Alai

Ostatnia aktualizacja: February 11, 2021

Replikacja koronawirusa 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2) zależy od rozszczepienia poliprotein na polimerazę RNA zależną od RNA i helikazę.1 Dwie proteazy są odpowiedzialne za to rozszczepienie: proteaza podobna do 3-chymotrypsyny (3CLpro) i proteaza podobna do papainy (PLpro).

Lopinawir/rytonawir i darunawir/kobicystat były badane u pacjentów z COVID-19. Omówione poniżej badania kliniczne nie wykazały korzyści klinicznych ze stosowania inhibitorów proteazy u pacjentów z COVID-19.

Zalecenia

• Panel ds. wytycznych dotyczących leczenia COVID-19 (Panel) zaleca przeciw stosowaniu lopinawiru/rytonawiru i innych inhibitorów proteazy HIV w leczeniu COVID-19 u pacjentów hospitalizowanych (AI).
• Panel zaleca przeciw stosowaniu lopinawiru/rytonawiru i innych inhibitorów proteazy HIV w leczeniu COVID-19 u pacjentów niehospitalizowanych (AIII).

Uzasadnienie

Farmakodynamika lopinawiru/rytonawiru budzi obawy, czy możliwe jest osiągnięcie stężeń leku, które mogą hamować proteazy SARS-CoV-2.2,3 Ponadto, lopinawir/rytonawir nie wykazał skuteczności w dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19.4,5

Brak jest obecnie danych dotyczących stosowania lopinawiru/rytonawiru u niehospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Jednak obawy dotyczące farmakodynamiki i brak dowodów na korzyści kliniczne wśród hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 podważają pewność, że lopinawir/rytonawir przynosi korzyści kliniczne na każdym etapie zakażenia SARS-CoV-2.

Działania niepożądane

Działania niepożądane dla lopinawiru/rytonawiru obejmują:

• Nudności, wymioty, biegunka (często)
• Przedłużenie odstępu QTc
• Hepatotoksyczność

Interakcje lek-lek

Lopinawir/rytonawir jest silnym inhibitorem cytochromu P450 3A. Jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru z lekami, które są metabolizowane przez ten enzym, może zwiększać stężenie tych leków, powodując toksyczność związaną ze stężeniem. Listę potencjalnych interakcji lekowych można znaleźć w dokumencie Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV.

Uwagi dotyczące ciąży

• Istnieje duże doświadczenie w stosowaniu lopinawiru/rytonawiru u ciężarnych kobiet zakażonych wirusem HIV, a lek ma dobry profil bezpieczeństwa.
• Nie ma dowodów na teratogenność u ludzi (można wykluczyć 1,5-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ogólnych wad wrodzonych).
• Lopinawir charakteryzuje się niskim przenoszeniem przez łożysko do płodu. Więcej informacji na ten temat można znaleźć w Zaleceniach dotyczących stosowania leków przeciwretrowirusowych u kobiet ciężarnych zakażonych wirusem HIV oraz interwencji mających na celu ograniczenie okołoporodowego przenoszenia wirusa HIV w Stanach Zjednoczonych.
• Lopinawir/rytonawir roztwór doustny zawiera 42,4% (objętość/objętość) alkoholu i 15,3% (masa/objętość) glikolu propylenowego i nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z Zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwretrowirusowych u kobiet ciężarnych zakażonych wirusem HIV oraz interwencjami mającymi na celu ograniczenie okołoporodowego przenoszenia wirusa HIV w Stanach Zjednoczonych.
• Nie zaleca się stosowania dawkowania raz na dobę lopinawiru/rytonawiru w czasie ciąży.

Uwagi u dzieci

• Lopinawir/rytonawir jest zatwierdzony do leczenia HIV u niemowląt, dzieci i młodzieży.
• Brak danych dotyczących skuteczności stosowania lopinawiru/rytonawiru w leczeniu COVID-19 u pacjentów pediatrycznych.

