Alai

Czy jesteś pewien, że twój pacjent ma naczyniaka niemowlęcego? Jakie są typowe wyniki badań dla tej choroby?

Naczyniaki niemowlęce (IH) są najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego, z szacowaną częstością występowania od 4 do 5%, a do 10% u niemowląt rasy kaukaskiej. Większość z nich wymaga leczenia wyprzedzającego, ale ważna podgrupa wymaga interwencji ze względu na rozmiar, lokalizację, przewidywaną deformację resztkową, zagrożenie funkcji życiowych (takich jak widzenie, karmienie, oddychanie lub wypróżnianie/stolecenie) lub związane z nimi nieprawidłowości w ramach zespołów, takich jak zespół PHACE.

Typowe wyniki badań:

• Szybko rozrastająca się zmiana naczyniowa występująca w pierwszych 2 do 4 tygodniach życia.

• Postępuje w postaci nascence at birth, wczesnej szybkiej proliferacji przez 3 do 5 miesięcy, wolniejszej późnej proliferacji, do 9 do 12 miesięcy u niektórych, plateau i inwolucji przez okres lat.

• Morfologia może być powierzchowna (jaskrawoczerwona/różowa), głęboka (w kolorze skóry do niebieskawej) lub mieszana (posiadająca zarówno komponenty powierzchowne jak i głębokie, co jest najczęstsze).

• Mogą być również podzielone na podstawie dystrybucji na a) ogniskowe – powstające w jednym punkcie, b) segmentowe – zajmujące widoczną jednostkę rozwojową, lub c) nieokreślone – uważane za „sub”-segmentalne.

Natural history of infantile hemangioma growth

Because they are often not present or nascent (and sometimes mistaken for birth trauma or a siniak) in the immediate neonatal period, they typically are not recognized at the time of discharge from the hospital after birth.

Większość IH podwaja swój rozmiar w ciągu pierwszych 2 miesięcy życia.

Większość wzrostu IH występuje we wczesnym okresie życia, tak że 80% wzrostu dla większości IH występuje do 3 miesiąca życia, a 80% zakończyło wzrost do 5 miesiąca życia. Faza proliferacyjna jest dłuższa w głębokich IH (tych bez różowej/czerwonej blaszki na powierzchni) oraz w segmentalnych IH i może trwać do 9-12 miesięcy, ale rzadko dłużej.

Naturalna inwolucja występuje w ciągu kilku lat, z aktualnymi dowodami sugerującymi, że większość inwolucji występuje w wieku 3.5 do 4 roku życia, co jest w opozycji do tradycyjnego dogmatu sugerującego, że 10% regresji występuje rocznie.

Jakie są ważne morfologie IH?

Ogniskowe IH są najczęstsze i wydają się powstawać w jednym punkcie.

Segmentalne IH wydają się zajmować jednostkę rozwojową i wykazano, że występują w powtarzalnych wzorcach na twarzy. Występują one również na kończynach, kroczu i tułowiu.

Segmentalne IH twarzy są znacznie bardziej narażone na powikłania i wymagają leczenia niż ich ogniskowe odpowiedniki. Przede wszystkim mogą one być związane z zespołem PHACE(S) (patrz poniżej).

Segment 1 obejmuje boczną część czoła, skórę głowy i oko. IH w tej lokalizacji ma większe prawdopodobieństwo anomalii mózgowych i naczyniowo-mózgowych.

Segment 2 obejmuje szczękową część twarzy. Wydaje się, że prawdopodobieństwo wystąpienia związanych z tym powikłań jest mniejsze.

Segment 3 obejmuje dolną część twarzy i jest czasami określany jako dystrybucja „brodacza”. IH w S3 wiąże się z większym ryzykiem anomalii sercowych, takich jak koarktacja aorty i IH dróg oddechowych.

Segment 4 obejmuje przednią część skóry głowy i rozciąga się w wąskim pasie od środkowej części czoła do górnej wargi. Mogą również występować anomalie mózgowe i naczyniowo-mózgowe.

