Stosowanie leków przeciwpsychotycznych w BD datuje się od lat 60. XX wieku, głównie w ostrej fazie, w porównaniu z placebo (Klein i Oaks 1967) i litem, w ostrej manii (Prien i wsp. 1972), jak również w psychozach czynnościowych (Johnstone i wsp. 1988). W badaniu Prien i wsp. stwierdzono porównywalną skuteczność do litu w ostrej manii, a w tym drugim istotny wpływ pimozydu, choć nie litu, na objawy psychotyczne w psychozie niezróżnicowanej. Skuteczność przeciwpsychotyczna w ostrej manii jest wyraźna, dowody metaanalityczne wskazują na większą skuteczność haloperidolu niż litu (SMD 0,19), przy czym istnieje heterogeniczność pomiędzy poszczególnymi związkami, przy czym największą skuteczność wykazują antagoniści dopaminy, tacy jak haloperidol (Cipriani i wsp. 2011).
Najwcześniejszym badaniem obserwacyjnym dotyczącym stosowania leków przeciwpsychotycznych w leczeniu podtrzymującym wydaje się być zastosowanie klozapiny u osób uczęszczających do ośrodka zajmującego się leczeniem opornych zaburzeń nastroju (Zarate i wsp. 1995). Zaletą leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji (SGA) była ich mniejsza skłonność do wywoływania zaburzeń ruchowych, w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi pierwszej generacji (FGA), przy czym metaanaliza z 2017 r. wykazała istotną statystycznie różnicę w występowaniu dyskinez tardywnych między klasami (około 20% w porównaniu z 30%), z mniejszą częstością występowania u osób naiwnych na FGA (około 7%) (Carbon i wsp. 2017). Inne działania niepożądane, takie jak efekty metaboliczne, występują częściej w przypadku SGAs (zob. poniżej). Przegląd systematyczny i metaanaliza z 2017 roku dotycząca SGAs w leczeniu podtrzymującym BD obejmowały 15 RCT, trwających od 6 miesięcy do 2 lat, oraz jedno badanie obserwacyjne trwające 4 lata (Lindström i wsp. 2017). Badano monoterapię oraz terapię uzupełniającą do litu, walproinianu sodu lub lamotryginy. Badane leki przeciwpsychotyczne obejmowały olanzapinę (4 badania), kwetiapinę (4 badania), aripiprazol (3 badania), risperidon (3 badania) i ziprasidon (1 badanie). W metaanalizach wykazano przewagę monoterapii lekami przeciwpsychotycznymi nad placebo pod względem zmniejszenia całkowitego ryzyka nawrotu choroby (olanzapina: RR 0,52 (95% CI 0,38-0,71), 2 badania; kwetiapina: HR 0,37 95% CI 0,31-0,45), 2 badania; risperidon: RR 0,61 (95% CI 0,47-0,80), 2 badania), chociaż jakość badań, przy zastosowaniu GRADE, była bardzo niska. Jako uzupełnienie konwencjonalnych stabilizatorów nastroju (lit/walproinian/lamotrygina), u osób, u których wystąpiła odpowiedź na ostre leczenie, korzystne działanie wykazano dla aripiprazolu (RR 0.65, 95% CI 0,50-0,85; 2 badania), olanzapiny (RR = 0,49 (95% CI 0,27-0,91; jedno badanie), kwetiapiny (RR 0,38, 95% CI 0,32-0,46; 2 badania) i ziprasidonu (RR 0,62, 95% CI 0,40-0,96; 1 badanie). Jedno badanie z zastosowaniem risperidonu w postaci długodziałającego wstrzyknięcia (LAI) u osób z zaburzeniem dwubiegunowym 1 i 4 lub więcej epizodami w ciągu poprzedniego roku nie było istotne statystycznie w metaanalizie pod względem nawrotu manii lub depresji, jednak wykazało korzyści w 52-tygodniowej obserwacji w porównaniu z placebo jako dodatkiem do zwykłego leczenia, z 2,3-krotnym zmniejszeniem ryzyka nawrotu dowolnego epizodu nastroju (Macfadden i wsp. 2009). Leczenie uzupełniające kwetiapiną było jedynym lekiem, który zmniejszał liczbę epizodów maniakalnych (RR 0,39, 95% CI 0,30-0,52; 2 badania) i depresyjnych (RR 0,38, 95% CI 0,29-0,49; 2 badania). Wszystkie badania z wyjątkiem jednego miały konstrukcję wzbogaconą (enriched design), tzn. pacjenci przyjmowali lek przed randomizacją, co zasadniczo stanowiło formę selekcji (selection bias). Dwa z RCT obejmowały osoby z zaburzeniem dwubiegunowym 2 (Tabela 1).
