By Michael Drues, Ph.D., Prezes, Vascular Sciences
Obecna definicja produktu złożonego, zgodnie z Kodeksem Przepisów Federalnych (Code of Federal Regulations, CFR), to produkt, który obejmuje wyrób medyczny i/lub lek i/lub lek biologiczny – łącząc dowolne dwie z tych kategorii produktów, a czasami nawet wszystkie trzy.
Najbardziej znanym przykładem produktu łączonego jest stent uwalniający lek (DES), który jest rusztowaniem pokrytym lekiem zapobiegającym narastaniu tkanki bliznowatej w tętnicy. DES jest jednak bardzo prostym przykładem. Kwintesencją produktu łączonego jest to, co zaczynamy obserwować w obszarach inżynierii tkankowej (co niektórzy określają mianem medycyny regeneracyjnej) i nanotechnologii biomedycznej.
Większość ludzi ma bardzo ograniczony pogląd na produkty łączone. Obecnie opracowywane są produkty łączone, które obejmują o wiele więcej rzeczy niż tylko leki, leki biologiczne i urządzenia medyczne. Obejmują one żywność. Obejmują one nutraceutyki. Obejmują kosmetyki lub tak zwane kosmeceutyki. Dotyczą wszelkiego rodzaju technologii. Z punktu widzenia przepisów, te pojawiające się produkty łączone będą stanowiły prawdziwe wyzwanie w przyszłości, ponieważ nie mamy odpowiednich przepisów, które by je wspierały. Więcej na ten temat za chwilę.
Co nie jest produktem łączonym
Z drugiej strony, połączenie dwóch (lub więcej) produktów z tej samej kategorii nie jest uważane za produkt łączony.
Na przykład, połączenie lek-lek nie jest produktem łączonym, mimo że coraz częściej w świecie farmaceutycznym umieszcza się wiele leków w tej samej kapsułce lub pigułce. W medycynie klinicznej nazywamy to terapiami łączonymi, ale w świecie regulacyjnym nie są one produktami łączonymi. Można by argumentować, że dostarczanie jakiegokolwiek leku w postaci tabletki – na przykład zwykłej aspiryny – stanowi produkt złożony, w tym sensie, że aspiryna jest aktywnym składnikiem farmaceutycznym (API), a wszystko inne jest nośnikiem. Ale odbiegam od tematu…
Urządzenie-urządzenie również nie jest produktem złożonym. Jeśli masz dwa urządzenia, które są używane razem lub pakowane razem, nie są one uważane za produkt kombinowany, ściśle mówiąc. Musisz mieć lek i urządzenie, lek biologiczny i urządzenie, lek biologiczny i lek lub wszystkie trzy razem.
Diagnostyka towarzysząca – studium przypadku
Jednym z rosnących obszarów produktów łączonych związanych z urządzeniami jest diagnostyka towarzysząca. Diagnostyka towarzysząca jest formą diagnostyki in vitro (IVD) – podzbiór branży urządzeń medycznych – która jest używana z lekiem.
Jedną z rzeczy, która zawsze doprowadzała mnie do szału w sposobie praktykowania medycyny jest to, że musimy czekać, aż pacjent połknie tabletkę, aby ustalić, czy ten lek zadziała. Chciałbym wiedzieć, z bardzo wysokim stopniem pewności, czy ta pigułka będzie działać w tym pacjenta, czy nie, przed podaniem go do nich. Jeśli nie zadziała, nie dam mu jej. Dam im coś innego.
Dzięki diagnostyce towarzyszącej – z których kilka jest obecnie na rynku – możemy faktycznie odpowiedzieć na to pytanie. Na podstawie genomu pacjenta lub jego biochemii, lub kombinacji tych dwóch, możemy osiągnąć całkiem rozsądny poziom pewności, czy ten konkretny lek zadziała u tego pacjenta, czy nie, zanim mu go podamy.
Prawdopodobnie najbardziej znana diagnostyka towarzysząca dotyczy powszechnie stosowanego leku przeciwzakrzepowego Plavix, który zapobiega powstawaniu zakrzepów u pacjentów podatnych na ataki serca i udary niedokrwienne. Plavix działa bardzo dobrze u stosunkowo niewielkiej liczby osób, ale u innych nie działa w ogóle. A dla niektórych może być wręcz niebezpieczny. Z oczywistych powodów ważne jest, aby wiedzieć, do której grupy należy pacjent, zanim podamy mu lek. Teraz mamy taką możliwość i zaczynamy to robić również z innymi lekami.
