Alai

To dziedzictwo wojny, którego nikt nie chciał: utrzymujące się skutki taktycznego herbicydu o nazwie Agent Orange. To była wojna „spalonej ziemi” – niszczenie roślinności w celu oczyszczenia krajobrazu z miejsc, w których mógłby się ukryć wróg – przeniesiona na wyższy poziom, z 20 milionami galonów chemicznych defoliantów rozpylonych przez wojska amerykańskie w Azji Południowo-Wschodniej w latach 1962-1971. (i szacunkowo 4 miliony żołnierzy i cywilów w Wietnamie), którzy byli narażeni na działanie Agent Orange – ci, którzy rozpylali go na polu bitwy, i ci, którzy ładowali beczki z nim na ciężarówki i pociągi w magazynach zaopatrzeniowych tutaj w USA – zaczęli zgłaszać poważne problemy zdrowotne, w tym raka.

Wielu rozwinęło raka prostaty, a każdego roku u kolejnych weteranów z Wietnamu diagnozuje się tę chorobę. Co gorsza, „mężczyźni, którzy byli narażeni na działanie Agent Orange i innych chemikaliów stosowanych na polu walki, często mają bardziej agresywnego raka prostaty”, mówi Jeffrey Jones, M.D., szef urologii w Michael E. DeBakey Veteran Affairs Medical Center (MEDVAMC).

Dlaczego tak się dzieje? Nikt nie zna dokładnej natury przeprogramowania genetycznego, które sprawia, że osoby narażone na działanie Agent Orange są bardziej podatne na raka. W ramach partnerstwa między VA i Prostate Cancer Foundation (PCF), Jones i koledzy otrzymali dotację, aby znaleźć niektóre długo oczekiwane odpowiedzi, przy użyciu ogromnej bazy danych próbek medycznych od tysięcy weteranów. „MEDVAMC jest jednym z największych ośrodków podstawowej i trzeciorzędowej opieki zdrowotnej dla weteranów” – zauważa Jones. „Każdego roku leczymy setki mężczyzn z zlokalizowanym i przerzutowym rakiem prostaty”. Spośród nich, między 5 i 10 procent zostały narażone na chemikalia pola walki, takie jak Agent Orange. W przeciwieństwie do wielu badań, w których afroamerykańscy mężczyźni są niedostatecznie reprezentowani – pomimo faktu, że ci mężczyźni, wraz z mężczyznami, którzy mają w rodzinie historię raka prostaty, są na wyższe ryzyko zachorowania na niego – czarni i kaukascy mężczyźni „są jednakowo reprezentowani w naszej kohorcie pacjentów.”

Co było w tym materiale? Było kilka z tych „tęczowych herbicydów” używanych podczas wojny jako część operacji Ranch Hand – w tym niebieskie, zielone, różowe, białe i fioletowe środki – ale pomarańczowy był największym problemem. Jego najgorszym składnikiem był TCDD (tetrachlorodibenzo-P-dioksyna), szczególnie nikczemny członek paskudnej rodziny związków chemicznych zwanych dioksynami. Nie da się tego obejść: dioksyny są wysoce toksyczne, nawet w małych ilościach.

Ale dlaczego – związek między rakiem prostaty a Agent Orange – jest jasny, jak – co dzieje się na poziomie molekularnym, aby mężczyźni nie tylko bardziej podatne na uzyskanie choroby, ale do rozwoju wyższego stopnia raka, który jest trudniejszy do leczenia – nie jest zrozumiałe, mówi Jones. Szczególnie interesują go spowodowane przez środowisko zmiany epigenetyczne: mikro-zmian w DNA, które mogą sprawić, że gen nie będzie mógł prawidłowo funkcjonować lub, gdy takie zmiany zachodzą w trakcie rozwoju raka, działać jak przyspieszacz w ogniu, sprawiając, że płomienie rosną i rozprzestrzeniają się szybciej. Jedną z tych zmian jest metylacja, nagromadzenie dodatkowego bagażu na DNA, jak pąkle na wielorybie. Są to drobne zmiany, ale – pomyśl o rdzy na kluczu, więc nie pasuje już do zamka – mogą się sumować. Zmiany te mogą być przyspieszone u mężczyzn, którzy już mają podwyższone ryzyko rozwoju raka prostaty. Nauczenie się, czego szukać, może pomóc naukowcom przewidzieć ryzyko rozwoju agresywnego raka u danego mężczyzny oraz ryzyko nawrotu raka po leczeniu. Może to również zidentyfikować nowe cele w leczeniu wysokiego ryzyka lub zaawansowanego raka.

