Alai

Introduction

Osteomyelitis is one of the more common invasive bacterial infections of childhood. Badania przeprowadzone w połowie XXI wieku w Stanach Zjednoczonych sugerują, że zapalenie kości i rdzenia kręgowego było przyczyną co najmniej 6 na 1000 przyjęć do szpitala, przy czym częstość występowania tej choroby rośnie.1 Ostre hematogenne zapalenie kości i rdzenia kręgowego (acute hematogenous osteomyelitis – AHO), najczęstsza postać choroby w pediatrii, często wiąże się z koniecznością hospitalizacji oraz inwazyjnych procedur diagnostycznych i chirurgicznych, a także z przedłużającym się leczeniem przeciwbakteryjnym. Pomimo częstości występowania i potencjalnej zachorowalności związanej z tą infekcją, dostęp do wysokiej jakości danych dotyczących postępowania w tej chorobie jest stosunkowo niewielki. Celem tego przeglądu jest przedstawienie opartego na dowodach przeglądu AHO u dzieci, ze szczególnym uwzględnieniem postępowania klinicznego, z uwzględnieniem najbardziej aktualnych danych z piśmiennictwa oraz wytycznych postępowania.

Kliniczne postacie zapalenia kości

Zakażenie może rozwinąć się w kościach w trzech podstawowych mechanizmach:2,3 1) bezpośredniej inokulacji, 2) rozszerzenia z przyległych ognisk i 3) w wyniku rozsiewu hematogennego. Do bezpośredniego inokulacyjnego zapalenia kości dochodzi najczęściej w wyniku urazów penetrujących lub złamań otwartych; w takich zakażeniach oprócz flory skórnej często izolowane są drobnoustroje środowiskowe.4 Do zapalenia kości może również dojść w wyniku rozszerzenia zakażenia z miejsc przylegających lub sąsiadujących z kośćmi. Ta postać zapalenia kości i rdzenia jest stosunkowo rzadka u dzieci i najczęściej występuje u osób ze znaczną niepełnosprawnością (np, sacral osteomyelitis in the setting of quadriplegia and decubiti).3 AHO jest w przeważającej większości najczęstszą postacią zapalenia kości u dzieci3,5 i najczęściej dotyka metafizy kości długich.

Epidemiologia

Choć AHO może dotyczyć każdej grupy wiekowej, ta jednostka chorobowa jest najczęściej spotykana u dzieci w wieku szkolnym, z typowym wiekiem 7-10 lat.1,6 Chłopcy mogą być częściej dotknięci tą chorobą niż dziewczęta – w piśmiennictwie opisywano około 1,5-2-krotnie większą częstość występowania tej choroby, chociaż nie jest to konsekwentnie obserwowane.1,6,7 Chociaż dzieci z pewnymi chorobami podstawowymi (np. hemoglobinopatią) mogą być narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia AHO, u zdecydowanej większości pacjentów nie stwierdza się poważnych współistniejących schorzeń.8

Patogeneza AHO

Podczas gdy dokładna patogeneza AHO u dzieci nie jest całkowicie jasna, powszechnie uważa się, że jest ona konsekwencją unikalnej anatomii rosnących kości w połączeniu z przejściową bakteriemią. W powszechnie akceptowanym mechanizmie patogenezy, po raz pierwszy zasugerowanym przez Hobo i Trueta,9,10 naczynia krwionośne w rosnących metafizach u dzieci tworzą ciasne pętle spinki do włosów, które tworzą obszar względnego zastoju naczyniowego/spowolnionego przepływu. Te obszary metafizy mogą być podatne na powstawanie mikrokrwotoków lub mikrozakrzepów przy stosunkowo niewielkich tępych urazach, które z kolei mogą służyć jako nidus dla infekcji. Przemijająca bakteriemia może prowadzić do odkładania się drobnoustrojów w metafizyce. Inni badacze twierdzą, że końcowe naczynia włosowate w metafizyce komunikują się ze sobą pomiędzy obszarami rosnących/odtwarzających się chondrocytów poprzez anastomozy, co z kolei przyczynia się do zaangażowania/stazy naczyniowej.11,12 Niezależnie od dokładnej mikroanatomii i patofizjologii, replikacja drobnoustrojów w tym regionie jest odpowiedzialna za chorobę w większości przypadków AHO. Namnażanie się mikroorganizmów w kości z tworzeniem ropni może ostatecznie doprowadzić do naruszenia kory, co skutkuje uniesieniem okostnej i powstaniem ropnia podokostnowego. Ropnie te mogą z kolei pęknąć przez okostną do otaczających tkanek miękkich lub do sąsiedniego stawu, szczególnie w przypadku bliższej nasady kości udowej lub kości ramiennej, które mają śródkostne metafizyki. Dodatkowo, rozrost ropni może zwiększyć ciśnienie śródkostne do punktu, w którym dochodzi do upośledzenia zaopatrzenia naczyniowego, co prowadzi do martwicy kości.

