Abstract
Nerwotoksyczność walacyklowiru jest powszechnie obserwowana u osób starszych i z upośledzoną czynnością nerek. Diagnostyka różnicowa może być trudna, ponieważ wiele schorzeń, w tym zapalenie mózgu związane z wirusem półpaśca, może przebiegać w podobny sposób. Przedstawiamy przypadek 71-letniego mężczyzny, który zgłosił się z zaburzeniami stanu psychicznego w przebiegu świeżo przebytej półpaśca. Jego stan przypisano neurotoksyczności walacyklowiru, a rozpoczęcie odpowiedniego leczenia wspomagającego zakończyło się całkowitym ustąpieniem objawów i normalizacją funkcji poznawczych.
1. Wprowadzenie
Mimo że walacyklowir jest ogólnie dobrze tolerowany, przepisujący go lekarze powinni być świadomi jego potencjalnej neurotoksyczności, zwłaszcza w warunkach ostrego lub przewlekłego upośledzenia czynności nerek. Od czasu pierwszego opisu przypadku przez Linssen-Schuurmans i wsp. w 1998 roku opublikowano różne opisy przypadków, serie przypadków i przeglądy; jednak neurotoksyczność walacyklowiru pozostaje często pomijanym problemem, który może prowadzić do znacznej chorobowości i niekorzystnych wyników leczenia pacjentów.
2. Prezentacja przypadku
71-letni Afroamerykanin z przeszłością medyczną istotną dla marskości wątroby wtórnej do przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, stan po ortotopowym przeszczepie wątroby, schyłkowa niewydolność nerek wtórna do nefropatii nadciśnieniowej, choroba naczyń obwodowych po amputacji prawego stawu kolanowego i zaburzenia napadowe, zgłosił się na oddział ratunkowy ze zmienionym stanem psychicznym. Przed wystąpieniem zmian w stanie psychicznym chory był w pełni przytomny i zorientowany. Zmieniony stan psychiczny opisywano jako spowolnienie psychoruchowe i brak werbalnych odpowiedzi na pytania. Z dokumentacji domu opieki wynika, że u pacjenta niedawno wystąpiła półpasiec i trzy dni przed prezentacją lekarz pierwszego kontaktu podał mu walacyklowir. W związku ze zmianą stanu psychicznego pacjent opuścił swoją zwykłą sesję hemodializy w dniu prezentacji. Nie zgłaszano gorączki, bólu głowy ani drgawek. Nie stwierdzono w wywiadzie używania nielegalnych narkotyków ani alkoholu. Z wyjątkiem walacyklowiru nie otrzymywał żadnych nowych leków na receptę lub bez recepty.
Pacjent był afebrylny przy przyjęciu z prawidłowymi parametrami życiowymi, z wyjątkiem podwyższonego ciśnienia krwi 176/85 mmHg. W badaniu neurologicznym pacjent wydawał się być czujny i zdezorientowany. Nie stwierdzono objawów oponowych ani ogniskowych deficytów neurologicznych. Badanie skóry wykazało strupieszałe pęcherzyki na rumieniowym podłożu na dolnej części pleców w rozmieszczeniu dermatomalnym S1, zgodne ze zgłoszoną historią gontów (ryc. 1). Badania układu krążenia, układu oddechowego i jamy brzusznej mieściły się w granicach normy.
Kompletna morfologia krwi wykazała stężenie hemoglobiny 10,0 g/dL, liczbę białych krwinek 2,770/µL i liczbę płytek krwi 201,000/µL. Wyniki badań czynnościowych wątroby były w granicach normy, natomiast stężenie azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy krwi wynosiło odpowiednio 37 mg/dl i 6,3 mg/dl. Amoniak w surowicy krwi wynosił 30,8 µmol/L (zakres normy: 18,0-72,0 µmol/L). Nie obserwowano istotnych zaburzeń elektrolitowych ani kwasicy metabolicznej (tab. I). W badaniu TK głowy z kontrastem i bez oraz MRI mózgu nie stwierdzono ostrych zaburzeń wewnątrzczaszkowych.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dalszy przegląd dokumentacji domu opieki wykazał, że pacjentowi przepisano walacyklowir w dawce 1 g trzy razy na dobę, która jest znacznie wyższa niż zalecana dawka 500 mg na dobę w obecności schyłkowej niewydolności nerek. W tym momencie walacyklowir został odstawiony. Wykonano badanie elektroencefalogramu (EEG), które wykazało uogólnione spowolnienie, zgodne z obrazem toksyczno-metabolicznym (ryc. 2). Odroczono nakłucie lędźwiowe, ponieważ wobec braku sugestywnych cech klinicznych i wyników badań obrazowych istniało małe podejrzenie zakażenia ośrodkowego układu nerwowego. Pacjent otrzymał dwie kolejne sesje hemodializy, a jego stan psychiczny powrócił do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni od przyjęcia do szpitala. Łącznie, wyniki te sugerowały neurotoksyczność walacyklowiru jako etiologię leżącą u podstaw obecnej prezentacji.