Segmentalne kroczowe IH mogą być związane z zespołami (przedstawionymi poniżej).

Indeterminowane IH nie są łatwo klasyfikowane jako ogniskowe lub segmentalne, ale w wielu przypadkach mogą być uważane za „subsegmentalne.”

Jakie zespoły są związane z naczyniakami u niemowląt?

ZespółPHACE(S) jest akronimem dobrze opisanego zespołu neuroskórnego i oznacza malformację tylnego dołu czaszki, naczyniaka, anomalie tętnicze, koarktację aorty, nieprawidłowości oka, rozszczepienie mostka/nadgarstka. Naczyniaki w PHACE(S) mają tendencję do segmentalnego IH zlokalizowanego na twarzy, ale opisywano również IH w obrębie tułowia i kończyn jako część zespołu.

Powikłania neurologiczne są najczęstszym, a także najpoważniejszym potencjalnym następstwem PHACE(S), występującym nawet u 50% dotkniętych nim niemowląt. Oprócz statycznych wad rozwojowych mózgu (np. w tylnym dole czaszki) i anomalii naczyniowo-mózgowych, w tym hipoplazji lub agenezji naczyń mózgowych, mogą wystąpić postępujące zwężenia. Rzadko opisywano udar niedokrwienny tętnic. Kryteria diagnostyczne zostały opublikowane w 2009 roku.

Zespoły podobne doPHACE(S)-like znane są z występowania odcinkowego IH w dolnej części ciała, głównie w odcinku lędźwiowo-krzyżowym. Najbardziej powszechnie akceptowaną nazwą tego zespołu jest: LUMBAR – naczyniaki dolnej części ciała i inne defekty skórne, anomalie układu moczowo-płciowego, owrzodzenia, mielopatia, deformacje kostne, malformacje odbytu, anomalie tętnic i anomalie nerek.

Jaka inna choroba/stan ma niektóre z tych objawów?

IH należy różnicować z innymi anomaliami naczyniowymi, w tym guzami naczyniowymi i malformacjami naczyniowymi występującymi w dzieciństwie.

Vascular Tumors Presenting in Childhood

Naczyniaki wrodzone (NICH i RICH) – Znacznie rzadsze niż IH, najważniejszą cechą odróżniającą jest to, że naczyniaki wrodzone, które dzieli się na „szybko inwoluujące naczyniaki wrodzone (RICH)” i „nieinwoluujące naczyniaki wrodzone (NICH)”, są w pełni uformowane i osiągają maksymalne rozmiary w momencie urodzenia. Zaproponowano również pośrednie miejsce w spektrum pomiędzy RICH i NICH, określane jako PICH (częściowo involuting congenital hemangioma).

Kaposiform hemangioendothelioma – Typowo głębiej osadzone i bardziej niebieskie do krwistych, często związane z koagulopatią konsumpcyjną znaną jako zjawisko Kasabacha-Merritta (KMP). W szczególności, KMP NIE występuje z IH.

Naczyniak tufowy – Uważany za łagodniejszą odmianę naczyniaka kaposiformalnego, ma tendencję do bycia bardziej plamistym lub podobnym do blaszki, chociaż ma kilka różnych wyglądów.

Ziarniniak tyreogenny – Są one nabyte i zazwyczaj są znacznie mniejsze niż ostateczny rozmiar większości IH. Mają tendencję do bycia bardziej kruchymi i łatwo krwawią. Często powstają w miejscach drobnych urazów i mogą być widoczne w każdym wieku, ale ich pojawienie się we wczesnym niemowlęctwie jest mniej prawdopodobne.

