11.15.1 Wprowadzenie
Endokrynna trzustka kontroluje poziom glukozy we krwi poprzez wydzielanie polipeptydowych hormonów insuliny i glukagonu. Hormony te mają przeciwstawne działania, przy czym insulina promuje wychwyt glukozy i jej wykorzystanie przez tkanki, a glukagon ułatwia glikogenolizę i glukoneogenezę. Zaburzenia regulacji stężenia glukozy we krwi prowadzące do hiperglikemii są charakterystyczne dla cukrzycy, wieloaspektowej choroby charakteryzującej się upośledzeniem funkcji endokrynnej trzustki, w szczególności komórek wydzielających insulinę. Choroba przybiera zwykle jedną z dwóch postaci: cukrzycy insulinozależnej (IDDM lub typ 1) i cukrzycy nieinsulinozależnej (NIDDM lub typ 2). Typ 1 jest zwykle wynikiem autoimmunologicznego zniszczenia komórek wydzielających insulinę i/lub często występuje w młodym wieku. Typ 2 polega na nieodpowiednim funkcjonowaniu komórek wydzielających insulinę i/lub nieprawidłowym działaniu insuliny, a objawy pojawiają się w późniejszym okresie życia (Bennett 1994). Niewłaściwe funkcjonowanie endokrynne trzustki prowadzące do hiperglikemii może zagrażać życiu, jeśli zaburzenia są ciężkie i ostre. Bardziej powszechnym zjawiskiem klinicznym jest nieodpowiednio kontrolowana cukrzyca, w której hiperglikemia jest mniej nasilona, ale ma charakter przewlekły i powoduje stopniowe pogarszanie się funkcji różnych tkanek. Zachorowalność i umieralność z powodu zaburzeń czynności endokrynnej trzustki jest duża, szczególnie w krajach rozwiniętych, co sprawia, że cukrzyca należy do najbardziej kosztownych chorób przewlekłych.
Etiologia zarówno cukrzycy typu 1, jak i typu 2 ma wyraźny komponent genetyczny, ale odpowiedzialny za nią gen (geny) nie został jeszcze w pełni zidentyfikowany. Czynnik środowiskowy jest również związany z chorobą, co można zaobserwować na podstawie badań bliźniąt jednojajowych (identycznych) i dwujajowych (nieidentycznych). Współzgodność występowania cukrzycy u bliźniąt jednojajowych jest mniejsza niż 50%, co wskazuje na silny komponent środowiskowy w etiologii choroby (Leslie 1993; Warran i wsp. 1993). Genetyczna skłonność do cukrzycy może być postrzegana jako permisywna, wymagająca środowiskowego czynnika wyzwalającego. Dieta, choroby wirusowe i egzogenne substancje chemiczne mogą służyć w tej ostatniej roli, ale rzadko jest składnik inicjujący zidentyfikowany (Wilson i Ledoux 1989). Sytuacja ta nie jest podobna do tej kontrolującej występowanie raka lub choroby sercowo-naczyniowej.
Wiadomo, że egzogenne substancje chemiczne mogą selektywnie uszkodzić komórki wydzielające insulinę trzustki u zwierząt laboratoryjnych i u ludzi, a kilka przeglądów tego tematu zostały opublikowane (Assan i Larger 1993; Chang i Diani 1985; Fischer i Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al. 1988; Rerup 1970). Dwie substancje chemiczne, o których wiadomo, że selektywnie niszczą komórki produkujące insulinę, alloksan i streptozotocyna (STZ), były szeroko stosowane do tworzenia modeli zwierzęcych w badaniach nad stanem cukrzycy i jej leczeniem. Nasza wiedza na temat chemicznie indukowanego uszkodzenia endokrynnego trzustki pozwala przypuszczać, że środowiskowe narażenie na określone substancje chemiczne, w tym niektóre leki, odgrywa rolę w wywoływaniu niektórych przypadków cukrzycy. Jednak zakres i charakter udziału substancji chemicznych w tej chorobie nie jest do końca znany. W tym rozdziale skoncentrujemy się na opisie toksykologii substancji chemicznych, o których wiadomo, że selektywnie uszkadzają wydzielające insulinę komórki endokrynne trzustki. Wiadomo, że komórki produkujące i wydzielające insulinę w trzustce endokrynnej są szczególnie wrażliwe na atak chemiczny w porównaniu z innymi komórkami wydzielającymi hormony w trzustce (Malaisse 1986). Dostępnych jest stosunkowo niewiele informacji dotyczących substancji chemicznych, które uszkadzają komórki wydzielające glukagon lub somatostatynę obecne w trzustce endokrynnej i nie jest całkowicie jasne, dlaczego te komórki są bardziej odporne w porównaniu z komórkami β wydzielającymi insulinę.
Przedstawiony zostanie przegląd fizjologicznych i biochemicznych aspektów funkcjonowania trzustki endokrynnej, w szczególności komórek wydzielających insulinę, w celu ułatwienia zrozumienia potencjalnych miejsc w obrębie komórek wydzielających hormon, które mogą zostać zaatakowane toksykologicznie przez środki chemiczne. Po tym nastąpi bardziej szczegółowe wyjaśnienie informacji na temat mechanizmu toksyczności wybranej grupy diabetogennych substancji chemicznych. Przedstawione informacje stanowią trzon wiedzy na temat toksykologii związków chemicznych, o których wiadomo, że selektywnie uszkadzają komórki wydzielające insulinę. Podjęto wysiłek, aby dostarczyć bardziej aktualne informacje, a liberalne wykorzystanie odniesień do poprzednich przeglądów tematu łączy czytelnika ze szczegółami starszych opublikowanych danych.
.