkcjonalną regeneracją uszkodzonych neuronów w centralnym układzie nerwowym.
We współpracy ze starszym badaczem, dr Yuanquan Song, adiunktem patologii i medycyny laboratoryjnej na University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, dr Li i współpracownicy postanowili zbadać, w jaki sposób tworzenie tkanki bliznowatej indukowane przez komórki glejowe wpływa na regenerację aksonów, wykorzystując zarówno modele uszkodzenia aksonów u much, jak i myszy. We wstępnych eksperymentach potwierdzili to, na co wskazywały wcześniejsze badania, że negatywny wpływ aktywności komórek glejowych na regenerację aksonów jest rzeczywiście odwracalny. Ale badacze odkryli również, że przełącznik pomiędzy pozytywnym i negatywnym wpływem na odrastanie aksonu jest bezpośrednio związany ze statusem metabolicznym komórek glejowych.
W kolejnych eksperymentach na muchach, badacze skupili się szczególnie na glikolizie — szlaku metabolicznym odpowiedzialnym za rozpad glukozy — i odkryli, że sama regulacja tego szlaku w komórkach glejowych była wystarczająca do promowania regeneracji aksonu. Ten sam wynik zaobserwowano u myszy. Dalsze badania na modelach much i myszy doprowadziły do zidentyfikowania dwóch metabolitów glukozy, mleczanu i hydroksyglutaranu, które działają jako kluczowe mediatory glejowego przełącznika z reakcji hamującej na stymulującą.
„W modelu muchy, zaobserwowaliśmy regenerację aksonów i dramatyczną poprawę funkcjonalnego powrotu do zdrowia, gdy zastosowaliśmy mleczan do uszkodzonej tkanki neuronalnej,” powiedział dr Li. „Stwierdziliśmy również, że u rannych myszy, leczenie mleczanem znacznie poprawiło zdolność lokomotoryczną, przywracając zdolność chodzenia, w stosunku do zwierząt nieleczonych.”
Dr Li i współpracownicy zbadali specyficzną ścieżkę, przez którą mleczan i hydroksyglutaran działają w celu zwiększenia regeneracji aksonów. Eksperymenty ujawniły, że kiedy komórki glejowe są aktywowane, uwalniają metabolity glukozy, które następnie przyłączają się do cząsteczek znanych jako receptory GABAB na powierzchni neuronów i w ten sposób aktywują ścieżki w neuronach, które stymulują wzrost aksonów.
„Nasze odkrycia wskazują, że aktywacja receptorów GABAB indukowana przez mleczan może mieć krytyczną rolę w regeneracji neuronów po urazie rdzenia kręgowego” – powiedział dr Li. „Co więcej, proces ten jest napędzany przez metaboliczny przełącznik na glikolizę tlenową, która prowadzi w szczególności do produkcji mleczanu i innych metabolitów glukozy.”
Badacze planują w następnej kolejności przetestować zdolności regeneracyjne mleczanu i powiązanych cząsteczek u większych zwierząt oraz określić, które cząsteczki są najbardziej skuteczne w promowaniu regeneracji. „Kolejne fazy naszej pracy mogą wyznaczyć etap dla przyszłych badań translacyjnych u ludzkich pacjentów dotkniętych urazem rdzenia kręgowego” – dodał dr Li.
Inni badacze przyczyniający się do powstania pracy to Feng Li i Jingyun Qiu, Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, The Children’s Hospital of Philadelphia; Armin Sami, Harun N. Noristani, Kieran Slattery, Thomas Groves, and Shuo Wang, Shriners Hospitals Pediatric Research Center (Center for Neurorehabilitation and Neural Repair) and the Department of Anatomy and Cell Biology, LKSOM; Kelly Veerasammy, Yuki X. Chen, Jorge Morales, i Ye He, The City College of New York; oraz Paula Haynes i Amita Sehgal, HHMI, Chronobiology and Sleep institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.
.