Z perspektywy regulacyjnej diagnostyka towarzysząca jest interesująca, ponieważ w niektórych częściach świata, w tym w Stanach Zjednoczonych, jest postrzegana jako produkt łączony. FDA czasami uważa je za produkty łączone oznaczone wzajemnie, gdzie lek i diagnostyka są pakowane oddzielnie, ale mają etykiety, które wskazują na siebie nawzajem.
Zalety opracowywania produktów łączonych
Około jedna trzecia wszystkich opracowywanych obecnie produktów medycznych to produkty łączone. Według danych opublikowanych przez Research and Markets, sam segment produktów łączonych lek-urządzenie wzrośnie do 115 miliardów dolarów do 2019 roku. Jest to niewątpliwie obszar szybkiego wzrostu i ogromnych możliwości dla producentów urządzeń medycznych.
Dlaczego produkty łączone zyskują taką popularność? Myślę, że jest tak dlatego, że produkty łączone obiecują nie tylko zapobieganie pogłębianiu się uszkodzeń spowodowanych chorobą lub urazem, ale także rzeczywiste odwracanie lub usuwanie uszkodzeń, tak jakby pacjent nigdy nie wiedział, że ma chorobę na początku.
Podzielę się kilkoma przykładami. Jeśli pacjent ma atak serca i część jego myocardium (serca) staje się martwa (umiera), możemy wykonać angioplastykę, możemy wstawić stent, możemy wstawić stent uwalniający lek, możemy wstawić sto stentów uwalniających lek, jeśli chcemy. Ale z perspektywy tych martwych komórek serca, czy coś osiągnęliśmy?
Absolutnie nie. Najlepszym wynikiem, na jaki możemy liczyć w tym momencie, jest zapobieżenie pogorszeniu się tego problemu. W medycynie nazywamy to leczeniem paliatywnym. W przypadku braku czegoś lepszego, leczenie paliatywne jest w porządku. Problem polega na tym, że od dziesięcioleci borykamy się z tym ograniczeniem w medycynie. It’s about darn time we get past it.
The biggest advantage of a true combination product – and again, I’m not talking about simple combo products, like the drug-eluting stent, but something like tissue engineering – is the ability to actually erase the damage to the heart caused by the heart attack. Wymazanie uszkodzeń mózgu spowodowanych udarem niedokrwiennym, chorobą Alzheimera, Parkinsona lub stwardnieniem rozsianym. Wymazać uszkodzenia trzustki spowodowane przez cukrzycę insulinozależną, tak jakby pacjent nigdy nie wiedział, że ma tę chorobę przedtem.
To nie jest następny ewolucyjny postęp w medycynie; to jest rewolucyjny postęp. Jest to zmiana w całym etosie tego, jak podchodzimy do problemów medycznych. Jest to coś, co każdy w świecie medycznym, i dla tej sprawy, ludzie spoza świata medycznego, może się ekscytować.
To wpływa na stronę biznesową, jak również. W sytuacji, gdy kwestie takie jak ekonomika zdrowia i refundacja stają się coraz ważniejsze, możliwość uzasadnienia wyższych marż na nasze produkty – dzięki poprawie wyników – stanowi ogromną przewagę konkurencyjną.
Przezwyciężanie luk w wiedzy między dyscyplinami
Dla osób, które pracowały wyłącznie w branży urządzeń, zaangażowanie się w produkty łączone zdecydowanie wymusi wyjście ze strefy komfortu. Będziesz musiał chcieć dowiedzieć się i porozmawiać z ludźmi ze strony farmaceutycznej i biotechnologicznej.
Nie jest to łatwe, ponieważ wielu inżynierów projektantów patrzy na świat z perspektywy ściśle mechanicznej lub elektrycznej – z perspektywy F = MA (siła = masa x przyspieszenie), można powiedzieć. Biolodzy molekularni, z drugiej strony, patrzą na świat z perspektywy A, T, G i C (reprezentujących cztery nukleobazy w twoim DNA). Nie ma wiele pokrycia między F = MA i A, T, G i C. (Oczywiście, jest „A” w obu, ale to nie oznacza tej samej rzeczy!)
