Introduction: What is Alzheimer’s Disease?
Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia and affects mostly older adults. Obecnie ponad 5,8 miliona osób w Stanach Zjednoczonych cierpi na tę chorobę1 i oczekuje się, że liczba przypadków będzie rosła w postępie geometrycznym, o ile nie zostanie opracowane lekarstwo lub metody zapobiegawcze.
Choroba Alzheimera charakteryzuje się utratą pamięci, pogorszeniem funkcji poznawczych i zmianami w zachowaniu. Chociaż objawy różnią się u poszczególnych pacjentów, najwcześniejsze oznaki choroby Alzheimera często manifestują się jako trudności w wykonywaniu codziennych czynności lub gubienie się w znanych miejscach. U pacjentów z wczesnym stadium choroby Alzheimera może również wystąpić brak umiejętności oceny sytuacji, co powoduje, że zachowują się oni w nietypowy sposób. Rozpoznanie wczesnego stadium choroby Alzheimera może być trudne, ponieważ zmiany pamięci i zdolności poznawczych są częścią normalnego procesu starzenia się. Jednak zaburzenia poznawcze związane z chorobą Alzheimera są poważniejsze niż efekty normalnego starzenia się. Na przykład osoba z normalną utratą pamięci związaną z wiekiem może mieć trudności z rozpoznaniem znajomego, podczas gdy osoba z wczesną AD może nawet nie rozpoznać członków własnej rodziny.
Genetyka choroby Alzheimera
Zdecydowana większość (95-99 procent) przypadków AD nie ma możliwej do zidentyfikowania przyczyny genetycznej i jest określana jako AD „sporadyczna” lub AD o późnym początku. Pozostałe przypadki są spowodowane przez dziedziczne mutacje i są klasyfikowane jako rodzinna AD (fAD). Sporadyczna i rodzinna AD różnią się pod względem początku choroby, przy czym większość sporadycznych przypadków pojawia się po 65 roku życia, a rodzinna AD występuje przed 65 rokiem życia, a nawet już w wieku 30 lat. Dlatego też fAD może być również określana jako AD o wczesnym początku (EOAD).
Istnieją dwie kategorie genów, które wpływają na szansę rozwoju AD u danej osoby: geny czynników ryzyka i geny deterministyczne.
Geny czynników ryzyka
Gen czynnika ryzyka jest wariantem danego genu, który zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na AD u nosiciela. Jednak sama obecność genu czynnika ryzyka nie oznacza, że dana osoba zachoruje na tę chorobę. Jak każda cecha genetyczna, geny czynników ryzyka są dziedziczne i osoba, której rodzic choruje na sporadyczną postać choroby Alzheimera, może być narażona na zwiększone ryzyko zachorowania, ale nie jest to gwarantowane.
Najszerzej badanym genem czynnika ryzyka choroby Alzheimera jest APOE. Istnieją trzy znane warianty genu APOE: APOEe2, APOEe3 i APOEe4. APOEe3 jest najczęstszym wariantem bez znanego wpływu na ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera, podczas gdy APOEe2 jest wariantem ochronnym, który zmniejsza prawdopodobieństwo zachorowania na chorobę Alzheimera.
Z kolei wariant APOEe4 dramatycznie zwiększa ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera. Pacjent, który dziedziczy pojedynczą kopię wariantu APOEe4 od któregokolwiek z rodziców, ma 20-30 procent szans na rozwój choroby Alzheimera w ciągu swojego życia w porównaniu do zaledwie 7-10 procent dla kogoś, kto nie jest nosicielem wariantu APOEe4. Liczba ta wzrasta do 50-60 procent w przypadku pacjentów, którzy odziedziczyli dwie kopie APOEe4. Wiele innych genów czynników ryzyka poza APOE jest ciągle odkrywanych.
Geny deterministyczne
W przeciwieństwie do genów czynników ryzyka, które tylko zwiększają szanse zachorowania na AD, geny deterministyczne bezpośrednio powodują fAD. Innymi słowy, samo odziedziczenie deterministycznego genu od któregokolwiek z rodziców gwarantuje, że u danej osoby rozwinie się FAD. Chociaż te mutacje są bardzo rzadkie, ktoś, kto ma rodzica z fAD ma 50 procent szans na rozwój choroby.