Wskaźniki przerwania leczenia jako adiunktu wahały się od współczynnika zagrożenia 0,66 (ziprasidon) do 0.89 (aripiprazol), z przyrostem masy ciała (zdefiniowanym jako wzrost o > 7%) odnotowanym podczas metaanalizy wszystkich leków przeciwpsychotycznych.
Jednym z leków przeciwpsychotycznych niezbadanych w tym przeglądzie był lurasidon, który posiada licencję FDA jako monoterapia i leczenie wspomagające lit i diwalproeks w ostrym leczeniu depresji dwubiegunowej, oraz asenapina, która została ostatnio zbadana w badaniu podtrzymującym. Po 6-tygodniowym badaniu RCT z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, dotyczącym monoterapii lurasidonem lub leczenia uzupełniającego litem lub diwalproeksem, uczestników randomizowano do przedłużonego 6-miesięcznego badania lurasidonu jako monoterapii lub leczenia uzupełniającego. Chociaż nie był to wynik pierwszorzędowy, mania wywołana leczeniem wystąpiła u 1,3% w grupie otrzymującej monoterapię i u 3,8% w grupie stosującej leczenie wspomagające. Wśród pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w badaniu podstawowym, 10,2% spełniało kryteria post hoc nawrotu depresji podczas 6 miesięcy leczenia w grupie stosującej monoterapię i 10,2% w grupie stosującej terapię wspomagającą. Charakter badania utrudnia porównanie nawrotu depresji i manii z innymi metodami leczenia, choć należy zwrócić uwagę na niską częstość występowania nawrotów maniakalnych (Ketter et al. 2016). W niedawno przeprowadzonym 26-tygodniowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu terapii podtrzymującej asenapiną u 253 osób z zaburzeniem dwubiegunowym stwierdzono istotnie statystycznie dłuższy czas do nawrotu jakiegokolwiek epizodu nastroju (maniakalnego lub depresyjnego), HR = 0,16 dla epizodu maniakalnego, HR = 0.35 dla epizodu depresyjnego, choć nie dla epizodów mieszanych (choć badanie mogło mieć zbyt małą moc, były to analizy post hoc) (Szegedi i wsp. 2018).
Do tego piśmiennictwa należy dodać RCT dotyczące długo działających iniekcji (LAIs). Randomizowane, kontrolowane placebo 52-tygodniowe badanie aripiprazolu depot wykazało korzystne działanie w chorobie dwubiegunowej 1, ze współczynnikiem zagrożenia 0,45 w nawrotach jakiegokolwiek epizodu nastroju, obserwowanych głównie w przypadku epizodów maniakalnych, odzwierciedlając dowody dotyczące doustnego aripiprazolu (Calabrese i wsp. 2017). Podobną skuteczność obserwuje się również dla risperidonu LAI, w porównaniu z placebo, z dwóch badań, trwających 18 i 24 miesiące (Quiroz i wsp. 2010; Vieta i wsp. 2012), w zapobieganiu nawrotom, z łącznym współczynnikiem ryzyka 0,42 dla objawów maniakalnych, hipomaniakalnych lub mieszanych, choć nie dla nawrotu depresji. W przeglądzie podsumowującym trzy badania LAI w porównaniu z doustnymi lekami przeciwpsychotycznymi nie stwierdzono różnicy w częstości nawrotów, choć analiza wrażliwości wykazała korzyści u osób z chorobą o szybkiej cykliczności (Kishi i wsp. 2016).
