Alai

I. Niedokrwistość: Co każdy lekarz powinien wiedzieć.

Występowanie niedokrwistości u pacjentów z niewydolnością serca (HF) wiąże się z zaburzeniami funkcji poznawczych, wyższą klasą New York Heart Association (NYHA), mniejszą wydolnością wysiłkową, gorszą jakością życia, zwiększoną liczbą hospitalizacji i większą śmiertelnością.

Chociaż częstość występowania i rola prognostyczna niedokrwistości zostały dobrze określone, jej patofizjologia nadal pozostaje przedmiotem badań. Trwają intensywne poszukiwania mające na celu ustalenie, czy niedokrwistość w HF jest markerem lub mediatorem niekorzystnego rokowania.

II. Potwierdzenie diagnostyczne: Are you sure your patient has Anemia?

Anemia jest definiowana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) jako stężenie hemoglobiny <13,0 g/dl u mężczyzn i <12,0 g/dl u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Definicja ta ma jednak kilka ograniczeń i nie miała służyć jako złoty standard do definiowania niedokrwistości.

Inne definicje obejmują kryteria National Kidney Foundation dotyczące stężenia hemoglobiny <12,0 g/dl u mężczyzn i <11,0 g/dl u kobiet w okresie przedmenopauzalnym oraz nowo uzyskane definicje oparte na dużych próbach z trzeciego amerykańskiego badania National Health and Nutrition Examination Survey i bazy danych Scripps-Kaiser dotyczące stężenia hemoglobiny <13,7 i <12.9 g/dl u białych i czarnych mężczyzn, odpowiednio, oraz <12,2 i <11,5 g/dl u białych i czarnych kobiet, odpowiednio.

Ważne jest, aby zwrócić uwagę na następujące kwestie dotyczące definicji niedokrwistości.

• Niższe wartości u kobiet w porównaniu z mężczyznami są wybitnie zgodne w różnych definicjach.

• Niższe wartości u Afroamerykanów nie są powszechnie uznawane.

• Stan odżywienia może wpływać na rozpoznanie niedokrwistości. Wartości hemoglobiny i hematokrytu są obniżone w obecności zwiększonej objętości osocza i odwrotnie wzrastają wraz z diurezą.

• Nie opracowano kryteriów niedokrwistości specyficznych dla HF. (Podobne do zmienionych kryteriów WHO/National Cancer Institute dla mężczyzn i kobiet z nowotworami złośliwymi <14,5 g/dl i 12 g/dl, odpowiednio)

A. Historia Część I: Rozpoznawanie wzorców:

Anemia jest częstsza u kobiet, osób starszych, Afroamerykanów oraz u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek i tych z niższym wskaźnikiem masy ciała. Występuje również częściej u pacjentów z HF z wyższą klasyfikacją NYHA i wyższą frakcją wyrzutową lewej komory (tabela 1).

Tabela 1.n

Objawy niedokrwistości ściśle naśladują objawy HF, w tym duszność, zmęczenie, osłabienie, zaburzenia poznawcze i słabą wydolność wysiłkową, a nakładanie się niedokrwistości u pacjentów z HF może nasilać te objawy (Tabela 2).

Tabela 2.n

W związku z tym rozwój niedokrwistości może prowadzić do wcześniejszego rozpoznania obecności HF.

W przypadku pacjentów z niedokrwienną HF, wytrącenie lub nasilenie niedokrwienia może wystąpić, gdy niedokrwistość jest ciężka.

B. Historia Część 2: Częstość występowania:

Częstość występowania niedokrwistości w HF różni się (od 9% do 70%) w zależności od stosowanej definicji i populacji pacjentów (pacjenci leczeni stacjonarnie i ambulatoryjnie, zachowana i upośledzona funkcja skurczowa lewej komory, młodzi i starzy, mężczyźni i kobiety). Ogólna częstość występowania niedokrwistości u pacjentów ze społecznością z niewydolnością serca zbliża się do 50%.

Występowanie niedokrwistości w HF wydaje się wzrastać, co jest widoczne w badaniu przeprowadzonym w Olmsted County w dwóch okresach (1979-2002, 40%) i (2003-2006, 53%). Przyczynę rosnącej częstości występowania niedokrwistości przypisano rosnącej częstości występowania rozkurczowej HF.