Malformacje naczyniowe pojawiające się w dzieciństwie

Malformacje żylne, limfatyczne i tętniczo-żylne mogą nie być widoczne przy urodzeniu, co czasami utrudnia wczesne różnicowanie, ale malformacje naczyniowe mają tendencję do wzrostu wraz z dzieckiem, gdy rośnie, i stają się powoli postępujące, chociaż czasami może wystąpić imponujący wczesny wzrost malformacji żylnych, co sprawia, że odróżnienie ich od IH jest trudniejsze. Malformacje żylne i limfatyczne charakteryzują się „niskim przepływem” w obrazowaniu dopplerowskim, co odróżnia je od IH, które charakteryzują się „wysokim przepływem”. Malformacje tętniczo-żylne są również „wysokoprzepływowe”, ale zazwyczaj są ciepłe w dotyku, mają wyczuwalny dreszcz i powodują większy problem hemodynamiczny, gdy są duże.

Co spowodowało rozwój tej choroby w tym czasie?

Czynniki ryzyka rozwoju IH

Niska masa urodzeniowa: Najbardziej znaczący czynnik ryzyka w rozwoju IH. Na każde 500 g spadku masy urodzeniowej, ryzyko rozwoju IH wzrasta o 40%.

Prematurity: Często związana z niską masą urodzeniową, ale jest ważnym niezależnym czynnikiem ryzyka.

Niemowlęta płci żeńskiej są 2 do 3 razy bardziej narażone na rozwój IH. Płeć żeńska jest najczęstszym czynnikiem ryzyka (biorąc pod uwagę, że płeć żeńska występuje znacznie częściej niż niska masa urodzeniowa).

Kaukaskie, niehiszpańskie pochodzenie.

Ciąża wielopłodowa.

Pobieranie próbek kosmówki i amniopunkcja zostały zasugerowane jako czynniki ryzyka, ale nie są czynnikiem przyczyniającym się w większości przypadków. Badania przeprowadzone poza USA powiązały niższe wykształcenie matki i pracę fizyczną w czasie ciąży jako czynniki ryzyka rozwoju IH.

Około 15% pacjentów z IH będzie miało w wywiadzie rodzinnym „zmiany” naczyniowe, ale obecnie uważa się, że są one sporadyczne, a genetyka IH nie jest dobrze poznana.

Jakie badania laboratoryjne należy zlecić w celu potwierdzenia rozpoznania? Jak należy interpretować ich wyniki?

Badania laboratoryjne są na ogół zbędne w diagnostyce IH, ponieważ rozpoznanie stawia się na podstawie wywiadu (początek we wczesnym niemowlęctwie i charakterystyczny szybki wzrost) oraz badania przedmiotowego.

Jeśli uzyskana zostanie próbka do badań patologicznych, co, ponownie, rzadko jest konieczne do postawienia diagnozy, specjalne barwienia immunohistochemiczne mogą odróżnić IH od innych anomalii naczyniowych; najbardziej specyficznym markerem jest GLUT-1, który jest obecny na wszystkich etapach wzrostu IH i nie powinien barwić innych guzów naczyniowych lub malformacji. IH barwią się również na markery łożyskowe, takie jak antygen Lewis Y i merozyna.

Czy pomocne byłyby badania obrazowe? Jeśli tak, to jakie?

W rzadkich przypadkach USG jest dobrym narzędziem różnicującym, pozwalającym określić przepływ krwi przez zmianę. Ultrasonografia wykazująca zmianę o dużym przepływie o zmiennej echogeniczności, z dużą gęstością naczyń, małym oporem i niewielkim lub żadnym przesunięciem AV przemawia za rozpoznaniem IH.

Na obrazie rezonansu magnetycznego (MRI) IH jest widoczny jako jednorodnie wzmacniająca się masa tkanki miękkiej, która jest izointensywna T1, hiperintensywna T2, z pustymi przestrzeniami przepływu w niej i wokół niej. Badanie angiograficzne metodą rezonansu magnetycznego jest zazwyczaj wykonywane w celu poszukiwania anomalii mózgowych lub naczyniowo-mózgowych leżących u podłoża zespołu PHACE. Echokardiogram powinien być wykonywany jako część badania zespołu PHACE. W przypadkach, w których istnieje obawa wystąpienia zespołu LUMBAR, należy wykonać MRI/MRA kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego i miednicy.

