- Abstract
- 1. Wprowadzenie
- 2. Metody
- 2.1. Analiza statystyczna
- 3. Results
- 3.1. The Effects of Transient Intensive Insulin Therapy on Metabolic Control
- 3.1.1. Kontrola glikemii
- 3.1.2. Stres oksydacyjny i profil zapalny
- 3.2. The Effects of Transient Intensive Insulin Therapy on Blood Glucose Fluctuation Control
- 3.3. The Effect of Transient Insulin Intensive Therapy on β-Cell Function and Insulin Resistance
- 4. Dyskusja
- Konflikt interesów
- Podziękowania
Abstract
W celu porównania wahań stężenia glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 (T2DM) stosowano trzy metody leczenia: intensywną terapię insuliną, czyli ciągły podskórny wlew insuliny (CSII), MDI3 (trzy wstrzyknięcia dziennie) i MDI4 (cztery wstrzyknięcia dziennie). Chorzy z T2DM byli hospitalizowani i losowo przydzielani do terapii CSII, MDI3 opartej na asparcie 30 i MDI4 opartej na glarginie. Leczenie utrzymywano przez 2-3 tygodnie po osiągnięciu docelowej glikemii. Po zakończeniu oceny wyjściowej przeprowadzono 6-dniowe ciągłe monitorowanie stężenia glukozy (CGM) przed i po zakończeniu leczenia insuliną. Leczenie CSII przyniosło większą poprawę w zakresie wahań glikemii niż terapia MDI (MDI3 lub MDI4) zarówno u nowo rozpoznanych, jak i u długoletnich chorych na T2DM. U chorych z wieloletnią cukrzycą w grupie leczonej MDI4 uzyskano istotnie większą poprawę średniego amplitudowego wychylenia glikemii (MAGE) niż w grupie leczonej MDI3. Natomiast u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą nie stwierdzono istotnych różnic w poprawie MAGE pomiędzy grupami MDI3 i MDI4. Terapia MDI4 oparta na glarginie zapewniała lepsze wahania glukozy niż terapia MDI3 oparta na asparcie 30, zwłaszcza u długoletnich chorych na T2DM, jeśli terapia CSII nie była dostępna.
1. Wprowadzenie
Intensywna insulinoterapia może być konieczna, jeśli konwencjonalne terapie nie były już wystarczające do utrzymania kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) . Intensywna insulinoterapia składa się z ciągłego podskórnego wlewu insuliny (continuous subcutaneous insulin infusion – CSII) przy użyciu pompy insulinowej oraz wielokrotnych codziennych wstrzyknięć (multiple daily injections – MDI). W kilku badaniach wykazano, że wczesne wdrożenie krótkiego kursu intensywnej insulinoterapii może radykalnie poprawić funkcję komórek beta u większości pacjentów z nowo rozpoznaną T2DM. Ta poprawa funkcji komórek β może być odpowiedzialna za remisję opisywaną u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM . Jednakże odpowiedź kliniczna na krótkoterminowe CSII może być zmienna i jest to prawdopodobnie odzwierciedleniem heterogenności T2DM. Niektórzy sugerują, że pacjenci z wyższą późną fazą wydzielania insuliny mogą odnieść największe korzyści z poprawy funkcji komórek beta dzięki interwencji CSII. Bardzo niedawno grupa OpT2mise potwierdziła, że nawet pacjenci z wieloletnią T2DM, pomimo wcześniejszego stosowania MDI, są w stanie uzyskać dalszą istotną poprawę średniej hemoglobiny glikowanej (HbA1c) dzięki CSII i przy zmniejszonych wahaniach stężenia glukozy we krwi .
CSII stało się powszechną praktyką na świecie. Chociaż MDI jest gorszy w kontroli poziomu cukru we krwi pacjenta w porównaniu do CSII, wiele osób z T2DM nadal walczy o utrzymanie wartości glukozy we krwi w docelowym zakresie za pomocą MDI. MDI to trzy lub więcej wstrzyknięć dziennie insuliny długo- lub krótko działającej. Jednak wiedza na temat terapii CSII lub MDI (trzy lub więcej wstrzyknięć dziennie) u pacjentów z T2DM sprzyjającej lepszej kontroli wahań stężenia glukozy jest nadal ograniczona.