C. History Part 3: Competing diagnoses that can mimic Anemia.

Several symptoms are shared by HF and anemia, and therefore establishing the presence or absence of anemia in patients with HF by laboratory testing is mandatory.

It should be noted that if anemia is severe, it may cause high output HF.

D. Badanie fizykalne.

W ciężkiej niedokrwistości występuje tachykardia i przyspieszone tętno, bladość skóry i błon śluzowych, często obecny jest szmer śródskurczowy płucny.

E. Jakie badania diagnostyczne należy wykonać?

• Kompletna morfologia krwi (CBC) jest uzyskiwana rutynowo i obejmuje hemoglobinę, hematokryt, wskaźniki czerwonokrwinkowe, w tym szerokość dystrybucji krwinek czerwonych, oraz liczbę retikulocytów.

• Standardową procedurą w badaniu każdej niedokrwistości jest badanie rozmazu krwi obwodowej.

Jakie badania laboratoryjne (jeśli jakiekolwiek) powinny być zlecone, aby pomóc w ustaleniu rozpoznania? Jak należy interpretować wyniki?

Potencjalna obecność wielu przyczyn niedokrwistości w HF narzuca ocenę profilu żelaza, pomiar witaminy B12 kwasu foliowego oraz ocenę badań czynności tarczycy.

1. Profil żelaza obejmuje saturację transferyny, transferynę (całkowitą zdolność wiązania żelaza), żelazo w surowicy i ferrytynę. Niski poziom żelaza w surowicy (<60 mg/dl), podwyższony poziom transferyny (>410 mg/dl) i zmniejszone nasycenie transferyny (<15%) definiują niedokrwistość z niedoboru żelaza.

Wartości ferrytyny od 30 do 40 ng/ml są używane do definiowania niedoboru żelaza u osób, które nie mają choroby zapalnej. W obecności zapalenia, jednak, poziomy ferrytyny są zwiększone ponieważ to jest ostra faza reactant.

Stosunek surowicy przenoszących receptorów (odzwierciedlają tkankową dostępność żelaza) do ferrytyny był zaproponowany by odróżnić niedokrwistość z powodu niedoboru żelaza versus zapalenie (niedokrwistość choroby przewlekłej). Stosunek <1 sprzyja obecności zapalenia, a >2 obecności niedoboru żelaza z lub bez zapalenia.

2. kreatynina w surowicy i szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej

3. poziomy witaminy B12 i kwasu foliowego w surowicy

4. testy funkcji tarczycy

Funkcjonalny niedobór żelaza charakteryzuje się niezdolnością do wykorzystania dostępnych zapasów żelaza. Kryterium poziomu ferrytyny od 100 do 300 mg/dl w połączeniu z nasyceniem transferyny <20% zostało zaproponowane do zdefiniowania tego stanu.

Jakie badania obrazowe (jeśli w ogóle) powinny być zlecone, aby pomóc w ustaleniu rozpoznania? Jak należy interpretować ich wyniki?

Aby zweryfikować obecność hemodylucji, można rozważyć analizę objętości krwi przy użyciu techniki znakowania 51 chromem lub albuminy znakowanej I131; jej zastosowanie zostało jednak ograniczone do badań naukowych.

III. Postępowanie.

Etiologia niedokrwistości musi być zidentyfikowana w celu właściwego postępowania z niedokrwistością. Przyczyny niedokrwistości w HF obejmują następujące czynniki (tab. 3): hemodylucję, zapalenie (tab. 4), upośledzenie czynności nerek, niedobór żelaza, leki (inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny i karwedilol), niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego oraz zaburzenia czynności tarczycy.

Tabela 3.n

Tabela 4.n

Tabela 5.Tabela 6.n

Tabela 6.n

Jedynym konsensusem w postępowaniu z niedokrwistością w HF jest korygowanie niedoborów hematynowych obejmujących żelazo, witaminę B12 i kwas foliowy.

Niedobór żelaza jest stosunkowo częsty (co najmniej jedna trzecia) u pacjentów z HF i może być spowodowany zakłóceniem wchłaniania żelaza przez hepcydynę, ubogą dietą, obrzękiem przewodu pokarmowego lub utratą krwi wtórną do przyjmowania leków (kwas acetylosalicylowy i warfaryna). Należy zidentyfikować niedobór żelaza i zwykle leczy się go doustną suplementacją (Tabela 7).