Istnieją trzy geny, w których zmutowane warianty powodują fAD: APP, PSEN1, i PSEN2. Chociaż dokładne mechanizmy, w których mutacje tych genów powodują fAD są niejasne, wszystkie znane warianty powodujące chorobę wpływają na mały peptyd znany jako amyloid beta (Ab). Ab jest normalnie produkowany w mózgu przez całe życie człowieka, jednak mutacje w APP lub PSEN1/2 albo powodują nadprodukcję Ab, albo powodują, że Ab staje się bardziej „lepki”, co prowadzi do powstawania toksycznych agregatów Ab. Odkrycia te sugerują, że Ab jest głównym graczem w rozwoju AD. Niestety, terapie ukierunkowane na Ab okazały się jak dotąd nieskuteczne w badaniach klinicznych. Niepowodzenia te zmotywowały naukowców do zbadania alternatywnych metod terapeutycznych mających na celu zahamowanie nieubłaganego postępu choroby Alzheimera.
Terapia genowa w chorobie Alzheimera – nowa nadzieja?
Możliwość zmiany własnych genów od dawna była Świętym Graalem badań medycznych, a ostatnie przełomowe odkrycia sprawiły, że pomysł ten stał się rzeczywistością. Terapie genowe ukierunkowane na mózg są zazwyczaj skoncentrowane wokół dwóch podejść:
- wprowadzania nowej sekwencji genów do komórek mózgu lub
- poprawiania wadliwej sekwencji genów, która jest już obecna.
W przypadku pierwszego podejścia strategia jest prosta. Sekwencja DNA dla konkretnego genu jest syntetyzowana, a następnie „pakowana” do wyprodukowanych w laboratorium wirusów, które są następnie wykorzystywane do leczenia mózgu. Po umieszczeniu w mózgu, „wirusy terapeutyczne” dostarczają sekwencję genową DNA do komórek docelowych, które następnie wykorzystują tę sekwencję do produkcji określonego białka terapeutycznego. To podejście jest obecnie stosowane w badaniach klinicznych w celu wprowadzenia ochronnej sekwencji DNA wariantu APOEe2 u pacjentów, którzy mają dwie kopie APOEe4.
Drugie podejście obejmuje wykorzystanie narzędzi molekularnych do zmiany niewielkiej części DNA danej osoby, zazwyczaj w celu skorygowania lub usunięcia mutacji powodującej chorobę. To podejście do „edycji genów” jest zazwyczaj realizowane przy użyciu CRISPR/Cas9. Chociaż opracowywanych jest wiele odmian CRISPR/Cas9, „klasyczna” edycja CRISPR obejmuje syntetyczną, zaprojektowaną w laboratorium sekwencję RNA, która celuje w konkretny gen. Ten docelowy RNA jest potrzebny do skierowania enzymu znanego jako Cas9 do właściwej części genomu. Cas9 może być postrzegany jako para „molekularnych nożyczek”, które fizycznie tną DNA w regionie określonym przez laboratoryjnie stworzoną sekwencję RNA. Efektem końcowym tego procesu jest usunięcie wadliwej, powodującej chorobę mutacji. Chociaż pomysł ten może wydawać się daleko idący, edytowanie CRISPR/Cas9 jest już oceniane w badaniach klinicznych pod kątem różnych zaburzeń.
Podsumowanie
Rodzinna choroba Alzheimera jest chorobą dziedziczną, w której nosiciele zmutowanych wariantów genów APP, PSEN1 lub PSEN2 zachorują na Alzheimera w ciągu swojego życia, zazwyczaj przed 65 rokiem życia. Dzieci, które mają rodzica z fAD mają 50 procent szans na otrzymanie genu wywołującego fAD od dotkniętego rodzica i rozwój choroby.
W przeciwieństwie do tego, warianty genów czynników ryzyka, takie jak APOEe4, zwiększają szanse zachorowania na AD, ale nie gwarantują, że dana osoba będzie dotknięta chorobą. Zarówno fAD, jak i sporadyczna AD są kandydatami do interwencji opartych na terapii genowej, a przyszłe odkrycia mogą pozytywnie zmienić perspektywy dla osób z genami wywołującymi czynniki ryzyka i fAD.
Źródła:
- Alzheimer’s Disease Toolkit (Helpful Information to Understand and Manage Alzheimer’s Disease)
- Expert Information on Alzheimer’s Disease (Articles)
- Alzheimer’s Disease Research Review (Newsletter)
- Decreasing Your Risk of Alzheimer’s (Artykuł)
- Genetic Testing for Alzheimer’s (Artykuł)
You May Also Be Interested In:
- Top Viewed Expert Articles
- Medical Conditions that Can Mimic Dementia
- Is it Something I’m Taking? Leki, które mogą imitować demencję
- Co powoduje demencję?
.