Summary of Clinical Data for COVID -19

• Stężenia leku w osoczu osiągane przy zastosowaniu typowych dawek lopinawiru/rytonawiru są znacznie poniżej poziomów, które mogą być potrzebne do zahamowania replikacji SARS-CoV-2.3
• Lopinawir/rytonawir nie wykazał korzyści klinicznych u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 podczas dużego randomizowanego badania w Wielkiej Brytanii.4
• W dużym międzynarodowym badaniu z randomizacją lopinawir/rytonawir nie zmniejszał śmiertelności wśród hospitalizowanych pacjentów z COVID-19.5
• W umiarkowanym badaniu z randomizacją (n = 199) nie stwierdzono wirusologicznych ani klinicznych korzyści ze stosowania lopinawiru/rytonawiru w porównaniu ze standardem leczenia.6
• Wyniki małego randomizowanego badania kontrolowanego wykazały, że darunawir/kobicystat nie był skuteczny w leczeniu COVID-19.7
• Brak danych z badań klinicznych przemawiających za stosowaniem innych inhibitorów proteazy HIV w leczeniu COVID-19.
• W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz Dane kliniczne dla COVID-19 poniżej.

Clinical Data for COVID -19

Informacje przedstawione w tej sekcji mogą zawierać dane z przedruków lub artykułów, które nie zostały poddane wzajemnej weryfikacji. Ta sekcja będzie aktualizowana w miarę pojawiania się nowych informacji. Więcej informacji na temat badań klinicznych oceniających lopinawir/rytonawir można znaleźć na stronie ClinicalTrials.gov.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients With COVID-19: The RECOVERY Trial

Badanie Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) jest trwającym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem z wieloma ramionami, w tym z ramieniem kontrolnym; w jednym ramieniu uczestnicy otrzymywali lopinawir/rytonawir. Badanie przeprowadzono w 176 szpitalach w Wielkiej Brytanii i włączono do niego hospitalizowanych pacjentów z klinicznie podejrzewanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem SARS-CoV-2.4

Pacjentów randomizowano do kilku równoległych ramion leczenia; obejmowało to randomizację w stosunku 2:1 do otrzymywania albo tylko zwykłego standardu leczenia, albo zwykłego standardu leczenia plus lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg doustnie co 12 godzin przez 10 dni lub do czasu wypisania ze szpitala. Pacjenci, którzy mieli ciężką niewydolność wątroby lub otrzymywali leki, które miały potencjalnie poważne lub zagrażające życiu interakcje z lopinawirem/rytonawirem, zostali wykluczeni z randomizacji do jednego z tych ramion. Pacjenci wentylowani mechanicznie również nie byli reprezentowani w tym badaniu, ponieważ trudno było podawać lopinawir/rytonawir w postaci tabletek doustnych pacjentom, którzy byli poddawani wentylacji mechanicznej. Pierwszorzędowym wynikiem była śmiertelność z wszystkich przyczyn w dniu 28 po randomizacji.

Ramię lopinawiru/rytonawiru przerwano 29 czerwca 2020 r., po tym jak niezależny komitet monitorujący dane stwierdził, że dane nie wykazały korzyści klinicznych dla lopinawiru/rytonawiru.