W przypadku młodych niemowląt (zwykle <18 miesięcy życia), naczynia pomostowe przebiegające przez kość udową mogą umożliwić rozszerzenie zakażenia do nasady, a następnie do przestrzeni stawowej. Warto zauważyć, że przylegające septyczne zapalenie stawów nie zawsze jest bezpośrednim wynikiem rozszerzenia zakażenia z nasady/śródstopia, co sugeruje występowanie tego zjawiska również u starszych dzieci.13

Clinical Manifestations and Physical Examination Findings

AHO u dzieci zwykle objawia się pewną kombinacją gorączki, bólu, obrzęku, rumienia i ciepła w obszarze objętym zakażeniem. Pacjenci zwykle mają objawy przez 6-8 dni przed wystąpieniem choroby, chociaż zależy to od etiologii drobnoustrojów.14,15 Pacjenci często zgłaszają również przebycie niewielkiego tępego urazu w okolicy objętej chorobą. Chociaż AHO może dotyczyć każdej części szkieletu, najczęściej dotyczy kości długich kończyn dolnych, a następnie miednicy. W jednym badaniu przeprowadzonym w jednym ośrodku najczęściej występującymi kośćmi były, w kolejności malejącej, kość piszczelowa, strzałkowa, miednica i kość udowa.6 Kończyny górne są rzadziej dotknięte chorobą, zakażenie kości ramiennej występuje w 10-14%, a kości promieniowej lub łokciowej w około 5% przypadków.6,16 W przypadku zajęcia kości kończyn dolnych dzieci zwykle nie są w stanie utrzymać ciężaru ciała lub mogą wyraźnie utykać. Zakażenie obejmujące miednicę może być bardziej subtelne i często wiąże się z opóźnieniem w rozpoznaniu. Dzieci z zapaleniem kości miednicy często (ale nie zawsze) są w stanie do pewnego stopnia utrzymać ciężar ciała, ale mogą wykazywać chód wadliwy, ponieważ próbują przenieść ciężar ciała z obszaru dotkniętego chorobą. Infekcja obejmująca kręgi może być związana z bólem pleców, tkliwością punktową, ograniczonym zgięciem lub wyprostem, a czasami zmianą krzywizny kręgosłupa.

Obrzęk, rumień, ból i ograniczona funkcja zakażonego obszaru są dość powszechne. Pacjenci są często umiarkowanie lub nawet krytycznie chorzy17 w momencie zgłoszenia się do szpitala. W momencie przyjęcia do szpitala nawet 75% pacjentów gorączkuje.6 Należy zwrócić uwagę na przeprowadzenie tak dokładnego badania układu mięśniowo-szkieletowego, na jakie pozwala stan dziecka i stopień zaawansowania choroby; jest to ważne, ponieważ u 5-10% pacjentów może występować wieloogniskowe AHO.18 Dodatkowo, przylegające septyczne zapalenie stawów opisywano nawet w 35% przypadków.6 Co ważne, zakażenie wywołane przez mniej zjadliwe organizmy może dawać bardziej subtelne objawy i może być trudniejsze do zdiagnozowania.

Ogólna ocena laboratoryjna

Badania hematologiczne i pomiary wskaźników stanu zapalnego są powszechnie wykonywane w ocenie poważnego zakażenia. Liczba białych krwinek w surowicy (WBC) może być prawidłowa u dzieci z AHO; czułość leukocytozy w rozpoznawaniu AHO wynosi tylko około 35%.19 Pełna morfologia krwi (CBC) może być jednak pomocna w ocenie innych przyczyn bólu kości, takich jak białaczka, neuroblastoma lub inny nowotwór złośliwy. Natomiast białko C-reaktywne (CRP) jest podwyższone nawet u 98% dzieci z AHO i chociaż jest nieswoiste, jest bardzo czułym narzędziem.19,20 Ogólnie rzecz biorąc, wykonanie morfologii krwi, CRP i wskaźnika sedymentacji erytrocytów (ESR) jest wskazane we wstępnej ocenie wszystkich pacjentów z podejrzeniem AHO.21

Mikrobiologiczne badania diagnostyczne

Należy zawsze podejmować wysiłki w celu ustalenia mikrobiologicznej przyczyny AHO. Identyfikacja patogenu może pozwolić na zastosowanie ukierunkowanej terapii przeciwdrobnoustrojowej i może dać poczucie zamknięcia rodzinom pacjentów poprzez nadanie „imienia” zakażeniu. U wszystkich pacjentów z podejrzeniem AHO należy wykonać co najmniej posiew krwi o odpowiedniej objętości. Posiewy krwi dają patogen u 20-46% pacjentów.1,6,22 Posiewy wysięków kostnych, ropni lub aspiratów z sąsiadujących stawów lub kolekcji tkanek miękkich dają patogeny w 65-82% próbek;6,23 u prawie połowy takich pacjentów próbki chirurgiczne są jedynym sposobem uzyskania rozpoznania mikrobiologicznego.6 Kingella kingae) może być zwiększony przez zaszczepienie próbek kości lub płynu maziowego do butelek z krwią na posiew i jest zalecany u małych dzieci (<5 lat) lub gdy istnieją inne podejrzenia.24 Należy podkreślić, że posiewy beztlenowców, grzybów i/lub prątków uzyskane z próbek kości lub stawów mają stosunkowo niską wydajność (1-3%)22 w pediatrycznej AHO, ale powinny być stosowane u dzieci z upośledzoną odpornością, nietypowymi objawami, chorobą podostrą/przewlekłą,5,25 przebytym urazem penetrującym/otwartym4 i/lub niepowodzeniem terapii pierwszego rzutu.3 Jeśli takie próbki są pobierane, należy zwrócić uwagę na ich prawidłowe pobieranie i przetwarzanie.25 U małych niemowląt, które uległy zakażeniu patogenami, które są również znane jako częste przyczyny zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (np. pneumokoki, paciorkowce grupy B lub Haemophilus influenzae), może być konieczne rozważenie wykonania nakłucia lędźwiowego w celu uzyskania posiewu płynu mózgowo-rdzeniowego; u takich pacjentów opisywano równoczesne, choć rzadkie, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.26-28

Poza tradycyjnymi metodami hodowlanymi coraz większe zainteresowanie wzbudza diagnostyka molekularna AHO. Istnieje wiele multipleksowych paneli opartych na PCR, które pomagają w identyfikacji głównych patogenów AHO z wysięków kostnych, zbiorów ropnych lub płynu maziowego; w niektórych przypadkach badania te są w stanie zidentyfikować wybrane geny oporności na antybiotyki.29 W wielu badaniach wykazano, że zastosowanie testów opartych na PCR zwiększa odsetek identyfikacji K. kingae o 2-4 razy.30,31 W jednej serii 89% przypadków zakażenia układu mięśniowo-szkieletowego wywołanego przez K. kingae rozpoznano wyłącznie na podstawie metod molekularnych.31

