The Male Reproductive Tract as a Unique Immunological Environment
Męski układ rozrodczy, a w szczególności męska gameta, stanowią wyjątkowe wyzwanie dla układu odpornościowego. Ludzkie jądro stale produkuje wysoce zróżnicowane plemniki pochodzące z puli spermatogonialnych komórek macierzystych na poziomie wydajności i złożoności dorównującym jedynie układowi krwiotwórczemu. W przeciwieństwie jednak do tkanek krwiotwórczych, zróżnicowane plemniki pojawiają się po raz pierwszy w okresie dojrzewania płciowego, długo po dojrzeniu układu odpornościowego i ustanowieniu ogólnoustrojowej tolerancji immunologicznej (rysunek 19.1).1 U ludzi okres pomiędzy zmianą repertuaru limfocytów a pojawieniem się znaczącej liczby najwcześniejszych premeiotycznych komórek płciowych (spermatocytów) wynosi na ogół ponad 10 lat. W konsekwencji komórki spermatogenne wykazują ekspresję wielu specyficznych dla danej komórki białek i innych cząsteczek, które potencjalnie mogą być postrzegane przez układ odpornościowy jako „obce” lub „nieswoje”.
RYSUNEK 19.1. Oś czasu rozwoju spermatogenezy i dojrzewania układu odpornościowego.
Większość komórek spermatogennych nie pojawia się w jądrze aż do inicjacji mejozy w okresie dojrzewania, podczas gdy tolerancja na autoantygen jest w dużej mierze ustalona do czasu narodzin. Ponieważ rozwój plemników z populacji spermatogonialnych komórek macierzystych obejmuje złożone procesy reorganizacji jądrowej (mejoza) i różnicowania komórkowego (spermiogeneza), które są unikalne dla jądra, istnieje ogromny potencjał dla antygenów spermatogenezy, aby uniknąć konwencjonalnych mechanizmów tolerancji.
Wiemy, że układ odpornościowy ma tendencję do postrzegania komórek spermatogennych jako obcych z powodu stosunkowo wysokiej częstości występowania niepłodności autoimmunologicznej wśród populacji ludzkich. Nawet w krajach rozwiniętych z nowoczesną opieką zdrowotną, autoprzeciwciała przeciwplemnikowe stanowią 5-10% wszystkich przypadków męskiej niepłodności,2,3 podczas gdy biopsje jąder pobrane od niepłodnych mężczyzn często wykazują dowody bezobjawowych reakcji zapalnych.4,5 W innych formach chorób autoimmunologicznych, takich jak cukrzyca typu 1 lub zapalenie żołądka, rozwój autoimmunizacji jest spowodowany zaburzeniem normalnej kontroli regulacyjnej układu odpornościowego, co prowadzi do reakcji przeciw antygenom, które normalnie są ignorowane. W przypadku męskiego układu rozrodczego autoimmunizacja dotyczy na ogół antygenów, które nie zostałyby usunięte z repertuaru autoreaktywnego. Dlatego też niepłodność o podłożu autoimmunologicznym dotyczy na ogół wielu antygenów, a także różnych antygenów u różnych osób.7-9 Co więcej, niepłodność nie jest jedynym problemem urologicznym o podłożu immunologicznym. Przewlekłe zapalenie narządów miednicy mniejszej u mężczyzn, któremu mogą towarzyszyć nawracające, a nawet osłabiające bóle krocza lub moszny, jest poważnym i często trudnym do leczenia schorzeniem.10-12 Infekcje mogą stanowić pierwotną przyczynę większości takich przypadków, ale mechanizmy leżące u ich podłoża prawie na pewno zawierają komponentę autoimmunologiczną.10
Ujawnienie pochodzenia tych immunologicznych zaburzeń funkcji rozrodczych jest ważnym celem klinicznym, ale odwrotne i równie ważne pytanie naukowe brzmi: Co takiego jest w męskim układzie rozrodczym, że pozwala na ciągłą produkcję ogromnej liczby immunogennych komórek wyrażających liczne autoantygeny bez widocznych problemów u większości osób? Pod większością względów układ odpornościowy w obrębie męskiego układu rozrodczego wydaje się względnie normalny, z efektywnym drenażem limfatycznym i względnie swobodnym dostępem komórek odpornościowych.13,14 Z pewnością istnieją pewne unikalne cechy strukturalne męskiego układu rozrodczego, które mogą się do tego przyczyniać. Na przykład, gamety męskie są utrzymywane w znacznie niższej temperaturze niż reszta ciała u gatunków z jądrami mosznowymi i najądrzami. Istnieje również bardzo skuteczna bariera krew-testis, która sekwestruje większość komórek spermatogennych w jądrze.15-18 Niemniej jednak te fizyczne elementy nie mogą odpowiadać za wszystkie przejawy ochrony immunologicznej w męskim układzie rozrodczym.
