Opisujemy przypadek CCSK u starszego pacjenta z uogólnionym świądem. CCSK został po raz pierwszy opisany w 1970 roku przez Kidda i ma skłonność do przerzutów do kości, mózgu i tkanek miękkich. Objawy CCSK to: masa w jamie brzusznej lub w boczku, ból w nadbrzuszu, krew w moczu i wysokie ciśnienie krwi. Według naszej najlepszej wiedzy, prezentowany przypadek jest pierwszym udokumentowanym przypadkiem CCSK z uogólnionym świądem. Istnieją dwa rodzaje świądu związanego z nowotworami złośliwymi: świąd wywołany miejscową reakcją na nowotwór złośliwy oraz świąd paranowotworowy (PI). PI jest definiowany jako świąd, który może pojawić się we wczesnym okresie tworzenia się guza lub nawet przed wystąpieniem objawów klinicznych nowotworu. Nie jest on spowodowany inwazją lub uciskiem masy nowotworowej i ustępuje po usunięciu guza. PI definiuje się również jako ogólnoustrojową (nie miejscową) reakcję na obecność guza lub nowotworu hematologicznego, z których żaden nie jest wywołany przez miejscową obecność komórek nowotworowych ani przez terapię nowotworu. Zwykle ustępuje wraz z remisją nowotworu i może powrócić wraz z jego nawrotem. Przypuszczaliśmy, że świąd u naszej pacjentki jest związany z PI. Dane epidemiologiczne dotyczące PI są ograniczone. Kilic podał, że uogólniony świąd występował u 13% z 700 pacjentów z nowotworami litymi i hematologicznymi. Inne badania dotyczyły etiologii idiopatycznego uogólnionego świądu i wykazały, że nowotwór złośliwy jest przyczyną u mniej niż 10% pacjentów. Chłoniak i białaczka były najczęstszymi nowotworami złośliwymi. Może on być również częścią rzadkiego zespołu paranowotworowego wynikającego z guzów litych, w tym guzów płuc, okrężnicy, piersi, żołądka i prostaty. Mechanizm powstawania świądu spowodowanego chorobą nowotworową jest niejasny. U pacjenta zgłaszającego się z uogólnionym świądem należy rozważyć dalszą ocenę w kierunku choroby nowotworowej. Jego rozpoznanie może prowadzić do wczesnej diagnozy i poprawy wyników leczenia.
CCSK jest drugim co do częstości występowania guzem nerki u dzieci po guzie Wilmsa i stanowi około 5% dziecięcych guzów nerki. Średni wiek w momencie rozpoznania CCSK wynosi 3 lata. CCSK jest niezwykle rzadki u dorosłych. Dokonaliśmy przeglądu literatury w PubMed i stwierdziliśmy, że było tylko 25 przypadków zgłoszonych od 1989 do 2018 roku . W 25 przypadkach dorosłych, z wyłączeniem naszego przypadku, średni wiek wynosił 34,5 roku (od 16 do 70 lat). Istniały tylko dwa przypadki CCSK u pacjentów starszych niż 60 lat . W niniejszej pracy opisujemy trzeci przypadek CCSK u osób starszych. CCSK ma tendencję do występowania u dzieci, z przewagą mężczyzn (stosunek mężczyzn do kobiet 2/1). Dla 25 dorosłych przypadków, stosunek między mężczyznami a kobietami był 17:8, który był podobny do tamtego w children.
W naszym przypadku, był zakrzep guza w prawej żyle nerkowej bez infiltracji do ściany naczynia. W 25 dorosłych przypadkach, wyłączając nasz przypadek, były trzy przypadki ze skrzepliną guza IVC i dwa przypadki ze skrzepliną guza rozszerzającą się do prawego przedsionka . Średni wiek chorych wynosił 38,6 lat (od 22 do 55 lat). Stosunek liczby mężczyzn do kobiet wynosił 4:1, a częstość występowania skrzepliny wynosiła 20% (5/25). Opisujemy najstarszego pacjenta z CCSK z zakrzepem w guzie.