Diagnostyka obrazowa

Badania obrazowe są często wykonywane w celu zabezpieczenia rozpoznania AHO. Zwykłe zdjęcia radiologiczne mają słabą zdolność do rozpoznawania AHO we wczesnym okresie choroby, jednak większość ekspertów nadal zaleca ich stosowanie w celu oceny alternatywnych przyczyn bólu mięśniowo-szkieletowego (np. złamanie, guz kości itp.).21 Rezonans magnetyczny (MRI) stał się złotym standardem w diagnostyce obrazowej AHO i może być pomocny w lokalizowaniu towarzyszących kolekcji ropnych. W jednym z badań dotyczących zapalenia kości i szpiku kostnego wywołanego przez S. aureus za pomocą rezonansu magnetycznego wykryto pozaskórne ogniska zakażenia nawet u 68% pacjentów.32

Etiologia mikrobiologiczna

Etiologię mikrobiologiczną stwierdza się w 66-76% przypadków AHO.1,6 W tabeli 1 podsumowano względną częstość wykrywania drobnoustrojów powszechnie występujących w AHO. Chociaż AHO może być wywołana przez wiele różnych drobnoustrojów, zdecydowana większość przypadków jest wynikiem zakażenia S. aureus, który przyczynia się do około 60% wszystkich przypadków AHO u dzieci.6

Tabela 1 Względna częstość identyfikacji drobnoustrojów w pediatrycznym ostrym hematogennym zapaleniu kości

Względny odsetek przypadków gronkowcowego AHO, które są spowodowane opornym na metycylinę S. aureus (MRSA) powinien się różnić w zależności od częstości występowania MRSA w społeczności lokalnej. Przypadki wywołane przez MRSA zwykle wiążą się z cięższym przebiegiem, w tym z wyższą i bardziej długotrwałą gorączką, większym podwyższeniem markerów stanu zapalnego, dużymi zbiornikami ropnymi, potrzebą wielokrotnych zabiegów chirurgicznych i wydłużeniem czasu pobytu.1,33-35 W Ameryce Północnej te obserwacje są w dużej mierze spowodowane przewagą pulsotypu USA300 wśród MRSA nabytego w środowisku. Powikłania związane z USA300 S. aureus AHO obejmują zakrzepicę żylną, zatorowość septyczną z/bez martwiczego zapalenia płuc i złamania patologiczne.36,37 Jest mało prawdopodobne, aby negatywne wyniki związane z MRSA AHO wynikały z oporności na metycylinę per se, ale raczej z ogólnego tła genetycznego organizmu.38 Wpływ typu szczepu, a nie antybiotykooporności na wyniki pośrednio potwierdzają badania obserwacyjne sugerujące cięższy przebieg kliniczny i cięższe następstwa zakażeń wywołanych przez S. aureus wrażliwy na metycylinę USA300 (MSSA) w porównaniu z MSSA niebędącym szczepem USA300.39 Co ważne, AHO wywołane przez S. aureus jako całość częściej wiąże się z obecnością ropni podokostnowych/wewnątrzkostnych i koniecznością interwencji chirurgicznej niż zapalenie kości i szpiku spowodowane inną etiologią, niezależnie od wrażliwości na antybiotyki.1,6

Group A Streptococcus (S. pyogenes) jest powszechnie opisywany jako drugi najczęściej izolowany drobnoustrój w ostrych zakażeniach układu mięśniowo-szkieletowego u dzieci, występujący w 2-9% przypadków.1,6,13 Inwazyjne zakażenia S. pyogenes są często związane z regionalnym zapaleniem mięśni, które może być zauważone w MRI lub CT. S. pyogenes pozostaje powszechnie wrażliwy na β-laktamy, które są lekami z wyboru. Wankomycyna i klindamycyna są rozsądnymi substytutami w przypadku nietolerancji lub alergii na β-laktamy; w szczególności izolaty wykazują oporność in vitro na trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX). Co ciekawe, w ostatnich badaniach dotyczących zakażeń skóry i tkanek miękkich o dowolnej etiologii (w tym S. pyogenes) pacjenci leczeni TMP-SMX uzyskiwali podobne wyniki jak pacjenci leczeni alternatywnymi lekami.40,41 Nie ma jednak dostępnych danych dotyczących potencjalnego zastosowania TMP-SMX w inwazyjnych zakażeniach S. pyogenes.

Non-typhi Salmonella (NTS) spp. są nierzadko identyfikowane u dzieci z AHO, stanowiąc około 5% przypadków.1,6 Warto zauważyć, że w porównaniu z przypadkami wywołanymi przez patogeny Gram-dodatnie, dzieci z NTS częściej mają w wywiadzie kontakt z gadami i/lub wcześniejsze objawy żołądkowo-jelitowe (tab. 2).42 Dodatkowo, pacjenci z niedoborami odporności, zwłaszcza z hemoglobinopatiami, są szczególnie narażeni na inwazyjną salmonellozę; w seriach przypadków pacjentów z hemoglobinopatiami z AHO, Salmonella jest wykrywana z co najmniej taką samą częstością jak S. aureus, a w niektórych badaniach znacznie przewyższa częstość S. aureus w tej populacji.43-46 Co ważne, Salmonella AHO może być związana z długim czasem trwania gorączki, z medianą czasu trwania gorączki po przyjęciu do szpitala wynoszącą 8,5 dnia w jednym z badań.42