Jeśli uda się potwierdzić, że u pacjenta występuje IH, jakie leczenie należy rozpocząć?

Duża heterogenność IH pod względem wielkości, umiejscowienia, szybkości wzrostu i związanych z nim objawów lub ich braku sprawia, że jednolite wytyczne dotyczące leczenia są nieco utrudnione.

W przypadku większości IH wystarczy oczekiwanie na leczenie i przewidujące wskazówki dla rodziców. Jednakże, ponieważ większość wzrostu występuje we wczesnym okresie życia, ścisłe monitorowanie jest bardzo ważne, ponieważ znaczące zmiany w rozmiarze i związane z nimi objawy (np. astygmatyzm), mogą wystąpić w ciągu kilku tygodni.

Wskazania do leczenia obejmują te zmiany, które są:

• Zagrażające funkcji lub życiu (tj., zagrożenie widzenia, dróg oddechowych, karmienia, oddawania moczu, IH wątrobowy powodujący zastoinową niewydolność serca, chorzy z zespołem PHACE)

• Występowanie owrzodzeń

• Ból (związany z owrzodzeniem)

• Zniekształcające – obszary o wysokim ryzyku trwałego zniekształcenia to nos i warga. Każdy znacznych rozmiarów IH na twarzy powinien być mocno rozważony pod kątem ewentualnego leczenia, biorąc pod uwagę, że do 50% IH pozostawia po sobie tkankę bliznowatą w postaci residuum fibrofattycznego, atrofii i teleangiektazji, a zatem może potencjalnie wymagać późniejszej operacji w trakcie lub po inwolucji. Wczesna interwencja może zapobiec konieczności przeprowadzenia operacji w przyszłości. Należy zauważyć, że od czasu pojawienia się terapii doustnymi i miejscowymi beta-blokerami, najczęstszym wskazaniem do rozpoczęcia terapii medycznej jest ryzyko oszpecenia, a nie upośledzenia funkcji.

• Segmentowe naczyniaki mają znacznie wyższe ryzyko powikłań towarzyszących i konieczności leczenia.

Długoterminowe leczenie może obejmować rekonstrukcyjne operacje plastyczne. Chirurgia jest rzadko wskazana podczas fazy proliferacyjnej, z wyjątkiem przypadków zagrażającego życiu IH lub tych z ciężkim owrzodzeniem opornym na leczenie.

Lek: Propranolol

Dawka: 2 do 3 mg/kg/dobę podawany w 2 lub 3 dawkach podzielonych.

Zalety: dobry profil bezpieczeństwa, mniej działań niepożądanych w porównaniu z doustnymi kortykosteroidami, dobra tolerancja, szybki początek działania (zwykle w ciągu 48 godzin, widoczny jako zmiękczenie i gwałtowna zmiana koloru), wysoki odsetek odpowiedzi (do 100% w niektórych większych seriach), przydatny w fazie proliferacyjnej i inwolucyjnej.

Wady: potencjalne działania niepożądane obejmują hipoglikemię, niedociśnienie, bradykardię, skurcz oskrzeli u osób z podstawową chorobą płuc spowodowaną blokadą receptora beta-2. Dawkowanie trzy razy na dobę może utrudniać przestrzeganie zaleceń. Inne zgłaszane działania niepożądane obejmują biegunkę, zaparcia, próchnicę zębów, chłodne kończyny, koszmary senne/zakłócony sen.

Atenolol i nadolol były również stosowane doustnie z podobną skutecznością i profilami działań niepożądanych.

Lek: Timolol

Dawka: 0,5% żel-forming roztwór lub roztwór stosowany najczęściej w dawce 1 kropli na powierzchnię IH dwa razy na dobę (czasami trzy razy na dobę).

Zalety: przydatny w przypadku małych IH w miejscach kosmetycznie wrażliwych, takich jak twarz lub we wczesnej interwencji w pierwszych kilku tygodniach życia w oczekiwaniu na ocenę specjalisty w przypadkach dotyczących; przydatny w leczeniu wspomagającym w gojących się owrzodzeniach IH.

