Alai

Kluczowe punkty

• Zmiana wzorca krwawienia jest częsta w okresie perimenopauzy.
• Ciężkie krwawienie, przedłużające się krwawienie i każde krwawienie ponad 12 miesięcy po ostatniej miesiączce wymaga zbadania.
• Badanie ultrasonograficzne endometrium jest pierwszym badaniem z wyboru, a wyniki określają potrzebę pobrania próbki tkanki lub histeroskopii.
• Postępowanie medyczne, po wykluczeniu zmiany miejscowej lub nowotworowej, polega na modyfikacji dawki lub schematu MHT.

Krwawienia – krwawienia okołomenopauzalne, pomenopauzalne i przełomowe w trakcie stosowania MHT/HRT398.55 KB

Krwawienia okołomenopauzalne

W okresie menopauzalnym zmiany hormonalne mogą być chaotyczne, a krwawienia z pochwy mogą być zarówno owulacyjne, jak i bezowulacyjne, lekkie lub obfite, w miarę regularne lub całkowicie nieregularne (1). Szczególnie u kobiet rozważających hormonalną terapię menopauzalną (MHT), znaną również jako hormonalna terapia zastępcza (HRT), nieprawidłowe krwawienia powinny być zbadane przed przepisaniem leku. Obfite krwawienia miesiączkowe, a nie same nieregularne krwawienia, są oznaką nieprawidłowego odkładania się endometrium. Obfite krwawienie po dłuższej przerwie bez krwawienia lub długotrwałe krwawienie o jakiejkolwiek intensywności powinno być zbadane. U kobiet z grupy wysokiego ryzyka, np. z zespołem policystycznych jajników (PCOS), otyłością lub cukrzycą, należy zastosować niższy próg badania.

Krwawienia pomenopauzalne u kobiet nieprzyjmujących MHT

W okresie pomenopauzalnym, ponad 12 miesięcy od ostatniej naturalnej miesiączki (LMP), nieprzyjmujących MHT, każde krwawienie z pochwy wymaga zbadania w celu wyjaśnienia przyczyny i wykluczenia złośliwej etiologii.

Krwawienie u kobiety przyjmującej MHT

Krwawienie podczas cyklicznej MHT

U kobiety przyjmującej cykliczną MHT spodziewane jest krwawienie z odstawienia i pacjentka powinna być pouczona, aby się go spodziewać. Powinno ono wystąpić pod koniec lub po zakończeniu fazy cyklicznego schematu zawierającego progestagen. Krwawienie, które jest nieprzewidywalne, pojawiające się nie w oczekiwanym czasie lub nadmiernie obfite, powinno być zbadane.

Krwawienie podczas ciągłej skojarzonej MHT

Ciągła skojarzona MHT (CCMHT) zawiera estrogen i progestagen przez cały miesiąc i ma na celu wyeliminowanie krwawienia z pochwy. Ciągła ekspozycja na progestagen obniża rangę receptorów estrogenowych w endometrium przy jednoczesnym leczeniu objawów menopauzalnych estrogenem. U kobiet po menopauzie przyjmujących CCMHT, znaczenie krwawienia z przełomu zależy od częstotliwości występowania LMP i czasu przyjmowania CCMHT. Podobne podejście diagnostyczne i terapeutyczne stosuje się do tibolonu.

Within 12 months of the last menstrual period

Kobiety, które są w ciągu 12 miesięcy od ostatniej naturalnej miesiączki często nie osiągają amenorrhoea z CCMHT, przypuszczalnie dlatego, że niektóre pozostałości endogennie stymulowanego estrogenami endometrium są obecne. Nieprzewidywalne, przełomowe krwawienia są częste w tej sytuacji i nie wymagają badania. Aby tego uniknąć, zaleca się stosowanie cyklicznej MHT przynajmniej przez pierwsze 12 miesięcy po LMP.

Po 12 miesiącach od LMP i w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia CCMHT

W przypadku kobiet, które są ponad 12 miesięcy po LMP, krwawienie międzymiesiączkowe jest często spotykane w ciągu pierwszych 6 miesięcy od rozpoczęcia CCMHT i nie musi być badane, chyba że krwawienie jest wyjątkowo obfite.