Tabela 2 Patogeny do rozważenia w wyjątkowych populacjach

K. kingae jest patogenem, który często był związany z zakażeniami układu kostno-stawowego u dzieci w wieku niemowlęcym. Patogen ten, choć częściej kojarzony z septycznym zapaleniem stawów, był często identyfikowany również w zapaleniu kości i szpiku.47 W izraelskim badaniu zakażeń układu kostno-stawowego u dzieci w wieku <2 lat, K. kingae był najczęściej identyfikowanym organizmem.24 Podobnie w badaniu szwajcarskim K. kingae stanowił 87% potwierdzonych zakażeń układu kostno-stawowego u dzieci w wieku <4 lat, podczas gdy S. aureus był przyczyną 78% u starszych dzieci.48 K. kingae jest często związany z mniej ciężkim przebiegiem choroby niż gronkowcowe AHO. We francuskim badaniu porównującym K. kingae i S. aureus AHO, infekcje K. kingae wiązały się z krótszym czasem trwania gorączki i pobytu w szpitalu.49 Inni donoszą, że inwazyjne infekcje K. kingae wiązały się z prawidłowymi markerami stanu zapalnego w prawie 25% przypadków.47 K. kingae odnotowano również jako główną przyczynę hematogennego zapalenia kości kości piętowej oraz mostka i może mieć upodobanie do tych miejsc.47,50 Chociaż K. kingae jest drobnoustrojem bardzo wymagającym, jego identyfikację może ułatwić posiew wysięku kostnego lub płynu maziowego bezpośrednio do butelek z posiewem krwi51 i/lub zastosowanie diagnostyki molekularnej.30,31 W wielu badaniach prowadzonych w Europie i Izraelu K. kingae jest dominującą przyczyną AHO u dzieci, przewyższając nawet S. aureus.48 Natomiast większość badań prowadzonych w Ameryce Północnej wskazuje, że K. kingae stanowi <5% przypadków AHO ogółem.6,34 Ta rozbieżność prawdopodobnie odzwierciedla połączenie zmienności geograficznej w częstości występowania, jak również niespójne wykorzystanie diagnostyki molekularnej w różnych ośrodkach.

Patogeny układu oddechowego Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae mogą rzadko wywoływać AHO, szczególnie u osób z wcześniejszymi objawami ze strony układu oddechowego lub u osób z niedoborem odporności lub niedostateczną immunizacją.1,6,16 Powszechne stosowanie skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom oraz szczepionki przeciwko H. influenzae typu b miało istotny wpływ na te zakażenia.52

Bartonella henselae może rzadko powodować zapalenie kości i szpiku jako objaw choroby kociego pazura, z predylekcją do szkieletu osiowego.53 Do wykrywania B. henselae w tkankach można wykorzystać metody molekularne, chociaż do wstępnej diagnostyki można również wykorzystać badania serologiczne. Warto zauważyć, że chociaż pacjenci z chorobą kociego pazura są zwykle narażeni na kontakt z kotami, nie jest to regułą.54,55

Niemowlęta i małe dzieci stanowią wyjątkową grupę chorych na AHO. Streptococcus grupy B (GBS, S. agalactiae) jest dobrze opisaną przyczyną AHO u noworodków i powinien zajmować wysokie miejsce w diagnostyce różnicowej; w niektórych starszych seriach GBS jest najczęstszą etiologią w tej grupie wiekowej.28 Gram-ujemne pałeczki jelitowe muszą być również brane pod uwagę w AHO u noworodków, zwłaszcza wcześniaków. Warto jednak zauważyć, że S. aureus pozostaje częstą przyczyną zakażeń układu kostno-stawowego u noworodków i małych niemowląt;56 uwzględnienie tych patogenów jest ważne przy planowaniu empirycznej antybiotykoterapii.

Postępowanie

Opieka podtrzymująca

Na wczesnym etapie oceny dzieci z podejrzeniem AHO należy zwrócić uwagę na stan hemodynamiczny pacjenta, zapewniając szybką resuscytację płynową, jeśli jest to wskazane. Warto zauważyć, że 5-11% dzieci z AHO wywołanym przez S. aureus wymaga przyjęcia na oddział intensywnej terapii.8,18,38 Dodatkowo, w razie potrzeby, należy podawać leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe.

Empiryczna terapia przeciwdrobnoustrojowa i określone czynniki

Dożylne podawanie antybiotyków jest zwykle rozpoczynane empirycznie u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną AHO (tab. 3, ryc. 1). Biorąc pod uwagę dominację S. aureus, w większości sytuacji właściwe jest empiryczne leczenie pozajelitowe skierowane na patogeny gram-dodatnie. European Society for Pediatric Infectious Diseases (ESPID) opublikowało wytyczne dotyczące postępowania w zakażeniach układu kostno-stawowego. W regionach o małej częstości występowania MRSA zaleca się empiryczne stosowanie penicylin antystafilokokowych (ASP, np. nafcylina, flukloksacylina) lub cefalosporyn pierwszej generacji (1GC)21. W wielu badaniach wykazano, że ASP i 1GC mają podobne wyniki w leczeniu inwazyjnych zakażeń MSSA.57,58 W niedawno przeprowadzonym badaniu ostateczne leczenie 1GC w porównaniu z lekami alternatywnymi nie zwiększyło prawdopodobieństwa niepowodzenia leczenia u dzieci z MSSA AHO.8 Cefazolina może mieć dodatkową zaletę polegającą na zapewnieniu ochrony przed K. kingae u dzieci w wieku niemowlęcym; K. kingae mają stosunkowo wysokie MIC na oksacylinę (MIC90= 6 µg/mL).59

Tabela 3 Potencjalne środki przeciwdrobnoustrojowe w leczeniu AHO

.

