Alai

Clinical reports

Pacjent 1

Pacjent 1 był 53-letnim mężczyzną, ojcem przypadków 2 i 3. Pacjent urodził się jako wcześniak. Ukończył gimnazjum, a następnie wykonywał różne zawody (ogrodnik, murarz, suwnicowy), często zwalniając się po krótkich okresach. Jego matka (79 lat) chorowała na nadciśnienie tętnicze, a ojciec (80 lat) na cukrzycę insulinozależną i udar mózgu. Pacjent miał 55-letniego brata, który również chorował na cukrzycę. Po raz pierwszy oceniono go w wieku 53 lat, po czym u jego dzieci stwierdzono delecję chromosomu 21.

W ocenie klinicznej udokumentowano łagodne dysmorfie twarzy, takie jak głęboko osadzone oczy, duże uszy i wydatny nos (ryc. 1a). Ocena neurologiczna ujawniła łagodne drżenie głowy i posturalne drżenie rąk. Badanie magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) wykazało hiperintensywność okołokomorowej istoty białej i powiększone cisterna magna. Badanie elektromiograficzne (EMG) wykazało obustronne uwięźnięcie nerwu pośrodkowego w nadgarstku. Pacjent był mało współpracujący i dość niespokojny. Często wykazywał tendencję do przedstawiania bardzo pozytywnego obrazu własnej osoby. Język był raczej prosty. Ocena według DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) udokumentowała zaburzenie psychotyczne z urojeniami prześladowczymi. Wysoki poziom agresywności i upośledzenie kontroli zachowania były dobrze udokumentowane, jak również nadużywanie alkoholu. Całkowite IQ wynosiło 87, bez istotnych rozbieżności w podtestach werbalnych (Verbal IQ = 88,) i wykonawczych (Performance IQ = 88). Słabe zdolności uwagi, pamięć krótkotrwała i ograniczony zasób wiedzy zdobytej w szkole i doświadczeniu kulturowym zostały udokumentowane przez podtesty werbalne. Myślenie abstrakcyjne i rozumienie było bardzo proste, z ograniczoną zdolnością do syntezy związków słownych i wiedzy społecznej. Umiejętności obliczeniowe były również bardzo ograniczone, podobnie jak logiczno-dedukcyjne i abstrakcyjne rozumowanie.

Pacjent 2

Pacjent 2 był najstarszym dzieckiem pacjenta 1. Urodził się w terminie przez cesarskie cięcie (waga 2900 g). Zaczął chodzić w wieku 18 miesięcy, a pierwsze zrozumiałe słowa wymówił w wieku 14 miesięcy. Uczęszczał do 3-letniego przedszkola, a w wieku 7 lat rozpoczął naukę w szkole podstawowej. Następnie uczęszczał do szkoły zawodowej dla osób z upośledzeniem umysłowym. Po raz pierwszy został oceniony w wieku 20 lat z powodu niepełnosprawności intelektualnej w stopniu lekkim, wymagającej dedykowanego nauczyciela w szkole, oraz cech autystycznych.

W badaniu klinicznym stwierdzono szorstką twarz z nisko osadzonymi włosami, łysieniem czołowym, wydatnym czołem, małymi szparami podniebiennymi, wydatnym nosem, prognatyzmem i dużymi uszami (ryc. 1a). W badaniu neurologicznym stwierdzono łagodne posturalne drżenie rąk i zmienione sakkadowe ruchy gałek ocznych. Rezonans magnetyczny (MRI), wykonany w wieku 18 lat, wykazał łagodną perywentryczną hiperintensywność istoty białej i powiększone cisterna magna. Badanie EMG wykazało łagodną aksonalną neuropatię czuciowo-ruchową i dysfunkcję autonomiczną. Podczas badania pacjent wykazywał adekwatny poziom uwagi i koncentracji. Ocena według kryteriów DSM-IV dla rozpoznania ID udokumentowała obecność zaburzeń kompulsywno-obsesyjnych. Pacjent zgłaszał epizody jedzenia w nadmiernych ilościach, występujące w nocy, oraz kompulsywne palenie papierosów (60 papierosów/dobę). Był wystarczająco samodzielny i zdolny do pracy. Jego globalny iloraz inteligencji wynosił 79 (poziom graniczny), bez rozbieżności między podtestami werbalnymi (Verbal IQ = 79) i sprawnościowymi (Performance IQ = 82). Wykazał dobre umiejętności rozumienia, ale niskie postawy w rozumowaniu numerycznym i ubogi zasób słownictwa. Selektywna i skoncentrowana uwaga, kontrola umysłowa i elastyczność reakcji, oceniane testem Stroopa, okazały się nieadekwatne.