Wady: nieskuteczny w IH o znacznej objętości; u młodych niemowląt obawa o wchłanianie ogólnoustrojowe w przypadku stosowania dużych ilości, chociaż dostępne dowody i doświadczenie nie wskazują na istnienie ryzyka niedociśnienia, bradykardii, hipoglikemii lub skurczu oskrzeli, jak w przypadku leczenia ogólnoustrojowego. Początek efektu powolny; zazwyczaj do 8 tygodni leczenia potrzebne do zauważenia znaczącej poprawy.

Drug: Prednizolon

Dawka: 2 do 3 mg/kg/dobę podawana zwykle jako pojedyncza dawka poranna lub BID.

Zalety: ponad 40 lat bezpiecznego stosowania w leczeniu IH, niezawodna odpowiedź, ogólnie dobrze tolerowany. Chociaż działania niepożądane są dobrze znane, żadne z nich nie są potencjalnie zagrażające życiu, w porównaniu z propranololem.

Wady: powoduje drażliwość u większości leczonych niemowląt, inne możliwe działania niepożądane obejmują trudności ze snem, zwiększony lub zmniejszony apetyt, rozstrój żołądka, zmniejszenie przyrostu wysokości ciała podczas stosowania steroidów (chociaż większość niemowląt wykazuje „nadrabianie” wzrostu do 24 miesiąca życia), twarz cushingoidalna, hiperglikemia, nadciśnienie tętnicze, zwiększone ryzyko infekcji, miopatia steroidowa (bardzo rzadko), możliwy niekorzystny wpływ na wzrost kości (niewiele danych istnieje u pacjentów pediatrycznych leczonych z powodu IH), obawa o brak silnego rozwoju odpowiedzi immunologicznej na szczepienia; Niemowlęta nie mogą otrzymywać żywych szczepionek podczas stosowania kortykosteroidów.

Leki drugiego i trzeciego rzutu obejmują winkrystynę i interferon alfa. Są one wymagane obecnie w bardzo rzadkich sytuacjach, z uwagi na dobrą skuteczność propranololu i prednizolonu.

Wrzodziejące IH wymagają terapii zarówno w celu kontroli bólu, jak i w celu osiągnięcia gojenia. Algorytm postępowania w przypadku owrzodzeń IH rozpoczyna się od zachowawczej pielęgnacji rany za pomocą maści okluzyjnych, takich jak pasty z tlenkiem cynku i petrolatum. Pomocne mogą być opatrunki na rany, takie jak opatrunki hydrokoloidowe lub impregnowane srebrem. Często stosowana jest terapia laserem pulsacyjnym. Becaplermin gel jest czasami stosowany off-label, ale należy zauważyć, że posiada ostrzeżenie FDA z czarną skrzynką. Zarówno propranolol, jak i prednizolon doustnie mogą być konieczne do osiągnięcia wyleczenia. Miejscowy roztwór timololu w postaci żelu może pomóc w gojeniu się owrzodzeń, ale należy zwrócić uwagę na monitorowanie zwiększonego wchłaniania przez barierę owrzodzonej skóry.

Jakie są działania niepożądane związane z każdą opcją leczenia?

Patrz wyżej.

Jakie są możliwe wyniki leczenia naczyniaka niemowlęcego?

Prognoza dla niemowląt z naczyniakiem niemowlęcym jest ogólnie doskonała, ale różni się w zależności od objawów towarzyszących. W przybliżeniu połowa przypadków ulegnie inwolucji i nie pozostawi żadnych godnych uwagi pozostałości. Jednak w drugiej połowie przypadków całkowity zanik nie musi oznaczać całkowitego ustąpienia zmian. Istnieje ryzyko pozostawienia resztkowej włóknisto-tłuszczowej tkanki bliznowatej, przetrwałych teleangiektazji i atrofii skóry. W niektórych przypadkach stają się one mniej widoczne wraz ze wzrostem i wiekiem, ale później może być wymagana operacja i/lub leczenie laserem pulsacyjnym.