Rycina 1 Sugerowane drzewo decyzyjne wyboru terapii empirycznej w ostrym hematogennym zapaleniu kości. Zastrzeżenie: Powyższy schemat ma służyć jako podstawa do rozważań i nie zastępuje oceny klinicznej, zebrania dokładnego wywiadu z pacjentem oraz znajomości lokalnej mikrobiologii/epidemiologii. *Dane dotyczące stosowania ceftaroliny i daptomycyny w leczeniu zakażeń układu kostno-stawowego u dzieci są ograniczone. **Klindamycyna nie jest zalecana, jeśli pacjenci są w stanie krytycznym lub istnieje obawa wystąpienia choroby wewnątrznaczyniowej lub zakażenia ośrodkowego układu nerwowego.

Potrzeba zastosowania terapii empirycznej ukierunkowanej na MRSA powinna być określona na podstawie lokalnej częstości występowania MRSA, jak również indywidualnych klinicznych czynników ryzyka (np. wcześniejsze zakażenia MRSA w wywiadzie). Wytyczne ESPID zalecają empiryczne leczenie MRSA, jeśli lokalna częstość występowania oporności na metycylinę wśród S. aureus przekracza 10-15% (ryc. 1).21 Wankomycyna jest jednym z podstawowych leków stosowanych w leczeniu MRSA u dzieci i jest zalecana u pacjentów z ciężką postacią choroby.21,60 Aktualne wytyczne zalecają rozpoczęcie leczenia wankomycyną w dawce 60-80 mg/kg/dobę w dawce podzielonej co 6 godzin u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat z poważnymi zakażeniami MRSA.61 Należy zauważyć, że w zależności od schematu dawkowania i chorób współistniejących, wankomycyna niesie ze sobą nietrywialne ryzyko nefrotoksyczności.62-64 Ponadto odpowiednie parametry farmakokinetyczne/farmakodynamiczne do monitorowania wankomycyny u dzieci są nieco kontrowersyjne.61,62,65-67 U dzieci otrzymujących wankomycynę zaleca się ścisłą obserwację czynności nerek.

Clindamycyna jest dobrze tolerowaną alternatywą dla wankomycyny, która okazała się skuteczna w ciężkich zakażeniach układu mięśniowo-szkieletowego wywołanych przez S. aureus (i MRSA), w tym z bakteriemią.66,68,69 W wytycznych ESPID zaleca się empiryczne stosowanie klindamycyny w regionach o stosunkowo dużej częstości występowania MRSA, ale z opornością na klindamycynę u <10-15% S. aureus, pod warunkiem że pacjenci nie są ciężko chorzy. Warto jednak zauważyć, że terapia empiryczna może być dość trudna w regionach o dużej częstości występowania oporności zarówno na metycylinę, jak i na klindamycynę, co ma miejsce w niektórych rejonach Stanów Zjednoczonych.70 Klindamycyna nie jest zalecana ani w zakażeniach wewnątrznaczyniowych, ani w przypadku konieczności penetracji do ośrodkowego układu nerwowego; w związku z tym klindamycyna może nie być idealnym lekiem u pacjentów z ciężkim rozsianym zakażeniem MRSA. Ogólnie rzecz biorąc, przy wyborze terapii empirycznej w regionach o wysokiej częstości występowania MRSA należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia oporności na klindamycynę, a także inne współistniejące miejsca zakażenia.

Inne środki, które należy rozważyć w leczeniu empirycznym znanych lub podejrzewanych poważnych zakażeń MRSA, to linezolid, daptomycyna i ceftarolina. Linezolid wykazuje doskonałą aktywność wobec czynników gram-dodatnich i był skutecznie stosowany w przypadku AHO u dzieci.71 Należy jednak zauważyć, że potencjalne działania toksyczne tego leku (mielosupresja, neuropatia obwodowa, zapalenie nerwu wzrokowego itp. W wielu opisach przypadków i seriach opisano stosowanie daptomycyny w leczeniu MRSA AHO u dzieci.72,73 W jednym z ostatnich wieloośrodkowych randomizowanych badań kontrolowanych u dzieci nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w wynikach leczenia dzieci z AHO leczonych daptomycyną w porównaniu z lekami porównawczymi; nie osiągnięto jednak punktów końcowych non-inferiority.74 Ceftarolina, cefalosporyna anty-MRSA, ma teoretycznie tę zaletę, że zapewnia dodatkowe pokrycie w przypadku paciorkowców, K. kingae i niektórych Enterobacteriaceae. Dane dotyczące stosowania tego leku u dzieci z AHO są jednak obecnie ograniczone do opisów przypadków.75

Uznając, że dominującą przyczyną choroby są gronkowce i paciorkowce, pewne sytuacje kliniczne mogą wymagać rozszerzenia empirycznej antybiotykoterapii (tab. 2). U pacjentów z hemoglobinopatiami lub w przypadku innego klinicznego podejrzenia Salmonella spp. lub H. influenzae do typowej terapii przeciwgronkowcowej należy dodać środki przeciwdrobnoustrojowe aktywne wobec tych patogenów (np. cefalosporyny trzeciej generacji).21 Dzieci w wieku <5 lat mogą wymagać objęcia leczeniem Kingella.21 Inne sytuacje, które uzasadniają rozszerzenie zakresu stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych, obejmują nosicieli z obniżoną odpornością, nosicieli z wywiadem patogenów wielolekoopornych lub tych, u których zawiodła terapia pierwszego rzutu.

Często pojawiają się pytania dotyczące optymalnego czasu trwania, drogi i wyboru terapii, a także momentu rozpoczęcia leczenia przeciwdrobnoustrojowego w odniesieniu do uzyskania głębokich posiewów; takie dylematy kliniczne zostaną omówione poniżej.