Tabela 7.n

Hemoglobina wzrasta w ciągu 2 tygodni, deficyt jest w połowie skorygowany w ciągu 4 tygodni, a w pełni skorygowany w ciągu 8 tygodni. W przypadku braku odpowiedzi na doustną suplementację, żelazo może być podawane dożylnie. Dostępnych jest kilka preparatów, takich jak kompleks glukonianu żelaza, sacharoza żelaza i karboksymaltoza żelaza (Tabela 8).

Tabela 8.n

Pomimo poprawy objawowej zgłaszanej przy podawaniu żelaza dożylnie u pacjentów z HF, jego rola jako interwencji terapeutycznej może poczekać na dalszą klasyfikację jego wpływu na zachorowalność i śmiertelność oraz długoterminowe bezpieczeństwo.

Dostępne dowody nie potwierdzają stosowania czynników stymulujących erytropoetynę (ESA) w korekcji niedokrwistości u pacjentów z niedokrwistością i HF, ponieważ obecnie nie jest znany stosunek ryzyka do korzyści.

A. Postępowanie natychmiastowe.

Jedynym wskazaniem do transfuzji krwi jest obecność ciężkiej niedokrwistości. Nie zaproponowano żadnego specyficznego dla HF punktu odcięcia i stosuje się ogólne zalecenie rozpoczęcia transfuzji, gdy stężenie hemoglobiny wynosi <7 gm/dl. Należy wybierać preparaty czerwonokrwinkowe, a nie krew pełną, aby zminimalizować przeciążenie objętościowe, a u zdecydowanej większości pacjentów z HF konieczne jest jednoczesne podawanie leków moczopędnych w celu uniknięcia przeciążenia objętościowego.

C. Badania laboratoryjne w celu monitorowania odpowiedzi na, i dostosowania w, Management.

Stosowanie suplementacji żelaza dla korekty niedokrwistości z niedoboru żelaza może być monitorowane przez powtarzanie hemoglobiny w 4 tygodniach (korekta połowy drogi) i 8 tygodniach (Tabela 9). Przywrócenie zapasów żelaza wymaga minimum 6 miesięcy leczenia. U sporadycznych pacjentów, którzy nie reagują na suplementację doustną, można rozważyć zastosowanie preparatu dożylnego.

Tabela 9.n

D. Postępowanie długoterminowe.

Erytropoetyna jest plejotropową cytokiną pochodzenia nerkowego wytwarzaną w odpowiedzi na niedotlenienie w celu promowania przeżycia krwinek czerwonych poprzez hamowanie apoptozy erytroblastów. Zwiększenie stężenia hemoglobiny, a tym samym dostarczania tlenu, można osiągnąć przez podawanie leków stymulujących erytropoezę.

Jednak ich stosowanie u pacjentów bez HF wiąże się z działaniami niepożądanymi, w tym podwyższonym ciśnieniem tętniczym, zdarzeniami zakrzepowymi, w tym udarem mózgu i zwiększonym ryzykiem zgonu. Hemodynamicznie powodują one wzrost obwodowego oporu naczyniowego, zmniejszenie rzutu serca i obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory.

Zastosowanie leków stymulujących erytropoezę w leczeniu niedokrwistości w HF zostanie określone na podstawie wyników badania Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure (RED-HF), w którym pacjentów ze skurczową HF i niedokrwistością randomizowano do podawania darbepoetyny alfa lub placebo.

E. Common Pitfalls and Side-Effects of Management

Oralna suplementacja żelaza może być związana z żołądkowo-jelitowymi działaniami niepożądanymi, w tym zaparciami lub biegunką, dyskomfortem w jamie brzusznej lub nudnościami i wymiotami.

Efekty uboczne dożylnego żelaza są związane z konkretnym preparatem. W badaniu Fair-HF, działania niepożądane w grupie otrzymującej karboksymaltozę żelazową były podobne do grupy placebo.

IV. Postępowanie w przypadku współistniejących chorób

Brak danych dotyczących postępowania w przypadku niedokrwistości u pacjentów z HF, u których występują współistniejące choroby współistniejące, w tym zaburzenia czynności nerek i cukrzyca.

Przydatny byłby jednak przegląd dostępnego doświadczenia w populacji w przeważającej mierze nie związanej z HF.