Patologiczna diagnoza CCSK jest bardzo trudna. Kidd po raz pierwszy zgłosił, że CCSK jest odrębną jednostką kliniczno-patologiczną w 1970 roku. Następnie charakterystyczne cechy histopatologiczne CCSK zostały opisane w 1978 roku. Podkreślono, że CCSK wykazuje ogromną różnorodność morfologiczną, od wzorów epitelioidalnych do wrzecionowatych komórek. CCSK ma kilka wariantów wzoru histologicznego, w tym śluzowaty, stwardniający, komórkowy, epitelioidalny (typ trabekularny lub acinarny), palisadowy, wrzecionowatokomórkowy, piętrowy i anaplastyczny. Typowe cechy brutto CCSK to duży rozmiar, śluzowata konsystencja, ogniska martwicy i wyraźne tworzenie się torbieli. Guzy są najczęściej opisywane jako tan-szare, miękkie i śluzowate na przekroju. W guzach często występują dyskretne ogniska martwicy i krwawienia. Klasyczne cechy mikroskopowe CCSK są zdefiniowane jako gniazda lub sznury komórek oddzielone regularnie rozmieszczonymi, arborystycznymi fibrovascular septa. Klasyczny CCSK składa się z gniazd i sznurów komórek ze skąpą cytoplazmą i wysokim stosunkiem jądrowo-cytoplazmatycznym. Jądra charakteryzują się drobnym wzorem chromatyny, a struktury mitotyczne są generalnie rzadko identyfikowane. Guz ma wyraźną sieć naczyniową i obfity kolagenowy materiał macierzy zewnątrzkomórkowej, a izolowane nefrony są uwięzione przez guz. Guzy nerek wykazujące typowe makroskopowe i mikroskopowe cechy patologiczne CCSK powinny być dalej identyfikowane przez immunohistochemię (patrz poniżej). Patologiczne cechy CCSK u pacjentów w podeszłym wieku są niejasne, ale stwierdziliśmy, że były podobne do tych u pacjentów pediatrycznych w naszym przypadku. Zasugerowaliśmy, że
CCSK jest rzadki u starszych pacjentów. Aby wykluczyć raka nerkowokomórkowego (RCC), zbadaliśmy zmienność histologiczną w obrębie dużego guza. Z guza losowo pobrano 12 wycinków, które poddano dokładnym badaniom. Badania mikroskopowe wykazały takie same cechy patologiczne we wszystkich dwunastu próbkach. W guzie nie było innych elementów nowotworowych. Zastosowaliśmy barwienie srebrem w celu dalszego zbadania dwunastu próbek. Jak pokazano na ryc. 3d, impregnacja srebrem wyraźnie wykazała obecność włókien siateczkowych, które często otaczały pojedyncze komórki guza, co wskazywało, że guz może być mięsakiem, a nie rakiem. RCC czasami wykazuje wygląd sarkomatoidalny, znany jako sarcomatoid renal cell carcinoma . Niektóre badania wykazały cechy nabłonka nawet w komponencie sarkoidalnej tego guza. Prawidłowe rozpoznanie niezróżnicowanego RCC jest trudne. Niezróżnicowane RCC mogą być błędnie diagnozowane jako mięsaki nerek. Dokładna diagnostyka patologiczna guza nerki jest bardzo ważna, ponieważ niezróżnicowane RCC nie odnoszą obecnie korzyści z żadnej terapii adjuwantowej, podczas gdy mięsak nerki może być kandydatem do specyficznej terapii adjuwantowej. RCC często reagują z przeciwciałami przeciwko antygenom granicy szczoteczkowej i cytokeratynom o niskiej masie cząsteczkowej, takim jak CK8, CK18, CK19, AE1 i CAM 5.2. RCC-Ma jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko normalnemu antygenowi kanalika proksymalnego nerki, którego ekspresja jest względnie specyficzna dla głównych RCC. Większość RCC reaguje dodatnio na EMA . Jednak w CCSK markery te są ujemne. W naszym przypadku wyniki barwienia immunologicznego wykazały, że CAM5.2, CK7, EMA i RCC-Ma były negatywne w guzie, co wskazuje, że ten guz nie był RCC.