Zamiast tego, badania prowadzone przez wiele lat potwierdziły, że męski układ rozrodczy, a w szczególności jądro, stanowi unikalne środowisko immunoregulacyjne. Istnieją sieci komunikacyjne i regulacyjne, które są wspólne zarówno dla męskiej reprodukcji, jak i dla układu odpornościowego, zapewniając wiele uderzających zbieżności między kontrolą spermatogenezy a procesami zapalenia i aktywacji immunologicznej. Część tej sieci obejmuje lokalne mechanizmy immunoregulacyjne i immunosupresyjne, które istnieją, by zapewnić ochronę endogennym antygenom spermatogenezy, ochronę, która rozciąga się także na antygeny wyrażone przez obce przeszczepy wprowadzone do środowiska jądra.19 Komórki odpornościowe, które wchodzą do środowiska męskiego układu rozrodczego, ulegają funkcjonalnej modyfikacji, by ograniczyć ich prozapalną aktywność i zapewnić immunologicznie ograniczone środowisko, w którym antygenowo-swoiste odpowiedzi immunologiczne są ściśle kontrolowane. Równoważone z tym jest oczywiście pytanie, w jaki sposób męski układ rozrodczy jest w stanie chronić się przed nawracającymi infekcjami i rozwojem nowotworów w tych okolicznościach.
Obserwacja, że dysfunkcja układu rozrodczego jest związana nie tylko z miejscową infekcją i towarzyszącym jej stanem zapalnym, ale także z chorobą ogólnoustrojową, dostarcza dalszych dowodów na intymny związek między męskim układem rozrodczym a układem odpornościowym.20,21 Wielu chorobom ogólnoustrojowym towarzyszy zmniejszenie zarówno stężenia androgenów w surowicy, jak i ilości produkowanego nasienia, co wskazuje, że funkcje seksualne mężczyzn i ich ogólne samopoczucie pozostają we wzajemnej relacji. Sugeruje się, że jest to fizjologicznie ważny mechanizm, który ewoluował w celu ograniczenia aktywności reprodukcyjnej w okresach choroby. Należy również rozważyć możliwość, że ostra zapalna dysregulacja męskich funkcji rozrodczych może prowadzić do bardziej trwałych problemów, takich jak niepłodność autoimmunologiczna lub przewlekła choroba zapalna. Może to być nawet przypadek, że wcześniej istniejący hipogonadyzm predysponuje mężczyzn do choroby zapalnej. Na podstawowym poziomie zdolność układu odpornościowego i męskiego układu rozrodczego do współistnienia jest nie mniej istotna dla męskiego sukcesu reprodukcyjnego niż normalne działanie jednostki podwzgórzowo-przysadkowej czy krytyczne interakcje między komórkami somatycznymi i spermatogennymi. Użycie terminu immunofizjologia w tym kontekście podkreśla fakt, że immunologia i podstawowa fizjologia męskiej reprodukcji nie mogą być właściwie oddzielone.
Od czasu oryginalnej publikacji tego rozdziału, prawie dekadę temu, nastąpił znaczny postęp w naszym rozumieniu immunofizjologii męskiej reprodukcji. Najbardziej znaczące jest to, że zapalenie przesunęło się na centralne miejsce w męskiej niepłodności, przy czym obecnie rozpoznaje się więcej patologii jąder jako posiadających cechy zapalenia,22,23 i rośnie świadomość, że podstawowe mechanizmy immunologiczne leżą u podstaw prawidłowej funkcji układu rozrodczego.24 Nastąpił znaczny wzrost wiedzy na temat mechanizmów odpowiedzialnych za kontrolę odpowiedzi immunologicznej jąder, jak również postęp w zrozumieniu unikalnej immunologii najądrza i przewodów wyprowadzających. Głównym celem tego rozdziału jest przedstawienie kompleksowego przeglądu tej dziedziny, w tym jej rozwoju, podstawowych założeń i mechanizmów oraz szerokiego zarysu aktualnego stanu wiedzy. Przegląd jest ograniczony do rozważań na temat gatunków ssaków, jako szczególnie istotnych dla człowieka.