Przewlekła choroba nerek z niedokrwistością

W dwóch badaniach sugerowano, że osiągnięcie wyższego docelowego hematokrytu lub hemoglobiny było związane z większym ryzykiem sercowo-naczyniowym. W badaniu United States Normal Hematocrit trial, pacjenci hemodializowani (n = 1 233) z hematokrytem wyjściowym wynoszącym od 27% do 33% zostali losowo przydzieleni do otrzymywania epoetyny do osiągnięcia docelowego hematokrytu 30% lub 42%.

Badanie zakończono przedwcześnie z powodu tendencji do wyższej śmiertelności i zawału mięśnia sercowego w grupie z wyższym hematokrytem. W badaniu Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency (CHOIR) pacjenci (n = 1432) z przewlekłą niewydolnością nerek (GFR 27,2 ml/min/1,77 m2) i niedokrwistością (hemoglobina 10,1 ± 0,9 g/dl) zostali losowo przydzieleni do otrzymywania epoetyny alfa w celu osiągnięcia docelowej wartości hemoglobiny 13.5 g/dl lub 11,3 g/dl.

W grupie o wyższej hemoglobinie docelowej wystąpiła zwiększona częstość występowania złożonego punktu końcowego (zgon, zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu HF i udar). Tylko 23% pacjentów w badaniu CHOIR miało w wywiadzie HF.

Trzecie badanie, Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) w podobnej populacji pacjentów (n = 603), GFR 24,5 ml/min/1,73 m2 i hemoglobina 11,06, korekta hemoglobiny do docelowego poziomu 13,0 do 15.0 g/dl w porównaniu z zakresem poniżej normy (10,5 do 11,5 g/dl) nie wiązała się ze zwiększoną częstością występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (nagły zgon, zawał mięśnia sercowego, ostra HF, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), hospitalizacja z powodu dławicy piersiowej lub arytmii oraz powikłania choroby naczyń obwodowych). Mniej niż jedna trzecia (32%) pacjentów miała w wywiadzie HF.

Na podstawie tych badań amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zmieniła swoje zalecenia dotyczące rozważenia rozpoczęcia stosowania ESA na hemoglobinę <10 g/dl i usunęła poprzednio zalecany docelowy zakres 10-12 g/dl. Zamiast tego dodano oświadczenie wskazujące na zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy ESA były dozowane do docelowego stężenia hemoglobiny >11 g/dl.

Przewlekła choroba nerek, cukrzyca i niedokrwistość

W badaniu Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy (TREAT), w którym 4 044 pacjentów z cukrzycą typu 2, przewlekłą chorobą nerek i niedokrwistością (hemoglobina ≤ 11.0 g/dl) randomizowano do placebo lub darbepoetyny alfa z docelową wartością hemoglobiny 13,0 g/dl, stwierdzono zwiększone ryzyko udaru mózgu związane z leczeniem darbepoetyną alfa. Nie odnotowano jednak nadmiernego ryzyka u pacjentów (n = 1345) z HF w wywiadzie.

Późniejsza analiza z badania TREAT wykazała, że słaba początkowa odpowiedź na darbepoetynę alfa wymagająca zwiększania dawek wiązała się ze zwiększonym ryzykiem zgonu lub zdarzeń sercowo-naczyniowych, co wzbudziło obawy co do zasadności i bezpieczeństwa stosowania wyższego stężenia hemoglobiny, jak również potrzeby oceny odpowiedzi na ESA.

W związku z tym dostępne dane pochodzące głównie od pacjentów bez HF nie wspierają celowania w wyższy poziom hemoglobiny przy użyciu ESAs.

A. Odpowiednia profilaktyka i inne środki zapobiegające ponownemu przyjęciu.

Dopóki nie zostanie wyjaśniona rola niedokrwistości jako markera lub mediatora zdarzeń niepożądanych, nie można sformułować zdecydowanych zaleceń. W jednym stosunkowo dużym randomizowanym badaniu udokumentowano poprawę klasy czynnościowej NYHA, globalnej oceny pacjenta i jakości życia związanej ze zdrowiem po podaniu dożylnym żelaza; nie oceniono jednak wpływu na zachorowalność i długoterminowe bezpieczeństwo.

B. What’s the Evidence for specific management and treatment recommendations?

Żadne z aktualnych wytycznych dotyczących HF nie zawierają zaleceń. W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2008 roku stwierdzono, że korekta niedokrwistości nie została ustalona jako rutynowa terapia.