Czas trwania całkowitej terapii przeciwdrobnoustrojowej

Jednym z najczęściej cytowanych badań dotyczących właściwego czasu trwania terapii jest badanie Dicha i wsp. z 1979 r. Badacze ci dokonali retrospektywnego przeglądu 163 przypadków zapalenia kości i szpiku u dzieci z Ameryki Północnej. Wśród dzieci z zapaleniem kości i rdzenia wywołanym przez S. aureus u tych, które były leczone przez ≤3 tygodnie, obserwowano większą częstość progresji do przewlekłego zakażenia (19%) niż u tych, które były leczone przez >3 tygodnie (2%).16 Stało się to w dużej mierze podstawą powszechnie zalecanego w Ameryce Północnej czasu trwania terapii wynoszącego 4-6 tygodni. Retrospektywne badanie z Wielkiej Brytanii, również przeprowadzone w latach 70. ubiegłego wieku, wykazało podobny odsetek niepowodzeń leczenia przy <3 tygodniach terapii; w podgrupie leczonej >3 tygodnie osoby, u których wystąpiły niepowodzenia leczenia, miały wyższe OB i/lub utrzymujące się objawy w porównaniu z tymi, u których leczenie zakończyło się sukcesem.76 Ostatnio Peltola przeprowadził w Finlandii randomizowane kontrolowane badanie 20 vs 30 dni leczenia AHO; monitorowano również CRP, przy czym CRP < 2,0 mg/dl uznano za potencjalny próg przerwania terapii. Badacze ci nie stwierdzili istotnej różnicy w częstości występowania następstw w ramionach długiej i krótkiej terapii.14 Należy jednak pamiętać, że badanie to trwało 20 lat i obejmowało wiele różnych patogenów (w tym H. influenzae typu b), ale nie stwierdzono w nim przypadków zakażenia wywołanego przez MRSA. Ponadto w tej badanej populacji stosunkowo niewielu pacjentów miało chorobę wymagającą interwencji chirurgicznej. Tak więc, chociaż bardzo wybrani pacjenci mogą być skutecznie leczeni przy użyciu terapii trwającej ≤20 dni, należy zachować ostrożność w stosowaniu tych wyników w populacjach o wysokiej częstości występowania MRSA lub u pacjentów z dużym obciążeniem chorobowym. Aktualne wytyczne ESPID zalecają co najmniej 3-4 tygodnie terapii AHO.21 W Ameryce Północnej powszechnie stosuje się leczenie AHO przez co najmniej 4 tygodnie całkowitej terapii lub do czasu normalizacji (lub prawie normalizacji) markerów stanu zapalnego (OB i CRP) i ustąpienia objawów.3,77 W wytycznych ESPID uznano, że dłuższa terapia może być konieczna w przypadku choroby wywołanej przez MRSA lub Salmonella, zakażenia miednicy lub kręgosłupa, ciężkiego/powikłanego zakażenia lub w przypadku powolnej odpowiedzi na leczenie. Niezależnie od dokładnego czasu trwania terapii, przed rozważeniem jej przerwania powinny ustąpić praktycznie wszystkie objawy u pacjenta, a stężenie CRP powinno się prawie znormalizować.

Oral Step-Down Therapy vs Prolonged Intravenous Therapy

Przejście z antybiotyków dożylnych na doustne w AHO było kiedyś kontrowersyjnym zagadnieniem klinicznym, ale stało się znacznie bardziej akceptowaną praktyką.78 W zasadzie znacznie większe stężenie antybiotyków w surowicy można uzyskać drogą dożylną w porównaniu z podawaniem doustnym. Jednak u większości chorych jest to prawdopodobnie niepotrzebne. W dużym wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym przejście na doustną antybiotykoterapię wiązało się z podobnym odsetkiem niepowodzeń leczenia w porównaniu z przedłużoną terapią dożylną.79 Ponadto stosowanie ambulatoryjnej pozajelitowej terapii przeciwdrobnoustrojowej (parenteral antimicrobial therapy, OPAT) zamiast wypisu na antybiotyki doustne wiązało się z większą częstością wizyt na izbie przyjęć i ponownych przyjęć do szpitala, co potęguje ryzyko związane z posiadaniem cewnika żylnego.80-Tak więc w wielu sytuacjach potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych może przewyższać teoretyczne korzyści wynikające z przedłużonego stosowania antybiotyków dożylnych nad doustnymi.

W szczególności obecność bakteriemii związanej z zapaleniem kości nie uzasadnia sama w sobie przedłużonej antybiotykoterapii pozajelitowej. W jednoośrodkowym badaniu retrospektywnym porównano pacjentów z zapaleniem kości z S. aureus i dodatnimi posiewami krwi, którzy zostali wypisani z OPAT, z tymi, którzy zostali wypisani z antybiotykami doustnymi i stwierdzono, że ich wyniki były podobne. Zwraca uwagę fakt, że przejście na antybiotyki doustne nastąpiło po medianie 7 dni stosowania antybiotyków dożylnych (zakres międzykwartylowy 5-10 dni).66 Podobnie w podanalizie danych z randomizowanego badania kontrolowanego w Finlandii dzieci z AHO związanym z bakteriemią były podobne do dzieci bez bakteriemii pod względem czasu do normalizacji OB i CRP oraz długoterminowych wyników ortopedycznych.83

Nie określono dokładnie optymalnego czasu trwania terapii dożylnej, która powinna być stosowana przed przejściem na terapię doustną, przy czym w literaturze definicje wczesnego przejścia wahają się od 2 do 14 dni.14,45,66 W praktyce większość pacjentów może być bezpiecznie przestawiona z antybiotyków dożylnych na doustne po wyjałowieniu posiewów krwi, wykazaniu poprawy klinicznej, dobrej kontroli bólu, dobrym odżywianiu/piciu i tolerowaniu leków doustnych. Niektórzy eksperci zalecają również monitorowanie CRP i wykazanie tendencji spadkowej przed rozważeniem stopniowego zmniejszania dawki doustnej.84