Po 12 miesiącach od LMP i po sześciu miesiącach stosowania CCMHT

Krwawienie powinno być zbadane, jeśli wystąpi po sześciu miesiącach stosowania CCMHT lub tibolonu, lub rozpocznie się po ustaleniu amenorrhoea na tym schemacie. Dlaczego krwawienia z przełomu występują w schemacie opracowanym w celu osiągnięcia amenorrhoea? Amenorrhoea w tym przypadku zależy od równowagi pomiędzy estrogennym i progestagennym działaniem składników MHT na endometrium. Niewystarczający efekt progestagenny będzie skutkował proliferacją endometrium, hiperplazją i krwawieniem. Może to, podobnie jak w przypadku nieopartej terapii estrogenowej, prowadzić do rozwoju raka endometrium. Jednakże, częściej u kobiet przyjmujących farmaceutyczne preparaty CCMHT, nadmierny efekt progestagenny może powodować krwawienia z atroficznego endometrium.

Badanie krwawień pomenopauzalnych (PMB)

Głównym celem badania jest wykluczenie nowotworu złośliwego, a w drugiej kolejności wyjaśnienie uleczalnej przyczyny nienowotworowej (2). W szczególności, pacjentki z cukrzycą, otyłością, PCOS w wywiadzie lub rodzinnym występowaniem raka endometrium są bardziej narażone na ryzyko złośliwości (3). Pacjentki przyjmujące niekonwencjonalną MHT, takie jak trochea i progestagen transdermalny są narażone na ryzyko hiperplazji endometrium i raka (4) (patrz AMS Information Sheet Bioidentical custom compounded hormone therapy).

Należy zebrać szczegółowy wywiad. Kiedy występuje krwawienie? Czy występuje ono po stosunku? Jakie leki przyjmuje pacjentka? Czy pacjentka przyjmuje tamoksyfen? Czy pacjentka przyjmuje tzw. hormony „bioidentyczne”? Czy pacjentka pominęła dawki MHT? Kiedy był ostatni rozmaz Pap?

Badanie fizykalne powinno obejmować sprawdzenie sromu, pochwy i szyjki macicy w poszukiwaniu wizualnych dowodów zmian lub krwawienia, zwracając uwagę na wszelkie oznaki atrofii. Możliwe jest również krwawienie z krocza, cewki moczowej i odbytu. Należy wykonać rozmaz Pap.

Endometrial ultrasound

Endometrial ultrasound jest pierwszym badaniem z wyboru. Powinno być ono wykonane przez doświadczonego specjalistę ultrasonografistę ginekologicznego z wykorzystaniem ultrasonografii przezpochwowej (TVUS). U kobiet stosujących cykliczną MHT powinno być ono wykonane natychmiast po krwawieniu z odstawienia (5). W badaniu ultrasonograficznym powinna być możliwa identyfikacja każdej miejscowej zmiany w macicy, która może przyczyniać się do krwawienia – polipa endometrialnego, włókniaka podśluzówkowego, przerostu lub raka. Znaczenie PMB dla ryzyka wystąpienia nowotworu złośliwego różni się w zależności od zastosowania MHT i grubości endometrium w TVUS. To, jakie badania zostaną wykonane w następnej kolejności, zależy w dużym stopniu od wyników badania ultrasonograficznego, dlatego doświadczenie ultrasonografisty ma decydujące znaczenie. Po wykluczeniu zmian miejscowych przydatny jest następujący algorytm (zaadaptowany z Foy i wsp.) (6). Należy pamiętać, że algorytm ten nie dotyczy kobiet przyjmujących tamoksyfen.

.