W związku z tym przeprowadziliśmy randomizowane badanie w grupach równoległych z zastosowaniem ciągłego monitorowania glikemii (CGM) w celu oceny wahań stężenia glukozy we krwi u chorych na T2DM, u których uzyskano kontrolę euglikemii, leczonych dwiema procedurami intensywnej insulinoterapii, tj. MDI, MDI3 opartą na asparcie 30 (trzy wstrzyknięcia na dobę) i MDI4 opartą na glarginie (cztery wstrzyknięcia na dobę).
2. Metody
Badanie to było randomizowanym, równoległym badaniem grupowym składającym się z okresu wstępnego oraz 2- do 3-tygodniowej fazy randomizowanej. Pacjenci z nowo rozpoznaną i długotrwałą T2DM byli rekrutowani z ośmiu ośrodków w Chinach między lutym, 2010, a grudniem, 2014. Pacjenci w wieku 18-80 lat musieli mieć wartości HbA1c w zakresie od 9,0% do 12,0%. Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli mieli dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu antyglutaminowego, byli w ciąży lub planowali ciążę. Pacjenci z cukrzycą o początku dojrzałości w młodości i cukrzycą mitochondrialną, z zaburzeniami poznawczymi, nadużywaniem alkoholu lub leków również zostali wykluczeni. Zastosowano 4- do 6-dniowy okres stosowania samej diety. Protokół i dokument świadomej zgody zostały zatwierdzone przez instytucjonalną Komisję Etyczną w każdym z ośrodków badawczych. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.
Wszyscy pacjenci zostali przyjęci do szpitala. Próbki krwi na czczo zostały pobrane do pomiaru FPG i insuliny u wszystkich pacjentów przed i po leczeniu (2 dni po zaprzestaniu podawania insuliny). Próbki krwi na czczo pobierano do oznaczeń insuliny i C-peptydu. Dane ciągłego monitorowania glukozy (CGM) uzyskano za pomocą Medtronic Minimed CGM Gold (Medtronic Incorporated, Northridge, USA) przez co najmniej 6 dni przed randomizacją i po leczeniu, jak opisano w poprzednim badaniu .
Po zakończeniu oceny wyjściowej i 3 dniach CGM, pacjenci (z nowo rozpoznaną T2DM) zostali losowo przydzieleni do grupy CSII (CSII N, dalej), grupy opartej na asparcie 30, trzy iniekcje dziennie, (MDI3 N, dalej) i grupy opartej na glarginie, cztery iniekcje dziennie, (MDI4 N, dalej). Długoletnich chorych na T2DM również przydzielono losowo do wcześniej wymienionych trzech grup (CSII L, MDI3 L i MDI4 L, dalej). Pacjenci w grupie CSII otrzymywali aspart (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dania) za pomocą pompy insulinowej Medtronic (Northridge, CA). Początkowe dawki insuliny obliczano na 0,4-0,5 j./kg i podawano w równych ilościach jako wstrzyknięcie podstawowe i bolus. Dawki insuliny były następnie dostosowywane przez lekarza prowadzącego w zależności od wartości stężenia glukozy we krwi uzyskanych w wyniku samokontroli. Pacjentom z grupy MDI3 wstrzykiwano aspart 30 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dania) przed każdym posiłkiem. Pacjenci z grupy MDI4 otrzymywali aspart przed każdym posiłkiem i glarginę (Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, Paryż, Francja) w czasie snu. Dawki przedposiłkowe również obliczano na 0,4-0,5 j.m./kg i rozprowadzano równomiernie podczas każdego przedposiłku. Kontrolę euglikemii osiągano, jeśli stężenie glukozy we krwi włośniczkowej na czczo było mniejsze niż 6,1 mmol/l, a stężenie glukozy we krwi włośniczkowej 2 h po każdym z trzech posiłków było mniejsze niż 8,0 mmol/l. Badający miareczkowali dawki insuliny indywidualnie dla każdego pacjenta zgodnie z algorytmem miareczkowania (jeśli stężenie glukozy we krwi na czczo było mniejsze niż 4,4 mmol/L, dawkę insuliny zmniejszano o 2 jednostki; jeśli stężenie glukozy we krwi na czczo mieściło się w zakresie 4.4-6,1 mmol/l, dawka insuliny pozostawała bez zmian; jeśli stężenie glukozy na czczo mieściło się w zakresie 6,2-7,8, 7,9-10,0 i >10,0 mmol/l, dawkę insuliny zwiększano kolejno o 2, 4 i 6 jednostek). Po uzyskaniu kontroli euglikemii leczenie pozostawiano bez zmian i utrzymywano przez 2-3 tygodnie.