Należy uznać, że pojawiają się sytuacje, w których zastosowanie przedłużonej terapii dożylnej może być uzasadnione. Wytyczne ESPID sugerują, że dłuższy czas trwania zarówno terapii całkowitej, jak i dożylnej może być wymagany w przypadku ciężkiej choroby wieloogniskowej, gospodarzy z obniżoną odpornością, osób w bardzo młodym wieku lub zakażeń wywołanych przez gatunki MRSA lub Salmonella,21 choć nie ma solidnych dowodów na poparcie takich praktyk. W jednym małym przeglądzie zakażeń układu kostno-stawowego u dzieci z hemoglobinopatią sierpowatą zakażenia wywołane przez pałeczki Salmonella stanowiły 61% (n=14) przypadków, przy czym w wielu przypadkach możliwe było wczesne przejście na leczenie doustne po ≤14 dniach terapii dożylnej z dobrym wynikiem.45 Biorąc pod uwagę małą liczebność próby w tym badaniu, należy jednak zachować ostrożność.

Agenty do terapii doustnej

Jako ogólna zasada, terapia przeciwdrobnoustrojowa powinna być dostosowana do wrażliwości wyizolowanego drobnoustroju. S. aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA) powinien być leczony doustnymi β-laktamami przeciwdystafilokokowymi (np. dikloksacylina, cefaleksyna, itp.).21 Jak stwierdzono powyżej, klindamycyna może być skutecznie stosowana w leczeniu izolatów MRSA wrażliwych na ten lek nawet w przypadku poważnego zakażenia i/lub bakteriemii, pod warunkiem że pacjent nie jest w stanie krytycznym.66 Klindamycyna ma doskonałą biodostępność doustną i jest na ogół dobrze tolerowana u dzieci, chociaż częstym działaniem niepożądanym jest biegunka. Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki związanej z Clostridium difficile podczas stosowania tego leku, chociaż ryzyko bezwzględne jest stosunkowo małe.85 Płynne preparaty klindamycyny są często podawane w postaci fusów, co może stwarzać problemy z przestrzeganiem zaleceń u małych dzieci. Jak wspomniano powyżej, można rozważyć zastosowanie linezolidu u pacjentów z MRSA opornym na klindamycynę lub u tych, którzy nie tolerują innych terapii; zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. TMP-SMX wykazuje doskonałą aktywność in vitro wobec gronkowców. Chociaż istnieje doświadczenie kliniczne w stosowaniu tego leku, opublikowano niewiele danych na temat skuteczności TMP-SMX w przypadku dziecięcej AHO.86 Podobnie tetracykliny również wykazują dobrą aktywność in vitro wobec gronkowców, ale brakuje danych na temat ich skuteczności u dzieci z AHO.87. Dodatkowo typowy kilkutygodniowy przebieg leczenia AHO skutecznie ogranicza stosowanie tetracyklin do dzieci w wieku >8 lat.

Zakażenie K. kingae jest często powodem do niepokoju u małych dzieci z AHO, nawet jeśli nie zostało potwierdzone metodami hodowlanymi lub molekularnymi. Izolaty te są powszechnie oporne na wankomycynę i często na klindamycynę, ale zazwyczaj są wrażliwe na środki przeciwdrobnoustrojowe z grupy β-laktamów; K. kingae może wytwarzać β-laktamazę nawet w 26% przypadków.59,88,89 Ponieważ badanie wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe nie może być często wykonane w warunkach klinicznych, często zaleca się stosowanie cefalosporyn.21 Wiele szczepów K. kingae jest również wrażliwych na TMP-SMX,59,89 co potencjalnie czyni go atrakcyjną alternatywą dla β-laktamów.

Do leczenia AHO wywołanego przez inne drobnoustroje, w tym Salmonella, H. influenza i pneumokoki, dostępnych jest wiele doustnych β-laktamów, chociaż wybór konkretnego leku powinien być podyktowany badaniem lekowrażliwości. Fluorochinolony były z powodzeniem stosowane jako terapia uzupełniająca w leczeniu zapalenia kości wywołanego przez Salmonella90,91 chociaż opisywano pojawianie się oporności w trakcie leczenia.92

Leczenie AHO ujemnego na podstawie hodowli

W przypadku braku ostatecznej identyfikacji patogenu (AHO ujemne na podstawie hodowli) leczenie jest zwykle skierowane przeciwko patogenom gram-dodatnim, chyba że istnieją czynniki ryzyka dla innych drobnoustrojów, które mogłyby inaczej ukierunkować terapię. Zazwyczaj u takich pacjentów choroba przebiega łagodniej niż u tych, u których zidentyfikowano patogen.93 W wielu seriach wykazano, że chorych z AHO ujemnym pod względem wyboru antybiotyków, drogi i czasu trwania leczenia można leczyć podobnie jak chorych z AHO gram-dodatnim, z dużym odsetkiem powodzenia (>95%).94,95

Czy należy wstrzymać się z podawaniem antybiotyków do czasu interwencji chirurgicznej, przezskórnej aspiracji lub biopsji kości?