CCSK jest często mylony z innymi niezróżnicowanymi guzami nerek, w tym z guzem Wilmsa z przewagą blastemy, pierwotnym guzem neuroektodermalnym (PNET), komórkowym wrodzonym mezoblastycznym guzem nerki (CMN) i złośliwym rabdoidalnym guzem nerki (MRTK). Sugerujemy, że badania immunohistochemiczne w CCSK powinny być stosowane w celu odróżnienia CCSK od niezróżnicowanych nowotworów nerek. Do rozpoznania CCSK konieczny jest kompletny panel immunohistochemiczny zawierający wimentyny, cytokeratyny, WT-1, desminy oraz markery różnicowania neuronalnego i pochodzenia miogennego. Prawie wszystkie inne markery immunohistochemiczne, takie jak CD34, S100, desmina, CD99, cytokeratyna i EMA są jednolicie ujemne w CCSK, podczas gdy wimentyna i Bcl-2 są typowo reaktywne. Satoh i wsp. podali, że rozproszona i silna dodatniość CD56 jest charakterystyczna dla CCSK. Odnotowali również ogniskowe dodatnie CD10 i ujemne CD57, NK1, CD15, EMA, CA15-3 i WT-1. Jak pokazano w tabeli 1, uważamy, że negatywność wszystkich tych markerów jest ważniejsza niż pozytywność dla wimentyny, CD56 i CD10. W komórkach MRTK wimentyna jest rozproszona i dodatnia, natomiast cytokeratyny i EMA są zmiennie dodatnie. Rzadziej MRTK jest ogniskowo dodatni dla innych markerów, takich jak S100, NSE, synaptofizyna i CD57 . PNET jest głównie pozytywny dla CD99, NSE, wimentyny, S100 i synaptofizyny w 60% przypadków. CD57 jest zmiennie dodatni w PNET . Jednakże, te białka, z wyjątkiem wimentyny, są negatywne w CCSK. WT1, Desmina, NSE i koktajl cytokeratynowy CK22 są ujemne w CCSK, ale dodatnie w guzie Wilmsa z przewagą blastemy. Komórkowa CMN wykazuje cytoplazmatyczną immunoreaktywność dla wimentyny, desminy, aktyny mięśniowej (HHF-35) i aktyny mięśniowej gładkiej alfa. W naszym badaniu komórki nowotworowe były pozytywne dla wimentyny, CD56 i Ki-67 oraz ogniskowo pozytywne dla p53, CD10 i Bcl-2. Natomiast inne markery były ujemne. Wykorzystaliśmy te informacje do postawienia diagnozy CCSK.
Genezy nowotworu CCSK jest niejasna. Karlsson uważał, że CCSK może wywodzić się z embrionalnych mezenchymalnych komórek progenitorowych. Stwierdzono, że gen BCL-6 corepressor (BCOR) reguluje funkcję mezenchymalnych komórek macierzystych poprzez mechanizmy epigenetyczne. Ueno-Yokohata znalazł 100% wewnętrznych tandemowych duplikacji (ITDs) w eksonie 15 genu BCOR w 20 przypadkach CCSK. Inne badania również wykazały ITD BCOR w CCSK. Argani uznał BCOR za czuły i specyficzny marker dla pediatrycznego CCSK. BCOR ITDs może być również wykryty w krążącym DNA guza w przedoperacyjnych przypadkach CCSK. Tak więc, BCOR może odgrywać znaczącą rolę w nowotworzeniu CCSK i być dobrym markerem dla diagnostyki CCSK. Fuzje genów, w tym YWHAE-NUTM2B/E i IRX2-TERT, zostały odkryte w mniejszościowej podgrupie CCSK. Jednak rola fuzji YWHAE-NUTM2B/E i IRX2-TERT nie była jasna. Interesujące jest, że obecność BCOR ITDs wyklucza się wzajemnie z obecnością fuzji YWHAE-NUTM2B/E w CCSKs. Gooskens przeanalizował zmiany w liczbie kopii chromosomów, mutacje, rearanżacje, globalną ekspresję genów i globalną metylację DNA w CCSKs. Nie zidentyfikowali oni powtarzających się segmentalnych zmian liczby kopii chromosomów ani wariantów somatycznych. Stwierdzono pojedynczy przypadek z fuzją YWHAE-NUTM2 na 13 przypadków CCSK. Hipermetylację promotora i niską ekspresję genu supresorowego TCF21 zidentyfikowano we wszystkich CCSK z wyjątkiem przypadku z fuzją YWHAE-NUTM2. Hipermetylacja TCF21, czynnika transkrypcyjnego, o którym wiadomo, że jest aktywny we wczesnym okresie rozwoju nerek, może leżeć w szlaku patogenetycznym większości CCSK. Dokładna patogeneza molekularna CCSK, zwłaszcza CCSK u dorosłych, pozostaje więc słabo poznana. Status BCOR ITDs, fuzji YWHAE-NUTM2B/E i hipermetylacji TCF21 w dorosłych CCSKs nie jest jasny. Niestety, zmiany w BCOR ITDs, fuzji YWHAE-NUTM2B/E i hipermetylacji TCF21 nie zostały zbadane w naszym przypadku. Przyszłe badania są potrzebne, aby ujawnić tumorigenezę dorosłych CCSKs.