Pierwsze badanie porównujące skuteczność monoterapii lekami przeciwpsychotycznymi z litem w zapobieganiu nawrotom w BD dotyczyło olanzapiny w porównaniu z litem w przypadku nawrotu dowolnego epizodu nastroju. Badanie obejmowało leczenie skojarzone metodą otwartej próby przez 6-12 tygodni, podwójnie ślepej próby przez 4 tygodnie oraz podwójnie ślepej próby w monoterapii przez 48 tygodni. Nie stwierdzono gorszej skuteczności olanzapiny w odniesieniu do pierwotnego wyniku, czyli hospitalizacji z powodu jakiegokolwiek epizodu nastroju (Tohen i wsp. 2005). W metaanalizie z 2014 roku, przeprowadzonej przez Miura i wsp., przeprowadzono metaanalizę parami i metaanalizę sieciową badającą skuteczność i tolerancję leczenia w fazie podtrzymującej BD. Metaanaliza sieciowa eliminuje problemy występujące w konwencjonalnych metaanalizach, w których dokonuje się porównań parami, i umożliwia porównywanie różnych interwencji, ponieważ w sieci istnieje wspólny komparator. Do analizy sieciowej włączono 33 badania, w których badano 17 związków/kombinacji. Badane leki przeciwpsychotyczne to aripiprazol, olanzapina, paliperidon, kwetiapina i risperidon LAI. Stwierdzono, że wszystkie interwencje były skuteczniejsze niż placebo w zapobieganiu nawrotom, z wyjątkiem aripiprazolu, karbamazepiny, imipraminy i paliperidonu. Należy zaznaczyć, że nie uwzględniono nowszych badań nad aripiprazolem. Tylko lit i kwetiapina były skuteczniejsze niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Jakość dowodów była zróżnicowana, przy czym najlepsze dowody dotyczyły litu, a także innych wyników (np. funkcjonowania społecznego). Doprowadziło to autorów do wniosku, że lit powinien pozostać terapią pierwszego wyboru w leczeniu podtrzymującym (Miura i wsp. 2014). To, co rzuca się w oczy w tej metaanalizie leczenia podtrzymującego, to stopień podobieństwa efektu do efektu obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia ostrego – na co zwrócił uwagę Taylor, który stwierdził ścisły związek między najlepszymi szacunkami efektu w porównaniu z placebo w zakresie zapobiegania nawrotom a wskaźnikami odpowiedzi na leczenie ostrych epizodów zgłaszanymi w innych metaanalizach sieciowych (korelacja dla epizodów maniakalnych lub mieszanych, r = – 0,91, p = 0,01) oraz podobny trend dla epizodów depresyjnych (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Sugeruje to prawdziwy efekt, w przeciwieństwie do artefaktu statystycznego, a także sugeruje, że leczenie, które jest skuteczne w ostrym okresie, może być skuteczne w profilaktyce. Zostało to niedawno potwierdzone przez metaanalizę tego samego autora, wykazującą ostre działanie litu na nawrót manii, w ciągu 4 tygodni (Taylor 2018).
Zważywszy na istniejące dowody dotyczące lamotryginy, licencjonowanej w USA i UE do zapobiegania nawrotom depresji u osób z chorobą dwubiegunową 1 z przewagą epizodów depresyjnych (Goodwin i wsp. 2004), warto porównać jej skuteczność z lekami przeciwpsychotycznymi – szczególnie w przypadku BD po epizodzie depresyjnym. Metaanaliza sieciowa Miura (powyżej) (Miura i wsp. 2014) dała wielkość efektu dla lamotryginy wynoszącą 0,69 (95% CI 0,5-0,94) dla epizodu depresyjnego, nawrotu lub nawrotów. Wartości porównawcze dla leków przeciwpsychotycznych wynosiły dla olanzapiny 0,8 (95% CI 0,57-1,12), kwetiapiny 0,48 (95% CI 0,34-0,67), risperidonu LAI 1,32 (95% CI 0,84-2,09), a dla litu 0,76 (95% CI 0,61-0,93). Na poziomie pragmatycznym lamotrygina jest powszechnie dodawana do innego leczenia podtrzymującego, w tym leków przeciwpsychotycznych, a ważnym wkładem do literatury jest badanie CEQUEL (Geddes i wsp. 2016). W tym podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu RCT włączono osoby z nowym epizodem depresyjnym do leczenia lamotryginą lub placebo, stwierdzając redukcję objawów depresji (mierzonych za pomocą Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR)) w 12 tygodniu i 52 tygodniu (ta ostatnia była istotna statystycznie, – 2,69, 95% CI – 4,89 do – 0,49]; p = 0.017), z większą poprawą u osób nieotrzymujących kwasu foliowego.