	Wszystkie kobiety z PMB (nie przyjmujące tamoksyfenu)
Stosowanie MHT	Obecne lub ostatnio stosowana cykliczna MHT		Nigdy LUB nie w ciągu ostatnich 12m LUB na CCMHT
Ryzyko wystąpienia raka	1-.1.5%		10%
Endometrium	< 5mm	>5mm	< 4mm	>4mm
Prawdopodobieństwo wystąpienia raka	0.1-0.2%	2-5%	0.6-0.8%	>20-22%
Akcja	Brak	Tkanka pobieranie próbek	Brak	Tkanka pobranie próbki

Terapia tamoksyfenem

Terapia tamoksyfenem jest związana ze stymulacją endometrium i zwiększonym ryzykiem raka endometrium (7). Terapia tamoksyfenem niezmiennie powoduje pogrubienie endometrium, które nie zawsze jest wskaźnikiem neoplazji. Dlatego też TVUS nie jest przydatne w badaniu PMB u kobiet leczonych tamoksyfenem i zalecane jest badanie jamy macicy za pomocą histeroskopii (2).

Ocena histologiczna

Pacjentka z PMB, u której grubość endometrium nie mieści się w parametrach wymienionych powyżej lub u której w badaniu ultrasonograficznym widoczna jest miejscowa zmiana, powinna zostać skierowana na pobranie próbki tkanki. Ślepe pobieranie próbek tkanek, takie jak Pipelle lub D&C może być wystarczające w przypadku patologii, która dotyczy całej powierzchni endometrium, ale jest nieodpowiednie do wykrywania zlokalizowanych zmian, takich jak polipy endometrialne, które mogą być złośliwe (2). Histeroskopia jest lepsza od biopsji endometrium i ultrasonografii w identyfikacji tych zmian strukturalnych i jest zalecana.

Zarządzanie

Zarządzanie medyczne

W przypadku stwierdzenia zmiany miejscowej lub nowotworowej postępowanie jest chirurgiczne. Jeśli jednak wyniki badań są łagodne, a pacjent przyjmuje MHT, konieczna jest modyfikacja dawki lub schematu MHT. Mimo bogatego piśmiennictwa na temat częstości występowania krwawień po MHT i wyników badań histologicznych, niestety brakuje w nim danych z randomizowanych badań klinicznych dotyczących interwencji terapeutycznych. Dlatego poniższe zalecenia opierają się na wskazówkach z piśmiennictwa dotyczących praktyki klinicznej oraz na wzorcach histologicznych obserwowanych u kobiet z krwawieniami z przełomu (8-11). Przedstawiono je tutaj z zastrzeżeniem, że utrzymujące się krwawienie powinno skłonić do ponownego badania, jak wyżej.

a) Cykliczna MHT z nieprzewidywalnym krwawieniem i negatywnym wynikiem badania histologicznego w kierunku patologii

Może to być reakcja na zmianę komponentu progestynowego MHT albo przez zmianę dawki, albo typu progestyny, albo sposobu podawania np.

b) CCMHT z przełomowym krwawieniem, endometrium >4 mm i negatywnym wynikiem badania histologicznego

Jeśli mniej niż 12 miesięcy po LMP, zmiana na cykliczną MHT lub progestynę wewnątrzmaciczną. Jeśli więcej niż 12 miesięcy po LMP, zmień równowagę estrogen/progestyna poprzez zmniejszenie estrogenu lub zmianę dawki progestyny, jej rodzaju lub sposobu podawania.

c) CCMHT z krwawieniem z odstawienia, endometrium <4mm

Jest to najtrudniejszy scenariusz do opanowania, szczególnie u pacjentki, która chce uniknąć krwawienia z odstawienia. Badanie TVUS sugeruje odpowiedni, jeśli nie nadmierny, efekt progestagenny, zwłaszcza jeśli pobranie tkanki wykazuje zanikową próbkę. Zwiększenie dawki lub zmiana formuły progestagenu nie zawsze rozwiązuje podstawowy problem. Ciągłe działanie progestagenów na endometrium odsłania powierzchowne rozszerzone naczynia krwionośne, które predysponują do krwawienia (12). Podobnie może być w przypadku długotrwałej terapii tibolonem. Zalecana jest zmiana z powrotem na cykliczną MHT, przynajmniej na jakiś czas, lub skuteczne może być zwiększenie dawki estrogenów.