Przeżycie pacjentów z CCSK wzrosło z zaledwie 20 do 70% . Kusumakumary i wsp. podali, że odsetek nawrotów CCSK wynosił około 65%, a śmiertelność 48%. Połowa zgonów nastąpiła w ciągu pierwszych dwóch lat. Rokowanie w przypadku CCSK o niskim stopniu zaawansowania lub we wczesnym stadium uległo poprawie po dodaniu DOX do schematów chemioterapii. Ważnymi czynnikami predykcyjnymi poprawy przeżycia są: niski stopień zaawansowania, młody wiek w momencie rozpoznania, leczenie DOX i brak martwicy guza .
Sugeruje się, że chirurgia, radioterapia i chemioterapia powinny być stosowane w leczeniu CCSK razem lub osobno. W badaniu NWTS-3 wykazano, że dodanie DOX do kombinacji VCR, daktynomycyny i radioterapii spowodowało poprawę przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z CCSK (Tabela 2). W badaniu NWTS-4, w porównaniu z pacjentami leczonymi przez 6 miesięcy, pacjenci leczeni VCR, DOX i daktynomycyną przez 15 miesięcy mieli lepsze przeżycie wolne od nawrotu choroby (RFS) (Tabela 2) . Badanie NWTS-5 wykazało, że dzieci z CCSK w stadium od I do IV były leczone nowym schematem chemioterapeutycznym łączącym VCR, DOX, cyklofosfamid i etopozyd w celu dalszej poprawy przeżycia w tych grupach wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci otrzymali radioterapię na lożę po guzie. Po zastosowaniu tego leczenia 5-letnie przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) wyniosło około 79% (95%CI, 69 do 86%), a całkowite przeżycie (OS) około 89% (95% CI, 80 do 94%) przy medianie obserwacji wynoszącej 4,6 roku od rozpoznania. 5-letni EFS w stadium I wynosi 100%, w stadium II – 87%, w stadium III – 74%, a w stadium IV – 36% od momentu rozpoznania. 5-letnie OS dla stadium I wynosi 100%, stadium II – 97%, stadium III – 87%, a stadium IV – 45% od momentu rozpoznania (tab. 2). Najnowsze wyniki obserwowane w NWTS-5 wykazały, że 5-letnie EFS i OS wynosiły 79% (95% CI: 71-88%) i 90% (95% CI: 84-96%) przy medianie obserwacji wynoszącej 9,7 roku od rozpoznania, przy włączeniu do leczenia cyklofosfamidu i etopozydu (tab. 2). Najlepszy wybór leczenia CCSK u dorosłych nadal nie jest znany. Niektóre badania donoszą, że operacja z połączoną chemioterapią zmniejsza prawdopodobieństwo nawrotu choroby. U pacjentki zastosowano leczenie operacyjne, a następnie chemioterapię skojarzoną VCR, DOX, cyklofosfamidu i etopozydu. Chory nie był poddany radioterapii. Przez około 20 miesięcy nie obserwowano wznowy miejscowej ani przerzutów. Uznaliśmy, że chirurgia z chemioterapią skojarzoną i radioterapią może być dobrym wyborem leczenia CCSK u starszych pacjentów.
.