Interwencja chirurgiczna

Interwencja chirurgiczna może być potencjalnym źródłem próbek na posiew i do diagnostyki mikrobiologicznej, a także przynieść korzyści terapeutyczne. Drenaż zbiorów ropnych może przyczynić się do złagodzenia bólu i ułatwić szybszą reakcję na terapię medyczną. Ogólnie rzecz biorąc, wskazania do interwencji chirurgicznej mogą obejmować (ale nie ograniczają się do) obecności ropni podokostnowych, śródkostnowych lub przyległych ropni tkanek miękkich lub braku poprawy przy zastosowaniu samego leczenia. Należy również rozważyć wykonanie biopsji kości w celu uzyskania materiału diagnostycznego, zarówno w ramach otwartej procedury chirurgicznej, jak i technik przezskórnych, które mogą być wykonywane stosunkowo bezpiecznie.6 Może to być szczególnie ważne w regionach o wysokim wskaźniku antybiotykooporności, gdzie wybór terapii empirycznej może stanowić wyzwanie.6

Pojawiają się dane, że wczesna interwencja chirurgiczna w AHO może sprzyjać dobrym wynikom długoterminowym. W badaniu przeprowadzonym w jednym ośrodku, w którym potwierdzono hodowlę S. aureus w AHO, wczesna chirurgiczna kontrola źródła zakażenia (<3 dni po zgłoszeniu się do opieki) wiązała się ze zmniejszonym odsetkiem rozwoju późnych powikłań AHO;18 zwłaszcza, że w tej populacji badanej częściej niż w innych badaniach występowały ropnie kości oraz MRSA, co mogło wpłynąć na tendencyjność wyników. W dodatkowym badaniu dotyczącym AHO wywołanego przez S. aureus stwierdzono, że u chorych, u których wykonano planowy zabieg operacyjny typu „second look” z irygacją i oczyszczaniem, czas trwania gorączki i pobytu w szpitalu był krótszy niż u chorych, u których wykonano pojedynczy zabieg chirurgiczny z pierwotnym zamknięciem.98 Należy zauważyć, że ponieważ oba te badania dotyczyły choroby wywołanej przez S. aureus potwierdzonej hodowlą, nie jest jasne, jak duży wpływ miałaby interwencja chirurgiczna, gdyby wziąć pod uwagę wszystkie przyczyny AHO. Specyficzne techniki chirurgiczne mogą obejmować wiercenie, kortykotomię, nacięcie/odprowadzenie ropni i wyłyżeczkowanie; brakuje solidnych danych klinicznych ilustrujących wyższość jednej techniki nad drugą.

Dodatkowo, wysoki wskaźnik podejrzeń musi zawsze istnieć w przypadku równoczesnego zakażenia sąsiadującego stawu. Szczególnie ważne jest rozważenie sąsiadującego septycznego zapalenia stawów z zakażeniem kości obręczy miednicznej lub barkowej, tak aby w odpowiednim czasie można było wykonać artrocentezę/artrotomię stawu biodrowego lub barkowego w celu zachowania dobrej funkcji.99

Należy jednak pamiętać, że wiele przypadków AHO o mniejszym nasileniu, bez ropnych kolekcji lub sąsiadujących septycznych stawów, może być leczonych bez interwencji chirurgicznej i osiąga dobre wyniki.7. Należy pamiętać, że u takich chorych zwykle stwierdza się mniejszą liczbę i mniejsze ropnie, niższe stężenie markerów stanu zapalnego i ogólnie mniejszą chorobę niż u ich odpowiedników, u których zastosowano skojarzone leczenie medyczne i chirurgiczne, co sprawia, że bezpośrednie porównania między grupami leczonymi są trudne.18 W ocenie i leczeniu dzieci z AHO zdecydowanie zaleca się podejście wielodyscyplinarne, polegające na ścisłej konsultacji między pediatrami ogólnymi, specjalistami chorób zakaźnych i ortopedami.100

Prognoza

Ogólnie rokowanie u większości dzieci z AHO jest doskonałe.14,18 Długotrwałe powikłania AHO opisywano u <1-10% pacjentów.1,8,16,18,37,101 Najczęstszymi następstwami są nawrót zakażenia/rozwój przewlekłego zapalenia kości i szpiku, a następnie patologiczne złamania.18 Powszechnie uważa się, że do największych czynników ryzyka wystąpienia następstw należy nieodpowiednie lub niewłaściwe leczenie ostrego zakażenia.2,3 W jednej z serii rozwój przewlekłego zakażenia wiązał się z opóźnioną kontrolą źródła zakażenia i przedłużającą się gorączką, a także z zakażeniem pewnymi szczególnymi szczepami S. aureus.18 U wielu z tych pacjentów doszło do ponownych przyjęć do szpitala i utrzymujących się ograniczeń funkcjonalnych. W AHO wywołanej przez S. aureus patologiczne złamania były związane z obecnością S. aureus w USA300, dużymi ropniami i koniecznością wielokrotnego chirurgicznego usuwania zmian.18,37 Inne potencjalne powikłania obejmują zatrzymanie wzrostu/niedobór długości kończyny (szczególnie w przypadku choroby kości piszczelowej/śródręcza), deformację kątową i martwicę awaskularną, z których wszystkie mogą być związane ze znaczną chorobowością. Warto zauważyć, że niewielka podgrupa pacjentów może zgłaszać niejasne objawy ze strony układu mięśniowo-szkieletowego lub czasami objawy zapalenia stawów (np. sztywność poranna, ból/puchnięcie przy zmianie pogody itp. Co ważne, chociaż przewidywanie, u których pacjentów mogą wystąpić następstwa, może być trudne, u większości z nich dochodzi ostatecznie do powrotu do normalnej aktywności bez długotrwałych następstw.

Wnioski

AHO jest stosunkowo częstym poważnym zakażeniem bakteryjnym u dzieci. Chociaż choroba ta może być wywołana przez wiele różnych patogenów, dominującym czynnikiem etiologicznym jest S. aureus. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie wielodyscyplinarnego podejścia, w tym rozważenie skojarzonego postępowania medycznego i chirurgicznego. Chociaż istnieje możliwość wystąpienia długotrwałych następstw, większość dzieci z AHO może być przestawiona na doustne antybiotyki po uzyskaniu poprawy klinicznej i zakończyć leczenie jako pacjenci ambulatoryjni. Potrzebne są dalsze badania, które pomogą w ustaleniu optymalnego postępowania u tych dzieci.