Charakterystyka pacjentów

• Z 7 825 uczestników, którzy kwalifikowali się do otrzymania lopinawiru/rytonawiru, 1 616 zostało poddanych randomizacji do otrzymywania lopinawiru/rytonawiru, a 3 424 zostało poddanych randomizacji do otrzymywania wyłącznie standardowej opieki. Pozostali uczestnicy byli randomizowani do innych ramion leczenia w badaniu.
• Zarówno w ramieniu lopinawiru/rytonawiru, jak i w ramieniu standardowej opieki, średni wiek wynosił 66 lat; 44% pacjentów było w wieku ≥70 lat.
• Wyniki testów w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 były dodatnie u 88% pacjentów. U pozostałych 12% wynik testu był ujemny.
• Współchoroby występowały często; 57% pacjentów miało co najmniej jedną poważną chorobę współistniejącą. Spośród tych pacjentów 28% miało cukrzycę, 26% chorobę serca, a 24% przewlekłą chorobę płuc.
• W momencie randomizacji 4% pacjentów otrzymywało inwazyjną wentylację mechaniczną, 70% otrzymywało tylko tlen (z lub bez nieinwazyjnej wentylacji), a 26% nie otrzymywało żadnego z nich.
• Odsetek pacjentów, którzy otrzymali azytromycynę lub inny makrolid w okresie obserwacji, był podobny w obu ramionach (23% w ramieniu lopinawiru/rytonawiru vs. 25% w ramieniu standardowej opieki). Ponadto, 10% pacjentów w obu ramionach otrzymywało deksametazon.

Wyniki

• Nie było istotnej różnicy w pierwszorzędowym wyniku 28-dniowej śmiertelności pomiędzy dwoma ramionami; 374 pacjentów (23%) w ramieniu lopinawiru/rytonawiru i 767 pacjentów (22%) w ramieniu standardowej opieki zmarło do dnia 28 (wskaźnik 1,03; 95% CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• Podobną 28-dniową śmiertelność odnotowano w przypadku pacjentów, którzy otrzymywali lopinawir/rytonawir w analizie ograniczonej do 4 423 uczestników, którzy mieli dodatnie wyniki testów na SARS-CoV-2 (współczynnik częstości 1,05; 95% CI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Pacjenci w ramieniu lopinawiru/rytonawiru i pacjenci w ramieniu standardowej opieki mieli podobną medianę czasu do wypisu (11 dni w obu ramionach) i podobne prawdopodobieństwo wypisania żywych w ciągu 28 dni (69% vs. 70%).
• Wśród uczestników, którzy nie byli na inwazyjnej wentylacji mechanicznej na początku, pacjenci, którzy otrzymali lopinawir/rytonawir i ci, którzy otrzymali tylko standardową opiekę, mieli podobne ryzyko progresji do intubacji lub zgonu.
• Wyniki były zgodne w podgrupach określonych przez wiek, płeć, pochodzenie etniczne lub wsparcie oddechowe na linii podstawowej.

Ograniczenia

• Badanie nie było zaślepione.
• Nie zbierano danych laboratoryjnych ani wirusologicznych.

Interpretacja

Lopinawir/rytonawir nie zmniejszał 28-dniowej śmiertelności z wszystkich przyczyn w porównaniu ze zwykłym standardem opieki u hospitalizowanych osób z klinicznie podejrzanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem SARS-CoV-2. Uczestnicy, którzy otrzymywali lopinawir/rytonawir i ci, którzy otrzymywali tylko standardową opiekę, mieli podobną medianę długości pobytu w szpitalu. Wśród pacjentów, którzy nie byli poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej w momencie randomizacji, ci, którzy otrzymywali lopinawir/rytonawir, byli tak samo narażeni na konieczność intubacji lub śmierć podczas hospitalizacji, jak ci, którzy otrzymywali standardową opiekę.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients with COVID-19: The Solidarity Trial

Badanie Solidarity było randomizowanym, kontrolowanym badaniem z otwartą etykietą, do którego włączono hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w 405 szpitalach w 30 krajach. Badanie obejmowało wiele ramion; w jednym ramieniu uczestnicy otrzymywali lopinawir/rytonawir. Grupa kontrolna tego ramienia obejmowała osoby poddane randomizacji w tym samym miejscu i czasie, które mogły otrzymać lopinawir/rytonawir, ale zamiast tego otrzymały standardową opiekę. Lopinawir w dawce 400 mg/rytonawir w dawce 100 mg podawano doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni lub do czasu wypisania ze szpitala. Dostępny był tylko doustny preparat lopinawiru/rytonawiru w postaci tabletek, co wykluczało podawanie go osobom poddawanym wentylacji mechanicznej. Pierwszorzędowym wynikiem była śmiertelność wewnątrzszpitalna.5