Pacjentka 3

Pacjentka 3 była 22-letnią kobietą, młodszym dzieckiem pacjentki 1. Urodziła się w terminie za pomocą cięcia cesarskiego (waga 2600 g). Pierwsze słowa wymówiła w wieku 18 miesięcy. Po raz pierwszy została oceniona w wieku 18 lat z powodu lekkiej niepełnosprawności intelektualnej wymagającej dedykowanego nauczyciela w szkole.

Ocena kliniczna ujawniła szorstką twarz z nisko osadzonymi włosami, małe szpary powiekowe, wydatny nos, duże uszy i duże płaskie usta (ryc. 1a), jak udokumentowano w przypadkach 1 i 2. W badaniu neurologicznym stwierdzono łagodne posturalne drżenie rąk i prawidłowe ruchy sakkadowe oczu. Wzrokowe i BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) potencjały wywołane z pnia mózgu były prawidłowe. Badanie audiometryczne udokumentowało łagodną niedosłuch neurosensoryczny. Badanie EMG nie wykazało objawów neuropatii obwodowej i łagodnej dysfunkcji autonomicznej. Rezonans magnetyczny wykazał mega cisterna magna. Podczas oceny poznawczej i behawioralnej pacjentka była ogólnie chętna do współpracy i współdziałania. Podczas rozmów często wykazywała skłonność do udzielania szybkich i impulsywnych odpowiedzi. Ocena według kryteriów DSM-IV wykazała – podobnie jak u pacjentów 1 i 2 – obecność impulsywności (compulsive buying disorder). Ocena poznawcza udokumentowała graniczny IQ 78, z lekką rozbieżnością między podtestami werbalnymi i sprawnościowymi (Verbal IQ = 81; Performance IQ = 76). Jak udokumentowano u brata, pacjentka miała dobre umiejętności rozumienia, ale niskie postawy w rozumowaniu numerycznym i ubogie słownictwo. Ponadto wgląd społeczny, percepcja przestrzenna, rozwiązywanie problemów, rozumowanie logiczne i sekwencyjne wydawały się ograniczone.

Pacjentka 4

Pacjentka 4 była 16-letnią dziewczyną, córką dwojga zdrowych rodziców, którzy nie byli spokrewnieni. Urodziła się w terminie po bezproblemowej ciąży (masa urodzeniowa: 3400 g, długość urodzeniowa: 50 cm). Matka poroniła samoistnie w poprzedniej ciąży.

W ocenie klinicznej udokumentowano pewne cechy dysmorficzne, takie jak niska linia włosów i szeroko rozstawione brodawki sutkowe. W szkole podstawowej zauważono u niej trudności w nauce związane z dysleksją i dyskalkulią. Rozpoznano u niej trudności wzrokowo-praksyjne oraz IQ w pełnej skali w dolnej granicy normy (77), ze znacznymi rozbieżnościami między wynikami werbalnymi (IQ = 100) i wynikami wykonawczymi (IQ = 59). W ocenie neuropsychologicznej pacjentka ujawniła niską samoocenę, silną niepewność siebie i słabe umiejętności adaptacji społecznej. Udokumentowano również epizody dużej depresji z lękiem i niepokojem oraz dezorganizację zachowania. Umiejętności komunikacji pisemnej były głęboko upośledzone z powodu zaburzeń organizacji wzrokowo-przestrzennej i globalnego upośledzenia ruchowego. W wieku 6 lat zaczęła stopniowo przybierać na wadze, a w wieku 15 lat wystąpił u niej pierwotny amenorrhoea. W wieku 13 lat wystąpiła u niej thelarche i pubarche, a w rodowodzie ojcowskim odnotowano rodzinny wywiad w kierunku opóźnionego dojrzewania płciowego. Chociaż test stymulacji GnRH wykazał pubertalną odpowiedź LH i FSH (szczyt LH 12,7 mU/ml, szczyt FSH 11 mU/ml), ze stężeniem estradiolu (E2) 40 pg/ml (normalne wartości pubertalne >15 pg/ml), szczyty FSH i LH były niższe niż oczekiwane dla wieku, co wskazuje na funkcjonalną niedojrzałość osi podwzgórze-przysadka-gonady. Rezonans magnetyczny mózgu wykazał prawidłowy sygnał zarówno przedniej, jak i tylnej części przysadki, z prawidłową szypułą przysadki. Rezonans magnetyczny z kontrastem uwidocznił obecność mikrogruczolaka (35 mm) w centrum podwzgórza.