Beutler, E, Waalen, J. „The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration?”. Blood. vol. 107. 2006. pp. 1747-50. (Obowiązkowa lektura przeglądu ograniczeń definicji niedokrwistości WHO i proponowanych nowszych kryteriów w podziale na płeć i rasę/pochodzenie etniczne, pochodzących z dwóch dużych baz danych.)

Weiss, G, Goodnough, LT. „Anemia of chronic disease”. N Engl J Med. vol. 352. 2005. pp. 1011-23. (A comprehensive review of anemia of chronic disease ).

Jelkmann, W. „Erythropoietin after a century of research: younger than ever”. Eur J Haematol. vol. 78. 2007. pp. 183-205. (Doskonałe podsumowanie biologii erytropoetyny, w tym jej potencjału kardioprotekcyjnego.)

Lindenfeld, J. „Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure”. Am Heart J.. vol. 149. 2005. pp. 391-401. (Obszerny przegląd częstości występowania niedokrwistości w HF w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych, a także jej związku ze śmiertelnością.)

Dunlay, DM, Weston, SA, Redfield, MM. „Anemia i niewydolność serca: badanie społeczności”. Am J Med. vol. 121. 2008. pp. 726-32. (Badanie w dwóch kohortach w społeczności wykazujące ponadczasowy wzrost częstości występowania niedokrwistości w HF z większą częstością u pacjentów z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory.)

Groenveld, HF, Januzzi, JL, Damman, K. „Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis”. J Am Coll Cardiol. vol. 52. 2008. pp. 818-27. (Przegląd systematyczny piśmiennictwa obejmujący 153 180 pacjentów z HF, wykazujący niezależny związek niedokrwistości ze śmiertelnością u pacjentów zarówno z zachowaną, jak i upośledzoną frakcją wyrzutową lewej komory.)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. „Evaluation and long-term prognosis of new onset, transient, and persistent anemia in ambulatory patients with chronic heart failure”. J Am Coll Cardiol. vol. 51. 2008. pp. 569-76. (Badanie to pokazuje dynamiczną naturę niedokrwistości w HF oraz znaczenie uporczywej, jak również rozwoju nowej niedokrwistości w długoterminowym rokowaniu.)

Handelman, GJ, Levin, NW. „Iron and anemia in human biology: a review of mechanisms”. Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. pp. 393-404. (Doskonały przegląd biologii żelaza w niedokrwistości.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. „The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance”. Transfusion. vol. 48. 2008. pp. 988-1000. (Doskonały przegląd dożylnej suplementacji żelaza.)

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. „Impact of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity in patients with heart failure: an updated, post-TREAT meta-analysis”. Eur J Heart Fail. vol. 12. 2010. pp. 936-42. (Przegląd systematyczny i metaanaliza dziewięciu badań kontrolowanych placebo z udziałem 2 039 pacjentów z HF. Stosowanie ESAs było związane z neutralnym wpływem na śmiertelność i hospitalizację z powodu HF.)

C. DRG Codes and Expected Length of Stay.

W kilku badaniach odnotowano związek niedokrwistości ze zwiększoną długością pobytu u pacjentów hospitalizowanych z HF. Nie jest jednak jasne, czy niedokrwistość jest markerem, czy mediatorem.

Przydatne definicje

Erytropoetyna (EPO): Hormon peptydowy, wytwarzany głównie w nerkach, który promuje dojrzewanie prekursorów erytrocytów do dojrzałych RBC poprzez blokowanie apoptozy w linii komórek blastycznych.

Ferrytyna: Białko w RES, które służy do przechowywania żelaza pozacielesnego.

Transferyna: Główne białko transportowe osocza, które przenosi żelazo z miejsca jego przechowywania w układzie siateczkowo-śródbłonkowym (RES) do szpiku kostnego.

Receptor transferyny (TFR): Receptor na powierzchni erytroblastów w szpiku, który internalizuje kompleks żelazo-transferyna w celu dostarczenia żelaza do komórki.

Ferroportyna (Fp): Białko transmembranowe na powierzchni komórki RES, które dostarcza żelazo magazynowe do osocza.

Hepcydyna: Peptyd w osoczu, który internalizuje Fp, blokując w ten sposób uwalnianie żelaza zapasowego z RES i ograniczając wchłanianie żelaza pokarmowego.

Hepcydyna: Białko transmembranowe na powierzchni komórki RES, które dostarcza żelazo zapasowe do osocza.