Po tym, jak wyniki badania RECOVERY skłoniły do przeglądu danych z badania Solidarity, w ramieniu z lopinawirem/rytonawirem zakończono zapisy w dniu 4 lipca 2020 roku. W tym czasie 1 411 pacjentów zostało randomizowanych do otrzymywania lopinawiru/rytonawiru, a 1 380 pacjentów otrzymywało standard opieki.

Charakterystyka pacjentów

• Zarówno w ramieniu lopinawiru/rytonawiru, jak i w ramieniu standardowej opieki, 20% uczestników było w wieku ≥70 lat, a 37% było w wieku <50 lat.
• Choroby współistniejące były powszechne. Cukrzyca występowała u 24% pacjentów, choroby serca u 21%, a przewlekła choroba płuc u 7%.
• W momencie randomizacji 8% pacjentów otrzymywało inwazyjną wentylację mechaniczną lub pozaustrojowe natlenianie membranowe, 53% otrzymywało tylko tlen (z lub bez nieinwazyjnej wentylacji), a 39% nie otrzymywało żadnego z nich.
• Podobne odsetki pacjentów otrzymywały kortykosteroidy w ramieniu lopinawiru/rytonawiru i ramieniu standardowej opieki (23% vs. 24%). Inne niebadane metody leczenia były podawane rzadziej, a stosowanie tych metod leczenia było zrównoważone między ramionami.

Wyniki

• Nie było istotnej różnicy w śmiertelności wewnątrzszpitalnej między dwoma ramionami; 148 pacjentów (9,7%) w ramieniu lopinawiru/rytonawiru i 146 pacjentów (10,3%) w ramieniu standardowej opieki zmarło do dnia 28 (wskaźnik 1,00; 95% CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Progresja do wentylacji mechanicznej wśród tych, którzy nie byli wentylowani w momencie randomizacji, wystąpiła u 126 pacjentów w ramieniu lopinawiru/rytonawiru i 121 pacjentów w ramieniu standardowej opieki.
• Wyniki śmiertelności wewnątrzszpitalnej wydawały się być zgodne w podgrupach.

Ograniczenia

• Badanie nie było zaślepione.
• Ci, którzy byli poddawani wentylacji mechanicznej, nie mogli otrzymywać lopinawiru/rytonawiru.
• Badanie nie zawiera danych dotyczących czasu powrotu do zdrowia.

Interpretacja

Wśród pacjentów hospitalizowanych, lopinawir/rytonawir nie zmniejszał śmiertelności wewnątrzszpitalnej ani liczby pacjentów, u których nastąpiła progresja do wentylacji mechanicznej w porównaniu ze standardem opieki.

Farmakokinetyka lopinawiru/rytonawiru u pacjentów z COVID-19

W serii przypadków, ośmiu pacjentów z COVID-19 leczono lopinawirem w dawce 400 mg/rytonawirem w dawce 100 mg doustnie dwa razy na dobę i pobierano osoczowe stężenia pośrednie lopinawiru i oznaczano je metodą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas.3

Wyniki

• Mediana stężenia lopinawiru w osoczu wynosiła 13,6 μg/mL.

Ograniczenia

• Określono ilościowo tylko poziomy korytkowe lopinawiru.
• Stężenie lopinawiru wymagane do skutecznego zahamowania replikacji SARS-CoV-2 in vivo jest obecnie nieznane.

Interpretacja

Stężenia leku w osoczu, które uzyskano stosując typowe dawki lopinawiru/rytonawiru są znacznie poniżej poziomów, które mogą być potrzebne do zahamowania replikacji SARS-CoV-2.