Dla większości ludzi, to jest prawdziwe wyzwanie. Pamiętam, jak 20 lat temu wchodziłem do firm produkujących urządzenia medyczne, próbując przekonać ich o zaletach terapii genowej z wykorzystaniem stentu jako systemu dostarczania, a oni nawet nie wiedzieli, co to jest gen. Z drugiej strony, wchodziłem do firm biotechnologicznych i próbowałem przekonać je do tego samego pomysłu, a one nie wiedziały, co to jest stent. Istniały ogromne luki w wiedzy pomiędzy tymi dwoma dyscyplinami.
Powoli próbujemy zamknąć te luki, ale zajmuje to bardzo dużo czasu. Myślę, że to – bardziej niż nauka, bardziej niż inżynieria, bardziej niż regulacja, bardziej niż własność intelektualna lub cokolwiek innego – jest pojedynczym największym wyzwaniem. Robimy postępy, ale niezbyt szybko.
Navigating An Ambiguous Regulatory Path
Inną poważną przeszkodą, którą producenci urządzeń będą musieli pokonać przy wprowadzaniu produktu łączonego na rynek, jest nawigowanie po dostępnych ścieżkach regulacyjnych. Jeśli chodzi o produkty łączone, FDA postępuje zgodnie z tym, co nazywam modelem silosowym. Ma jeden silos dla urządzeń medycznych (CDRH), inny dla leków (CDER), a trzeci dla leków biologicznych (CBER). W przeszłości model ten działał dość dobrze.
Nadchodzą produkty łączone, które nie pasują czysto do żadnego z tych istniejących silosów regulacyjnych. Jak widzę, mamy dwie opcje. Jedną z nich jest zbudowanie nowego silosu, centrum produktów skojarzonych (CCPER?). Drugą jest zmuszenie nowych produktów łączonych do starych silosów regulacyjnych, lub dopasowanie przysłowiowego kwadratowego kołka do okrągłej dziury. FDA wybrała drugą opcję, przynajmniej na razie.
W nauce regulacyjnej, określamy odpowiedni silos dla produktu za pomocą koncepcji zwanej głównym sposobem działania, lub PMOA. Zasadniczo próbujemy ustalić najważniejszy sposób, w jaki dany produkt osiąga swoje zamierzone zastosowanie lub swoje działanie.
Na przykład producent urządzenia z powodzeniem argumentował, że PMOA dla stentu uwalniającego lek jest mechanicznym utrzymaniem tętnicy w pozycji otwartej. Działanie leku było wtórne, w tym sensie, że jedynie pomaga on utrzymać drożność tętnicy w przyszłości. Since the PMOA is mechanical, the drug-eluting stent is considered a device, and thus falls in CDRH’s jurisdiction.
W przypadkach takich jak stent uwalniający lek, gdzie PMOA produktu złożonego jest racjonalnie jasna, decyzja o tym, jaką ścieżkę regulacyjną należy podjąć – tj. stosowną gałąź FDA – jest stosunkowo łatwa. Jednak decyzja staje się znacznie trudniejsza, gdy zaczynasz patrzeć w przyszłość, na bardziej skomplikowane rodzaje produktów łączonych, takich jak te w obszarach inżynierii tkankowej i nanotechnologii.
Oto pytanie dla ciebie: Czym jest PMOA organu inżynierii tkankowej (np. serca inżynierii tkankowej)? Możesz argumentować, że jest mechaniczna, że jest farmakologiczna, że jest biologiczna, że jest wszystkim z powyższych, albo że nie jest żadną z powyższych. Ale prawdziwe pytanie brzmi: Czy w ogóle ma sens zadawanie takiego pytania?
Czy to się podoba, czy nie, to pierwsze pytanie, które musimy zadać w ramach obecnego paradygmatu regulacyjnego. I uważam, że ten system naprawdę nas powstrzymuje, zarówno jako przemysł, jak i jako społeczeństwo. Wobec braku dobrze zdefiniowanej ścieżki regulacyjnej, większość firm – zwłaszcza małych, finansowanych prywatnie przez inwestorów venture capital lub aniołów biznesu – waha się przed podjęciem ryzyka i wdrożeniem nowej technologii. To bardzo niefortunne.