W tkankach biopsyjnych, próbkach patologicznych, bankach krwi, moczu i innych próbkach, Jones i współpracownicy szukają środowiskowo spowodowanych zmian epigenetycznych w genach. Szukanie takich dowodów nie jest łatwe, zauważa. „To nie jest coś, że po prostu zamówić test i otrzymasz odpowiedzi; to wymaga sporo pomysłowości, aby uzyskać wyniki, które szukamy.”

Używając bardzo wyrafinowanej technologii, badacze będą również patrzeć na metabolomics, charakterystyczny metaboliczny odcisk palca w prostaty i komórek raka prostaty, i transkryptomics, geny wyrażane w tych komórkach. Będą badać czynniki epigenetyczne przy użyciu mikromacierzy DNA, chipów, które mogą analizować tysiące genów w tym samym czasie. Ponieważ naukowcy znaleźli ważne różnice w tym, jak rak prostaty przedstawia i rozwija się w oparciu o rasę – rak ma tendencję do rozpoczęcia w innym obszarze prostaty u afroamerykańskich mężczyzn, na przykład, i ma tendencję do być bardziej agresywny – Jones i koledzy będą patrzeć na różnice rasowe, w tym możliwe mutacje w receptorach androgenów (męski hormon).

Badania z udziałem czynników środowiskowych zawsze zaczynają się od epidemiologii, Jones zauważa. „Nie mamy mechanistycznych odpowiedzi na wiele problemów związanych ze zdrowiem od razu. Zaczynamy dostrzegać kieszenie różnic w występowaniu określonego zdarzenia, a następnie zaczynamy szukać przyczyny.” Na przykład, jeśli grupa ludzi pojawia się w szpitalu z zatruciem pokarmowym, pierwszą rzeczą, jaką muszą zrobić badacze, jest cofnięcie się: „Co zjadłeś? Gdzie to zjedliście? Następnie należy wyizolować, skąd pochodzi zatrucie pokarmowe. Istnieje wyraźne skupisko zachorowań na raka u mężczyzn, którzy byli narażeni na działanie Agent Orange. Nie wiemy, jak to się dzieje. Wiemy, kto był w strefach narażenia. Możemy do pewnego stopnia oszacować względne narażenie. Próbujemy zrozumieć dawkę narażenia na zmianę ekspresji genów”, a następnie przejść do zrozumienia „starannie zaaranżowanych procesów komórkowych”, które napędzają raka.

Jones chce, aby weterani o tym wiedzieli: „Martwimy się o wasze zdrowie. Jeśli był pan narażony na działanie Agent Orange, chcemy zrozumieć czynniki, które predysponują pana do rozwoju raka prostaty, i chcemy zapobiec zachorowaniu przyszłych weteranów. Chcemy również leczyć tych, którzy zachorowali, i mamy nadzieję, że te badania pozwolą nam uzyskać lepsze cele terapii oraz lepsze środki diagnozowania i leczenia raka gruczołu krokowego.”

Nawet jeśli mężczyźni narażeni na działanie Agent Orange mogą mieć tę samą przyczynę raka gruczołu krokowego, Jones zauważa, że „nie wygląda na to, aby istniała jedna uniwersalna metoda leczenia, która będzie skuteczna dla wszystkich weteranów. Będziemy musieli zindywidualizować terapię na podstawie wzorców ich nowotworów. Dlatego staramy się zrozumieć indywidualne zachowanie tych komórek nowotworowych, abyśmy mogli zaprojektować lepsze terapie, które powstrzymają nowotwory przed wzrostem.”

.