Obliczono 24-godzinną średnią amplitudę wyrzutów glikemii (MAGE) i inne parametry wahań stężenia glukozy w osoczu, takie jak 24-godzinne średnie stężenie glukozy we krwi (MBG), odchylenie standardowe (SD) MBG, procentowy czas trwania (%) i przyrostowe pole powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia glukozy w osoczu >10,0 mmol/l i <3,9 mmol/l, a także zarejestrowano epizody hipoglikemii. MAGE obliczano dla każdego pacjenta, mierząc średnią arytmetyczną wstępujących i zstępujących wychyleń między kolejnymi szczytami i nadirami dla tego samego okresu 24 h; uwzględniano tylko bezwzględne wartości wychyleń >1 SD. HbA1c mierzono centralnie w Departamencie Endokrynologii, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University. Radioimmunoassay był używany do pomiaru insuliny (Beijing Technology Company, Pekin, Chiny). Pomiar 8-iso prostaglandyny F2α (8-iso PGF2α) wykonano metodą immunoenzymatyczną (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI). Pomiaru czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α) dokonano przy użyciu ludzkiego specyficznego zestawu map Milliplex zgodnie z instrukcjami producenta (Millipore, St. Charles, MO, USA). Interleukinę-6 (IL-6) oznaczano przy użyciu komercyjnie dostępnych zestawów Enzyme-Linked Immunosorbent Assay zgodnie z instrukcjami producenta (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). Rutynowe kliniczne badania laboratoryjne przeprowadzono w centralnych jednostkach laboratoryjnych ośmiu ośrodków uczestniczących w badaniu. Podstawową funkcję komórek β i insulinooporność oceniano za pomocą oceny modelu homoeostazy-B (HOMA-B) i (HOMA-IR), które obliczono zgodnie z wcześniejszym opisem .
Pierwszorzędowym punktem końcowym były różnice międzygrupowe 24 h MAGE. Drugorzędowymi punktami końcowymi były wpływ różnych interwencji na stres oksydacyjny, poziomy zapalne i funkcję komórek β u tych pacjentów. Analizowano również MAGE, 24 h MBG, AUC dla hipoglikemii (zdefiniowanej jako wartości glukozy z sensora <3,9 mmol/L) i hiperglikemii (wartości glukozy z sensora >10 mmol/L) oraz czas spędzony w hipoglikemii i hiperglikemii.
2.1. Analiza statystyczna
Dane analizowano za pomocą pakietu SPSS PASW Statistics 18. Zmienne o rozkładzie normalnym i zmienne ciągłe przedstawiono jako średnie (odchylenie standardowe, SD). Zmienne o rozkładzie innym niż normalny przedstawiono jako medianę (IQR) i przekształcono logarytmicznie przed analizą. Do porównania różnic w poszczególnych grupach użyto testu prób niezależnych. Significance was defined as .
This study was registered with Chinese Clinical Trial Registry, number ChiCTR-TRC-11001218.