Pacjent 5

Pacjent 5 był 6-letnim chłopcem, synem dwojga zdrowych rodziców, którzy nie byli spokrewnieni. Ojciec chorował na idiopatyczną padaczkę ogniskową okresu niemowlęcego i dziecięcego, matka była zdrowa. Urodził się w terminie po bezproblemowej ciąży (waga urodzeniowa: 3,070 g, długość urodzeniowa: 50 cm). Proband miał również heterozygotycznego brata bliźniaka z prawidłową oceną neurologiczną, normalnym wynikiem IQ (88) i otyłością.

Łagodne opóźnienie psychomotoryczne było zgłaszane od czasu, gdy proband miał zaledwie 5 miesięcy. Opóźnienie języka ekspresyjnego ujawniło się w 2 roku życia, a mowa była bardzo uboga i prosta. Umiejętności autonomii osobistej (np. trening toaletowy, rutynowe ubieranie się, posługiwanie się sztućcami) były również głęboko zaburzone. W obecnym wieku u pacjentki stwierdzono obustronną kolobomię tęczówki i naczyniówki, zespół Duane’a typu 3 oka lewego (ryc. 1a), hipotonię obu rąk i nóg oraz zaburzenia koordynacji rozwojowej (DCD), co potwierdzono w badaniu Movement Assessment Battery for Children (MABC), uzyskując wynik poniżej 5. centyla. Pacjent prezentował pogranicze IQ i wymagał wsparcia dedykowanego nauczyciela. Brakowało mu również proaktywności w grze relacyjnej oraz w dostępie do ekspresji językowej, charakteryzującej się prostą mową z ograniczonym zasobem słownictwa. Badanie instrumentalne metodą magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) wykazało hipoplazję ciała modzelowatego, dolnej półkuli mózgu i pons, a także obustronne anomalie przebiegu szóstego nerwu czaszkowego.

Konwencjonalne i molekularne kariotypowanie

W trzech dotkniętych chorobą członkach rodziny (pacjenci 1-3), kariotypowanie i analiza array-CGH ujawniły delecję międzywęzłową chromosomu 21q o wielkości około 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38) i wykluczyły obecność jakiejkolwiek innej nierównowagi genomowej (Tabela 1, Ryc. 1b i c). U pacjenta 4 zarówno kariotyp, jak i array-CGH wykryły większą delecję, obejmującą około 14,5 Mb (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38; tab. 1, ryc. 1b i c). U probanta nie ujawniono innych istotnych rearanżacji chromosomalnych, a kariotypy rodziców z paskiem GTG wykazywały prawidłowy zasób chromosomów. W przypadku 5 badanie array-CGH wykazało dwie rearanżacje genomowe: arr 21q11.2q21.3 (14,000,146-27,785,985)x1 (tab. 1, ryc. 1b i c) oraz typową delecję 220-kb na chromosomie 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28,813,473-29,030,738)x1. Kariotypy rodziców z paskiem GTG były prawidłowe, a analiza array-CGH potwierdziła, że duża delecja 21q pojawiła się de novo u ich dziecka. Przeciwnie, rearanżacja na chromosomie 16 została wykryta również u matki i heterozygotycznego bliźniaka probanta. Szczegóły molekularne i kliniczne naszych przypadków zostały opisane w bazie danych ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Pacjenci 1-3 (#SCV000239859), Pacjent 4 (#SCV000239860), Pacjent 5 (#SCV000239861).

.