Postępowanie chirurgiczne

Postępowanie chirurgiczne jest właściwe w przypadku zmian nowotworowych i miejscowych powodujących krwawienia. Jednak kobiety, u których występują ciężkie lub niemożliwe do opanowania krwawienia przełomowe przy braku patologii, mogą zdecydować się na histerektomię, po której muszą przyjmować jedynie estrogeny w postaci MHT. Alternatywą jest ablacja endometrium. To może rozwiązać problem PMB, ale należy zauważyć, że progestagen jest nadal konieczny, ponieważ pozostaną resztki endometrium. Co więcej, powyższe badania – TVUS, histeroskopia, pobieranie próbek endometrium – będą trudne do wykonania, jeśli wystąpi kolejne PMB (13).

1. Hale GE, Hughes CL, Burger HG, Robertson DM, Fraser IS. Atypical estradiol secretion and ovulation patterns caused by luteal out-of-phase (LOOP) events underlying irregular ovulatory menstrual cycles in the menopausal transition. Menopause. 2009;16(1):50-9.
2. Munro MG, The Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working Group. Badanie kobiet z krwawieniem macicznym po menopauzie: zalecenia dotyczące praktyki klinicznej. Permanente Journal. 2014;18(1):55-70.
3. Lash MM, Armstrong A. Impact of obesity on women’s health. Fertil Steril. 2009;91(5):1712-6.
4. Eden JA, Hacker NF, Fortune M. Three cases of endometrial cancer associated with „bioidentical” hormone replacement therapy. Med J Aust. 2007;187(4):244-5.
5. Affinito P, Palomba S, Sammartino A, Bonifacio M, Nappi C. Ultrasonographic endometrial monitoring during continuous-sequential hormonal replacement therapy regimen in postmenopausal women. Maturitas. 2001 Sep 28;39(3):239-44.
6. Foy R, Warner P. About time: diagnostic guidelines that help clinicians. Quality & Safety in Health Care. 2003 Jun;12(3):205-9.
7. Mourits MJ, De Vries EG, Willemse PH, Ten Hoor KA, Hollema H, Van der Zee AG. Tamoxifen treatment and gynecologic side effects: a review. Obstet Gynecol. 2001;97(5 Pt 2):855-66.
8. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH, Pinkerton JV, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):3975-4011.
9. de Medeiros SF, Yamamoto MMW, Barbosa JS. Abnormal bleeding during menopause hormone therapy: insights for clinical management. Clinical Medicine Insights Women’s health. 2013;6:13-24.
10. Spencer CP, Cooper AJ, Whitehead MI. Management of abnormal bleeding in women receiving hormone replacement therapy. BMJ. 1997;315(7099):37-42.
11. Hillard TC, Siddle NC, Whitehead MI, Fraser DI, Pryse-Davies J. Continuous combined conjugated equine estrogen-progestogen therapy: effects of medroxyprogesterone acetate and norethindrone acetate on bleeding patterns and endometrial histologic diagnosis. Am J Obstet Gynecol. 1992;167(1):1-7.
12. Thomas AM, Hickey M, Fraser IS. Disturbances of endometrial bleeding with hormone replacement therapy. Hum Reprod. 2000;15 Suppl 3:7-17.
13. Ang WC, Hickey M. Postmenopausal bleeding after endometrial ablation: where are we now? Maturitas. 2011;69(3):195-6.

Uwaga: Niniejszy arkusz informacyjny ma charakter informacyjny i edukacyjny. It is not intended to provide specific medical advice or replace advice from your health practitioner.

This Information Sheet may contain copyright or otherwise protected material. Reprodukcja tego arkusza informacyjnego przez członków Australasian Menopause Society i innych pracowników służby zdrowia dla celów praktyki klinicznej jest dozwolona. Każde inne wykorzystanie tej informacji (w wersji papierowej i elektronicznej) musi być uzgodnione i zatwierdzone przez Australasian Menopause Society.

Zawartość zaktualizowana w marcu 2017

.