3. Results
Table 1 gives the baseline characteristics of the 116 newly diagnosed patients and the 127 patients with long-standing T2DM patients. 116 nowo zdiagnozowanych pacjentów przydzielono losowo do grup CSII N (39), MDI3 N (38) i MDI4 N (39); a 127 długoletnich pacjentów z T2DM przydzielono losowo do grup CSII L (43), MDI3 L (41) i MDI4 L (43). Nie stwierdzono istotnych różnic demograficznych pomiędzy poszczególnymi grupami na poziomie wyjściowym (tab. 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dane są średnimi (SD) lub (%). N: grupa nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM; L: grupa długotrwałych pacjentów z T2DM. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. The Effects of Transient Intensive Insulin Therapy on Metabolic Control
3.1.1. Kontrola glikemii
Wyraźną poprawę kontroli stężenia glukozy we krwi uzyskano zarówno w grupie CSII, jak i MDI (stężenie glukozy we krwi włośniczkowej na czczo wynosiło <6,1 mmol/l, a stężenie glukozy we krwi włośniczkowej 2 h po każdym z trzech posiłków wynosiło <8,0 mmol/l). Pacjenci w grupie CSII osiągali cele glikemiczne istotnie wcześniej niż w grupach MDI, w grupie nowo zdiagnozowanych chorych na T2DM ( dni w grupie CSII N, dni w grupie MDI3 N i dni w grupie MDI4 N; dla grupy CSII N vs. grupa MDI3 N lub grupa MDI4 N; dla grupy MDI3 N w porównaniu z grupą MDI4 N), a także u długoletnich chorych na T2DM (dni w grupie CSII L, dni w grupie MDI3 L i dni w grupie MDI4 N; dla grupy CSII L w porównaniu z grupą MDI3 L lub MDI4 L; dla grupy MDI3 L w porównaniu z grupą MDI4 L). Ponadto nie stwierdzono różnic w średnich dobowych dawkach insuliny we wszystkich grupach ( j.m./dobę w grupie CSII N, j.m./dobę w grupie MDI3 N, j.m./dobę w grupie MDI4 N, j.m./dobę w grupie CSII L, j.m./dobę w grupie MDI3 L i j.m./dobę w grupie MDI4 L).
3.1.2. Stres oksydacyjny i profil zapalny
Aby określić wpływ przejściowej intensywnej terapii insuliną na stres oksydacyjny, zmierzyliśmy 8-PGF2α, dobrze rozpoznany biomarker stresu oksydacyjnego. W porównaniu z wartością wyjściową, poziom 8-PGF2α w surowicy był znacząco obniżony we wszystkich grupach po przejściowej intensywnej terapii (Tabela 2). Nie stwierdzono istotnej różnicy między żadną z grup leczenia.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dane są średnimi ± (SD). w porównaniu z tą samą pozycją przed leczeniem; w porównaniu z grupą MDI3 N po leczeniu. N: grupa nowo zdiagnozowanych chorych na T2DM; L: grupa długoletnich chorych na T2DM. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
W celu określenia wpływu przejściowej intensywnej insulinoterapii na stan zapalny, zmierzyliśmy poziom TNF-α i IL-6 w surowicy krwi, odzwierciedlając profil zapalny u pacjentów z T2DM. Pacjenci we wszystkich grupach mieli wyższe poziomy cytokin zapalnych na poziomie wyjściowym. Po przejściowym intensywnym leczeniu insuliną stwierdziliśmy poprawę stężenia cytokin zapalnych we wszystkich grupach () (tab. 2). Terapie CSII i MDI4 miały większe zmniejszenie stężenia IL-6 i TNF-α w surowicy w porównaniu z terapią MDI3 u długotrwale chorych na T2DM () (tab. 2).
