Alai

Terapia łączona z SGLT2i i silną formułą omega-3 wydaje się zmniejszać zawartość tłuszczu w wątrobie; a sama dapagliflozin może być modyfikująca chorobę w NAFLD.

With Jan Eriksson, MD, PhD, and Arun Sanyal, MD

Facing the rapid rise in prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and an associated increase in type 2 diabetes and cardiovascular disease, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, z istotnym ryzykiem progresji do zaawansowanego stadium stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) i włóknienia,1 istnieje pilna potrzeba skutecznego leczenia.

Połączenie inhibitora SGLT2, dapagliflozyny (Farxiga) z kwasem karboksylowym omega-3 (Epanova, produkt do leczenia hipertriglicerydemii wydawany na receptę) znacząco zmniejszyło zawartość tłuszczu w wątrobie u otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2D) i NAFLD, zgodnie z wynikami badania EFFECT-II.2

Ocena zawartości tłuszczu w wątrobie mierzona za pomocą obrazowania frakcji tłuszczu o gęstości protonowej (PDFF) została wykazana jako skuteczne nieinwazyjne narzędzie do potwierdzenia NAFLD, ale nie do rozróżnienia bardziej zaawansowanych stadiów choroby.3,4

Closing in on Treatment for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Dapagliflozin sam zmniejszał wszystkie mierzone biomarkery uszkodzenia hepatocytów, jak również czynnik wzrostu fibroblastów-21, co sugeruje działanie modyfikujące chorobę w przypadku NAFLD,2 według badaczy.

Oba odkrycia są ważne, Jan W. Eriksson, MD, PhD, współautor badania i profesor badań nad cukrzycą na Uniwersytecie Uppsala w Szwecji, powiedział EndocrineWeb.

W chwili obecnej nie ma zatwierdzonych leków do zarządzania NASH. Zalecenia dotyczące leczenia NAFLD ograniczają się do doradzania pacjentom zmian stylu życia zgodnych z postępowaniem w cukrzycy typu 2 i otyłości, a mianowicie poprawy diety, zmniejszenia masy ciała i zwiększenia wysiłku fizycznego oraz stosowania leków odpowiednich do leczenia współistniejących schorzeń.

Na przykład dapagliflozin jest wskazany w leczeniu T2D i wykazano, że zmniejsza stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c), masę ciała, zawartość tkanki tłuszczowej i ciśnienie tętnicze.5 Może również zmniejszać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu, gdy jest dodany do standardowej opieki.6

„Zachętą do przeprowadzenia tego badania było przyjrzenie się skuteczności tego połączenia w przypadku stłuszczeniowej choroby wątroby”, powiedział, zwłaszcza że nie ma ukończonych badań kontrolowanych placebo dotyczących wpływu SGLT2is na biomarkery tłuszczu w wątrobie i uszkodzenia hepatocytów u osób z cukrzycą typu 2 i NAFLD.

Potrzeba skutecznej terapii jest oczywista, biorąc pod uwagę, że częstość występowania NAFLD u osób z cukrzycą typu 2 wynosi około 75%, a pacjenci z cukrzycą typu 2 mają większe ryzyko rozwoju NASH, bardziej agresywnej postaci choroby.

Wyniki badań faworyzują terapię skojarzoną dla NAFLD

Kwasy karboksylowe Omega-3 (OMCA) zawierają niezestryfikowaną mieszaninę wolnych kwasów tłuszczowych, nową jednostkę chemiczną o lepszej biodostępności niż dostępne bez recepty formy estru etylowego lub triacyloglicerolu, co czyni je atrakcyjnym rozważaniem w celu wzmocnienia zarządzania terapeutycznego NAFLD i NASH.