3. Dyskusja
Walacyklowir jest prolekiem metabolizowanym do acyklowiru w wątrobie, którego 90 procent jest następnie wydalane z moczem . W rezultacie zaburzenia czynności nerek mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę acyklowiru, prowadząc do zwiększenia stężenia leku i możliwej toksyczności. W rzeczywistości ponad 85% przypadków neurotoksyczności walacyklowiru lub acyklowiru wiąże się z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek zależną od dializy. Wiek został opisany jako dodatkowy czynnik ryzyka, przy czym ponad 80 procent przypadków odnotowano u pacjentów w wieku 60 lat i starszych. Chociaż neurotoksyczność opisano również u pacjentów z zachowaną czynnością nerek , acyklowir ma skłonność do nasilania lub wywoływania neurotoksyczności przez de novo upośledzenie czynności nerek przez wytrącanie kanalikowe i ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek .
Objawy neurotoksyczności zaczynają się zwykle w ciągu jednego do trzech dni od rozpoczęcia stosowania leku . Zaburzenia poziomu świadomości i dezorientacja są najczęściej zgłaszanymi objawami, a następnie zaburzenia percepcji, w tym halucynacje. Mniej powszechnie, neurotoksyczność może objawiać się jako ataksja, dyzartria, mioklonie lub rabdomioliza, a w najcięższych przypadkach jako drgawki, śpiączka i śmierć. W zależności od stopnia upośledzenia czynności nerek i częstotliwości hemodializy, objawy zwykle ustępują w ciągu tygodnia od odstawienia leku .
Proponowany mechanizm neurotoksyczności walacyklowiru i acyklowiru polega na hamowaniu polimerazy DNA, wtórnie wpływając na mitochondrialną syntezę DNA i prowadząc do zaburzeń czynności komórek i następczej neurotoksyczności .
Nerwotoksyczność walacyklowiru jest rozpoznaniem klinicznym z wysokim indeksem podejrzenia opartym na dokładnym wywiadzie i badaniu fizykalnym oraz starannym przeglądzie powiązanych czynników ryzyka. Poziomy acyklowiru mogą być uzyskane z krwi, surowicy, płynu mózgowo-rdzeniowego lub moczu, w zależności od dostępności; jednakże nie wykazano, aby poziomy korelowały z objawami klinicznymi. Co ważne, należy wykluczyć inne ważne przyczyny zmienionego stanu psychicznego, w tym napady drgawkowe i zakażenia ośrodkowego układu nerwowego. W szczególności należy odróżnić neurotoksyczność walacyklowiru od zapalenia mózgu związanego z wirusem opryszczki zwykłej, gdyż zaniedbanie tego może mieć katastrofalne skutki, zwłaszcza u chorych z obniżoną odpornością, jak to miało miejsce w naszym przypadku. Zapalenie mózgu związane z wirusem opryszczki zwykłej występuje w ciągu jednego do dwóch tygodni od pojawienia się pęcherzykowej wysypki skórnej z objawami senności i dezorientacji, chociaż ból głowy i gorączka są częstsze. Zajęcie nerwu trójdzielnego lub okulistycznego lub rozsiane zakażenie półpaścem może również wskazywać na możliwość wystąpienia zapalenia mózgu związanego z wirusem półpaśca. W rozpoznaniu pomocne mogą być wyniki badań obrazowych, swoiste miana wirusa i elektroencefalogram, jednak żaden z tych testów nie jest stale dodatni, a wyniki należy interpretować w kontekście obrazu klinicznego. Biorąc pod uwagę powyższe fakty, nasz przypadek stanowi dylemat diagnostyczny, ponieważ empiryczne leczenie zapalenia mózgu związanego z wirusem opryszczki pospolitej może potencjalnie pogorszyć neurotoksyczność walacyklowiru. Z drugiej strony, pozostawienie nieleczonego zapalenia mózgu związanego z wirusem półpaśca u nosiciela z obniżoną odpornością może prowadzić do tragicznych konsekwencji.
Leczenie neurotoksyczności walacyklowiru jest wspomagające, w tym odstawienie leku sprawcy. Dodatkowo, hemodializa może skrócić czas trwania objawów, ponieważ około 40 do 50 procent leku jest usuwane w ciągu 4-godzinnej sesji hemodializy. Istnieją ograniczone dane przemawiające za intensyfikacją reżimu dializy otrzewnowej w celu złagodzenia objawów neurologicznych. Warto zauważyć, że brak poprawy po kilku sesjach hemodializy powinien skłonić do poszukiwania innych potencjalnych przyczyn, takich jak wirusowe zapalenie mózgu, które zwykle trwa dłużej, aby ustąpić .
4. Wnioski
Ten przypadek po raz kolejny pokazuje ciągłą potrzebę zwiększonej świadomości neurotoksyczności walacyklowiru, zwłaszcza w podgrupie pacjentów o zwiększonym ryzyku, w tym osób w podeszłym wieku i osób z ostrym lub przewlekłym upośledzeniem czynności nerek. Należy rozważyć rozpoznania różnicowe, w tym napady drgawkowe, inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz wirusowe zapalenie mózgu. Istnieje również potrzeba wprowadzenia ulepszonych punktów kontrolnych bezpieczeństwa pacjenta w obecnych praktykach ambulatoryjnego przepisywania leków.
Konflikty interesów
Autorzy deklarują, że nie ma konfliktów interesów dotyczących publikacji tej pracy.
.