3.2. The Effects of Transient Intensive Insulin Therapy on Blood Glucose Fluctuation Control
Zebraliśmy dane CGM na linii podstawowej i w ciągu 5 dni po osiągnięciu kontroli euglikemii. Średnie 24-godzinne stężenia glukozy były istotnie zmniejszone po terapii zarówno u nowo rozpoznanych chorych na T2DM (tab. 3), jak i u długoletnich chorych na T2DM (tab. 4). Wśród pacjentów, którzy osiągnęli docelowe wartości glikemii, średnie 24-godzinne stężenie glukozy było podobne we wszystkich grupach (). Jednak u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM średnie stężenie glukozy w grupie CSII było istotnie obniżone w porównaniu z obiema grupami MDI (CSII N grupa mmol/L, MDI3 N grupa mmol/L, MDI4 N grupa mmol/L, w porównaniu z MDI3 N grupa i MDI4 N grupa). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupą MDI3 N a grupą MDI4 N (). Przyrostowe AUC (>10 mmol/L) wykrywane przez CGM nie było istotnie zmniejszone ( mmol/L na dobę) w grupie CSII N w porównaniu z grupą MDI3 N ( mmol/L na dobę) i MDI4 N ( mmol/L na dobę) ( versus grupa MDI3 N i grupa MDI4 N). Czas spędzony w prawidłowej glikemii (%) (między 3,9 a 10,0 mmol/L) w grupie CSII N nie był istotnie zwiększony w porównaniu z grupą MDI3 N i MDI4 N ( w grupie CSII N, mmol/L na dobę w grupie MDI3 N i mmol/L na dobę w grupie MDI4 N; versus grupa MDI3 N i grupa MDI4 N).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dane są średnią ± (SD) , w porównaniu z tą samą pozycją przed leczeniem. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dane są średnimi ± (SD). , versus ta sama pozycja przed terapią; versus grupa MDI3 N po terapii. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Długoletni chorzy na T2DM uzyskali również istotnie lepszą poprawę MAGE w terapii CSII w porównaniu z grupą leczoną MDI3 lub MDI4 (grupa CSII L mmol/L, grupa MDI3 L mmol/L i grupa MDI4 L mmol/L; versus grupa MDI3 L; versus grupa MDI4 L). Ponadto, nasze wyniki wykazały, że pacjenci w grupie MDI4 L mieli znacząco poprawiony MAGE w porównaniu do pacjentów w grupie leczenia MDI3 L (). Inkrementalne AUC (>10 mmol/L) u pacjentów leczonych terapią CSII nie różniło się istotnie () w porównaniu z grupą MDI3 L () i grupą MDI4 L () ( versus grupa MDI3 L i grupa MDI4 L). Ponownie, czas trwania normoglikemii (%) (>3,9 i <10,0 mmol/L) w grupie leczonej CSII L i w grupie MDI4 L był istotnie dłuższy w porównaniu z grupą MDI3 L ( w grupie CSII L i w grupie MDI4 L, grupa CSII L i grupa MDI4 L w porównaniu z grupą MDI3 L).
W żadnej z grup leczenia nie wystąpiły poważne epizody hipoglikemii, zdefiniowane jako zdarzenie wymagające pomocy innej osoby lub innych zabiegów resuscytacyjnych. Jednak czas spędzony w hipoglikemii (<3,9 mmol/l) (%) wykrytej przez CGM był istotnie zmniejszony przez zastosowanie przejściowego leczenia intensywną insuliną zarówno u nowo zdiagnozowanych (Tabela 3), jak i u zaawansowanych pacjentów z T2DM w porównaniu z wartością wyjściową przed leczeniem (Tabela 4).
3.3. The Effect of Transient Insulin Intensive Therapy on β-Cell Function and Insulin Resistance
W nowo zdiagnozowanych chorych na T2DM wskaźniki HOMA-B i HOMA-IR były podobne w trzech grupach przed leczeniem. Po 2-3 tygodniach intensywnego leczenia u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM, zarówno w grupie leczonej CSII, jak i MDI, HOMA-B uległa znacznemu zwiększeniu () (ryc. 1(a)), czemu towarzyszyła poprawa insulinooporności () (ryc. 1(b)). Podobnie u wieloletnich pacjentów z T2DM HOMA-IR uległa istotnej poprawie po terapii CSII i MDI () (ryc. 1(c)). Natomiast wskaźnik HOMA-B nie uległ radykalnemu podwyższeniu (), nawet w grupie pacjentów leczonych CSII (ryc. 1(d)).
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
4. Dyskusja
Przeprowadziliśmy prospektywne badanie na stosunkowo dużej liczbie pacjentów i wykazaliśmy za pomocą CGMS, że MDI4 oparte na glarginie zapewniało lepszą kontrolę z mniejszymi wahaniami stężenia glukozy we krwi w porównaniu z MDI3 opartym na asparcie 30 u długoletnich pacjentów z T2DM. Potwierdziliśmy również, że leczenie CSII zapewniało większą poprawę w zakresie wahań stężenia glukozy we krwi niż MDI4 oparte na glarginie lub MDI3 oparte na glarginie u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM lub długotrwałą T2DM.