Autorzy zwrócili uwagę na wyniki metaanalizy, w której leczenie NAFLD kwasami tłuszczowymi omega trzy wykazało zmniejszenie ilości tłuszczu w wątrobie nawet bez utraty masy ciała.7

W tym badaniu fazy 2a,2 badacze losowo przydzielili 84 osoby, u których zdiagnozowano zarówno cukrzycę typu 2, jak i NAFLD, do jednej z czterech grup leczenia:

• 10 miligramów dapagliflozyny
• 4 gramy OM-3CA
• Oboje dapagliflozyna i OM-3CA
• Placebo

Pacjenci mieli średnio 65.5 lat, z BMI wynoszącym 32,2, i PDFF wątroby wynoszącym 18%.2

We wszystkich czterech protokołach leczenia uzyskano zmniejszenie PDFF wątroby. Względne zmiany wynosiły: -13% dla dapaglifloziny, -15% dla Om-3CA i -21% dla kombinacji. Jednak tylko terapia skojarzona -dapa plus OM-2CA- osiągnęła znaczące zmniejszenie PDFF wątroby (P = 0,046) i całkowitej objętości tłuszczu w wątrobie (zmiana względna, -24%, P =0,037) w porównaniu z placebo.2

Terapia samą dapagliflozyną, ale nie w leczeniu skojarzonym, wykazała zmniejszenie biomarkerów uszkodzenia hepatocytów. W leczeniu solo, jak również w połączeniu SGLT2i plus OM-3CA, uzyskano poprawę kontroli glukozy, zmniejszenie masy ciała i zmniejszenie objętości tłuszczu brzusznego.

Terapie nie miały jednak wpływu na biomarkery stresu oksydacyjnego kwasów tłuszczowych i nie wystąpiły żadne nowe lub nieoczekiwane zdarzenia niepożądane, które różniłyby się od poprzednich badań.

Need to Take This Proof of Concept Study Further

Pytany o to, co dalej z tym badaniem EFFECT-ll, dr Eriksson zgodził się, że potrzeba więcej badań. Po tym wszystkim, bardziej ukierunkowane leczenie jest bardzo potrzebne, powiedział EndocrineWeb, ze względu na ogromną liczbę pacjentów, którzy mają lub rozwiną NAFLD i NASH. Już teraz częstość występowania NAFLD u osób z cukrzycą typu 2 wynosi około 75%, powiedział dr Eriksson.

Pomimo że wyniki badania EFFECT-ll sugerują korzyści,2 przyznał, że potrzebne byłyby solidniejsze badania, aby potwierdzić skuteczność podwójnej terapii dapaglifloziną i OMCA.

Zapytany, czy terapia skojarzona zmniejszyła ilość tłuszczu w wątrobie na tyle, że można by to uznać za istotne klinicznie, dr Eriksson powiedział: „prawdopodobnie, nie jesteśmy jeszcze całkiem tam w udowodnieniu, że dapagliflozin sam lub z omega-3 może zmniejszyć ryzyko poważnej choroby wątroby u tych pacjentów.”

Badanie dodaje ważne informacje dla tej populacji, powiedział Arun Sanyal, MD, hepatolog i profesor medycyny, psychologii i patologii molekularnej na Virginia Commonwealth University w Richmond, który nie był zaangażowany w badania, ale zgodził się przejrzeć findings.

„Wiemy od razu, że inhibitory SGLT2 zostały wykazane w celu poprawy MACE i śmiertelności z wszystkich przyczyn,” powiedział EndocrineWeb. „Tutaj, w tym badaniu dowodu koncepcji, spojrzeli na kombinację i wykazali, że kombinacja miała większy wpływ na triglicerydy wątrobowe, ale był to skromny efekt dodatkowy.”

Jednym z nowych odkryć był wykazany efekt osiągnięcia redukcji tłuszczu w wątrobie nawet bez biopsji. „To ustawia scenę dla dalszych badań,” Dr. Sanyal said.

Combining zabiegi również posiada obietnicę zmniejszenia obciążenia pigułki dla ludzi z cukrzycą typu 2 i problemów z wątrobą, powiedział Dr. Sanyal. Jak to jest, „przeciętna osoba z NASH jest zazwyczaj biorąc 10 leków dziennie,” on powiedział, w tym leki dla ich cukrzycy, hiperlipidemii, nadciśnienia, lęku i depresji.

Badanie otrzymało fundusze od AstraZeneca, które produkty Farxiga. Dr Eriksson otrzymał honorarium za konsultacje od firmy Astra Zeneca. Dr Sanyal nie ma konfliktów związanych z tym badaniem.

Źródła

.