Wiele osób uważa, że im więcej będziemy mieli regulacji, tym mniej będzie innowacji. Rozumiem, dlaczego tak uważają, ale nie musi tak być. Moim zdaniem możliwe jest jednoczesne posiadanie naprawdę wspaniałych innowacji i regulacji. Jednak rozwiązaniem nie jest stworzenie większej ilości regulacji, ale raczej nakłonienie ludzi, aby zaczęli myśleć poza pudełkiem regulacyjnym (lub silosem).
Strategia regulacyjna: Get It Classified As A Device
Do tego czasu wszystkie produkty łączone muszą nadal przechodzić przez CDRH, CDER lub CBER. Jako producent produktów skojarzonych, którą ścieżkę powinieneś realizować? Moją standardową radą jest argumentowanie, że PMOA Twojego produktu złożonego jest mechaniczna – prawie niezależnie od rodzaju produktu złożonego, nad którym pracujesz – ponieważ większość ludzi przyznałaby, że CDRH jest najłatwiejszą ścieżką regulacyjną przez FDA. Chociaż proces przeglądu CDRH nie jest dokładnie łatwy, jest z pewnością łatwiejszy niż CDER lub CBER, stosunkowo mówiąc.
Czy zawsze wygrasz argument, że twoje urządzenie ma mechaniczny PMOA? Prawdopodobnie nie, ale nigdy się nie dowiesz, jeśli nie spróbujesz. Jeśli przegrasz ten spór, co straciłeś? Absolutnie nic. Z drugiej strony, jeśli wygrasz spór, osiągniesz ogromny cel, a jest nim posiadanie CDRH siedzącego u wezgłowia stołu.
Możesz wierzyć lub nie, ale z powodzeniem przekonywałem FDA, że lek-biologiczny produkt łączony – bez oczywistego komponentu wyrobu medycznego – przede wszystkim działał w sposób mechaniczny i w rezultacie powinien być regulowany jako wyrób medyczny.
Nowy paradygmat dla medycyny
Z powodów omówionych wcześniej, produkty łączone są czymś, czym każdy w branży urządzeń medycznych powinien się ekscytować. Nie tylko stwarzają one nowe możliwości biznesowe, ale mogą również pomóc nam zmienić szerszy obraz, z perspektywy społecznej. Dzięki produktom łączonym możemy wyjść poza tworzenie kolejnego produktu typu „ja też” – kolejnej wersji cewnika, stentu czy nawet pigułki – i naprawdę zmienić etos podejścia do problemów medycznych.
Dr Drues prowadzi również dwuczęściowy kurs online na temat produktów łączonych, który odbędzie się 3 i 10 kwietnia 2014 roku. Te interaktywne sesje pozwolą zgłębić korzyści kliniczne i biznesowe, kwestie regulacyjne oraz sposoby pokonywania wyzwań związanych z produktami skojarzonymi. Zarejestruj się już dziś na stronie www.lifesciencetraininginstitute.com.
O autorze
Michael Drues, Ph.D., jest prezesem Vascular Sciences, firmy edukacyjnej, szkoleniowej i konsultingowej oferującej szeroki zakres usług dla firm z branży urządzeń medycznych, farmaceutycznej i biotechnologicznej. Pracował i konsultował się z wiodącymi firmami z branży urządzeń medycznych, farmaceutycznej i biotechnologicznej, począwszy od firm rozpoczynających działalność, a skończywszy na firmach z listy Fortune 100.
Drues regularnie pracuje dla Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), Health Canada, amerykańskich i europejskich urzędów patentowych, Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) oraz innych agencji regulacyjnych i rządowych na całym świecie. Jest również adiunktem w dziedzinie medycyny, inżynierii biomedycznej i biotechnologii na kilku uniwersytetach i szkołach medycznych, prowadząc kursy dla absolwentów w zakresie spraw regulacyjnych i badań klinicznych, projektowania badań klinicznych, spraw regulacyjnych urządzeń medycznych i rozwoju produktów, produktów skojarzonych, patofizjologii, technologii medycznych, medycyny translacyjnej i biotechnologii.
Uzyskał tytuł B.S., M.S. i Ph.D. w inżynierii biomedycznej na Iowa State University.
Można go znaleźć pod adresem [email protected] lub na LinkedIn.
Image of CoreValve TAVR System courtesy of Medtronic, Inc.
.