CSII i MDI są powszechnie stosowanymi formami intensywnych terapii insulinowych. CSII zapewniają precyzyjne podawanie insuliny przez cały dzień i dokładniej symulują funkcję komórek wysepek. Stosowanie terapii CSII jest obecnie uważane za bezpieczną i wartościową alternatywę u pacjentów z nowo rozpoznaną T2DM. Dwa do trzech tygodni wczesnej terapii CSII u pacjentów z nowo rozpoznaną T2DM w populacji chińskiej pozwoliło uzyskać przedłużoną remisję glikemii, a także odzyskanie i utrzymanie funkcji komórek β w porównaniu z leczeniem doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Insulinowa substytucja mogła osiągnąć optymalną kontrolę glikemii przez 1 rok, co można przypisać zwiększeniu ostrej odpowiedzi insulinowej, poprawie jakościowego wydzielania insuliny, zmniejszeniu glukotoksyczności i poprawie profilu lipidowego. Co więcej, wczesne przywrócenie funkcji komórek β i poprawa insulinooporności mogą zmienić historię naturalną T2DM. Badanie OpT2mise wykazało, że u pacjentów ze źle kontrolowaną T2DM, pomimo stosowania wielu codziennych wstrzyknięć insuliny, leczenie pompą może być uważane za bezpieczną i wartościową opcję terapeutyczną. Do badania OpT2mise włączono pacjentów z Kanady, Europy, Izraela, RPA i USA. Stwierdzili oni, że średnia HbA1c pacjentów w grupie CSII zmniejszyła się o -0,7% w porównaniu z grupą MDI po 6 miesiącach, czemu towarzyszyła poprawa w zakresie wahań stężenia glukozy we krwi mierzona za pomocą CGM .
Cele intensywnej terapii można również osiągnąć za pomocą MDI. MDI to trzy lub więcej wstrzyknięć dziennie insuliny pośrednio i długo działającej. Wskaźniki remisji po 1 roku były znacząco wyższe w grupie MDI niż w grupie doustnych środków hipoglikemizujących. W przeciwieństwie do tego, badanie wykazało, że CSII był lepszy od MDI z czterema zastrzykami dziennie w poprawie HbA1c i AUC glukozy po posiłku .
Jednakże, prawie normalna kontrola glukozy jest trudniejsza do osiągnięcia, częściowo z powodu ograniczeń profilu glikemii uzyskanych z przerywanych nakłuć palca . Przerwane nakłucia palca zostały włączone do trzech badań monitorujących stężenie glukozy we krwi włośniczkowej na czczo oraz do badań monitorujących stężenie glukozy we krwi włośniczkowej 2 h po każdym z trzech posiłków. Tak więc, 24-godzinne skoki glikemii są niewątpliwie pomijane przez te punktowe spojrzenia na stężenie glukozy we krwi. CGM zapewnia unikalną możliwość zbadania 24-godzinnych skoków glikemii w T2DM, gdy pacjenci osiągnęli kontrolę euglikemii.
W obecnym badaniu pilotażowym spodziewaliśmy się zobaczyć lepszą poprawę wahań stężenia glukozy we krwi w grupie CSII w porównaniu z grupą MDI. Obecnie uważa się, że 2-godzinne stężenie glukozy może być lepszym predyktorem chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z początkiem T2DM. Duże wahania glukozy mogą powodować nadprodukcję nadtlenku przez mitochondrialny łańcuch transportu elektronów, co wywołuje późniejszy stres nitrozacyjny. Nasze dane wykazały znaczącą poprawę MAGE przy terapii CSII w porównaniu z terapią MDIs u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM. Ponadto, nie było różnicy między terapią MDI3 i MDI4 w poprawie MAGE. Z kolei u długoletnich pacjentów z T2DM poprawa MAGE była lepsza w przypadku terapii CSII i MDI4 w porównaniu z terapią MDI3. Zgodnie z tymi wynikami terapia CSII i MDI4 zmniejszyła również stres oksydacyjny i markery stanu zapalnego u długotrwale chorych na T2DM. Wykazano, że powtarzające się wahania stężenia glukozy zwiększają stężenie krążących cytokin zapalnych w porównaniu z utrzymującą się hiperglikemią. Daniele i wsp. wykazali, że punktacja zapalna, zintegrowana kwantyfikacja TNF-α, IL-6, białka chemoatrakcyjnego monocytów-1, fraktalkiny, osteopontyny i APN, jest zwiększona u pacjentów z T2DM i skorelowana z hiperglikemią .