Jedyne badanie podtrzymujące leków przeciwpsychotycznych w manii po pierwszym epizodzie rekrutowało 61 osób z pierwszym epizodem psychozy maniakalnej, których objawy odpowiedziały na kwetiapinę i lit, i randomizowało je do kwetiapiny (średnia dawka 437,5 mg) lub litu (średni poziom 0,6 mM). Wykorzystując projekt mieszany (mixed-model, repeated measures design), stwierdzili oni wyższość litu nad kwetiapiną w zakresie środków klinicznych (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), clinical global impression) oraz funkcjonowania (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
W dążeniu do połączenia wiedzy na temat skuteczności leków w leczeniu podtrzymującym z obrazem klinicznym BD, Popovic i wsp. (2012) przeanalizowali badania trwające dłużej niż 24 tygodnie, przypisując im wskaźnik polarności, nadając wartość liczbową dla efektów profilaktycznych versus depresja (< 1) i mania (> 1). Przykłady obejmują 4,38 dla aripiprazolu i 0,4 dla lamotryginy. Jest to intuicyjnie atrakcyjne, chociaż w przypadku związków o równoważnej skuteczności (np. litu, 1,39 i kwetiapiny, 1,14) interpretacja może być trudniejsza.
Jeśli chodzi o skuteczność, w niedawnym krajowym (fińskim) badaniu rejestrowym badano rehospitalizację osób z zaburzeniem dwubiegunowym, średnio przez około 7 lat. Stwierdzono, że risperidon LAI (HR, 0,58 ), gabapentyna (HR, 0,58 ), długo działająca perfenazyna (HR, 0,60 ) i węglan litu (HR, 0,67 ) były związane z najniższym ryzykiem ponownej hospitalizacji psychiatrycznej. Autorzy uznali możliwe konfundatory, choć dostosowali się do indywidualnej zmienności poprzez wykorzystanie każdego pacjenta jako własnej kontroli (Lähteenvuo i wsp. 2018; Popovic i wsp. 2012; Berk i wsp. 2017). Sugerowane zastosowanie LAIs jest interesujące, biorąc pod uwagę stopień nieprzestrzegania leków obserwowany w BD (20-66%) (Lingam i Scott 2002), chociaż literatura z RCT dotyczących schizofrenii nie wykazuje różnicy w częstości nawrotów w porównaniu z lekami doustnymi (Kishimoto i wsp. 2014).
Wyższość litu została potwierdzona w badaniu naturalistycznym z wykorzystaniem bazy danych brytyjskiej podstawowej opieki zdrowotnej obejmującej około 500 osób z BD, w którym autorzy przeanalizowali stosowanie olanzapiny, kwetiapiny, litu i monoterapii walproinianem sodu. Badali niepowodzenie leczenia, definiowane jako dodanie innego leku psychotropowego lub przerwanie terapii, i stwierdzili najdłuższy czas do niepowodzenia w przypadku litu, 2,05 roku (95% CI 1,63-2,51), w porównaniu z 0,76 roku (95% CI 0,64-0,84) dla kwetiapiny, 0,98 roku (95% CI 0,84-1,18) walproinianu i 1,13 roku olanzapiny (95% CI 1,00-1,31) (Hayes i wsp. 2016). Autorzy byli w stanie kontrolować szereg czynników zakłócających, choć nie byli w stanie uwzględnić wpływu epizodów maniakalnych lub depresyjnych.
.