Ponadto nasze dane wykazały, że terapia MDI3 osiągnęła podobną poprawę wahań glukozy zarówno u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM, jak i u długotrwałych pacjentów z T2DM. Nie zaobserwowaliśmy również różnic w przyrostowym AUC (glukoza > 10 mmol/L) lub przyrostowym AUC (glukoza 3,9 mmol/L) ani u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM, ani u długoletnich pacjentów z T2DM leczonych terapią MDI4. Jednakże u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM leczonych MDI4 uzyskano większą poprawę MAGE w porównaniu z długoletnimi pacjentami z T2DM ( vs mmol/L, ), jak również tendencję wzrostową czasu spędzonego w prawidłowej glikemii (glukoza 10 mmol/L i >3,9 mmol/L) (% vs %, ). Można wnioskować, że przyczyną tych różnic może być częściowo zmniejszona funkcja komórek β u długoletnich pacjentów z T2DM w porównaniu z nowo zdiagnozowanymi pacjentami z T2DM (ryc. 1(a) i 1(c)). Niedawno Jia i wsp. wykazali, że intensywna terapia mieszanką insulinową (trzy razy dziennie) może jeszcze bardziej obniżyć poziom HbA1c u azjatyckich pacjentów z T2DM, którzy wcześniej byli leczeni mieszanką insulinową (dwa razy dziennie). Nasze dane wykazały, że intensywna wstępna terapia insuliną (trzy razy dziennie) może osiągnąć poprawę MAGE u długotrwałych pacjentów z T2DM, co może przyczynić się do spadku poziomu HbA1c u pacjentów z T2DM leczonych intensywną wstępną terapią insuliną. Ponadto stwierdzono, że u wieloletnich pacjentów z T2DM leczonych za pomocą terapii MDI4 uzyskano większą poprawę MAGE w porównaniu z pacjentami stosującymi terapię MDI3. Możliwym wyjaśnieniem może być to, że MDI4 może bardziej naśladować fizjologiczne wydzielanie insuliny w porównaniu z terapią MDI3. Nie dysponujemy jednak danymi dotyczącymi MDI4 opartego na glarginie, aby wiedzieć, czy miało ono korzystny wpływ na kontrolę wahań stężenia glukozy we krwi u pacjentów z długotrwałą T2DM.
Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, okres badania wynosił 4 lata, od lutego 2010 roku do 24 grudnia 2014 roku, więc grupa była niejednorodna. Po drugie, nie mierzyliśmy późno-fazowego wydzielania insuliny przez komórki β. Zachowana późna faza wydzielania insuliny może być kluczowym czynnikiem w identyfikacji pacjentów z utrwaloną T2DM, którzy mogą odnieść korzyści z terapii CSII . Ponadto obniżenie wskaźnika HOMA-IR może być częściowo związane z eliminacją niekorzystnego wpływu hiperglikemii i poprawą w zakresie wahań stężenia glukozy we krwi. Nasze dane nie pozwoliły jednak odpowiedzieć na pytanie, jakie mechanizmy leżą u podstaw tych zjawisk. Obecnie zajęliśmy się tym jako kolejnym ograniczeniem.
Podsumowując, CSII daje korzystne wyniki w zakresie kontroli wahań stężenia glukozy we krwi zarówno u nowo zdiagnozowanych pacjentów z T2DM, jak i u pacjentów z wieloletnią T2DM w porównaniu z terapią MDI. Ponadto nasze dane sugerują, że MDI4 oparte na glarginie mogą być rozważane jako praktyczna opcja leczenia, jeśli terapia CSII nie jest dostępna.
Konflikt interesów
Brak konkurencyjnych interesów finansowych.
Podziękowania
Badania te były finansowane przez Nanjing Public Health Bureau project (no. YKK11110), Nanjing Committee of Science and Technology project (no. 201201108), and Jiangsu Provincial Department of Science and Technology project (no. BL2014010).
.