Periokularna IH może powodować astygmatyzm, amblyopię i okluzję osi wzrokowej.

Kompromis dróg oddechowych może wystąpić w podgłośniowej IH. Większe ryzyko zajęcia dróg oddechowych występuje w segmentalnym IH obejmującym dolną część twarzy (segment 3.)

Zagrożenie drożności kanału słuchowego jest rzadkie, ale może wystąpić.

Zagrożenie drożności serca jest również rzadkie, ale najczęściej obserwuje się je w przypadku wątrobowego IH prowadzącego do zastoinowej niewydolności serca lub związanego z koarktacją aorty w ramach zespołu PHACE(S).

Nasal tip IH bardzo często niszczy chrząstkę nasady nosa i stanowi wyzwanie dla chirurgii rekonstrukcyjnej.

Wrzodzenie jest najczęstszym powikłaniem IH i ma tendencję do występowania w pierwszych 4 miesiącach życia, podczas wczesnej fazy proliferacyjnej. Owrzodzenie oznacza, że zmiana rozciąga się co najmniej do skóry właściwej i dlatego zawsze pozostawia bliznę. Obszary o wysokim ryzyku owrzodzenia to warga, szyja, okolice pieluszkowe i pachy. Przyczyna powstawania owrzodzeń nie jest do końca znana, ale w wielu przypadkach obejmuje miejsca maceracji i tarcia. Ból towarzyszący owrzodzeniu może być znaczny i wymaga natychmiastowego leczenia (patrz wyżej).

Zespoły POChP(S) i LUMBAR mają potencjalne następstwa związane z towarzyszącymi im objawami.

Zagrożenia związane z propranololem dotyczą jego potencjalnych działań niepożądanych, a najbardziej niepokojącym w przypadku bardzo małych niemowląt wydaje się być hipoglikemia; jednak wraz z większym doświadczeniem w stosowaniu leku, ryzyko hipoglikemii jest uspokajająco minimalne, przy odpowiednim ukierunkowaniu rodziców/opiekunów. Bardzo ważne jest udzielanie rodzicom wyczerpujących porad na temat znaczenia regularnego karmienia. Jeśli z jakiegokolwiek powodu przyjmowanie pokarmu jest zmniejszone przez pewien okres czasu, należy dostosować dawkę propranololu, aby uniknąć tego powikłania. Bezobjawowe niedociśnienie tętnicze i bradykardia występują dość często; znaczenie tego zjawiska jest nieznane, ale prawdopodobnie minimalne. Ważne jest, aby zebrać wywiad dotyczący chorób płuc, które mogą predysponować do skurczu oskrzeli. Zgodnie z wytycznymi zawartymi w konsensusie zaleca się wykonanie podstawowego elektrokardiogramu w celu wykluczenia bloku serca u niemowląt z osobistym lub rodzinnym wywiadem w kierunku arytmii, wrodzonej choroby serca lub choroby tkanki łącznej u matki. Korzyści ze stosowania propranololu przedstawiono powyżej.

Ryzyko związane ze stosowaniem doustnych kortykosteroidów jest dobrze znane i musi być szczegółowo omówione z rodziną. Należy jednak podkreślić, że zdecydowana większość niemowląt leczonych z powodu IH bardzo dobrze toleruje duże dawki kortykosteroidów. Korzyści ze stosowania prednizolonu przedstawiono powyżej.

Co powoduje tę chorobę i jak często występuje?

IH występuje u 4 do 5% niemowląt ogółem i do 10% niemowląt rasy kaukaskiej. Występują do 30% wcześniaków.

Większość IH występuje sporadycznie, ale istnieją rzadkie doniesienia o dziedziczeniu autosomalnym dominującym.

Przyczyna jest nieznana, ale istnieją markery molekularne, o których wiadomo, że różnią się w fazie proliferacji w porównaniu z fazą inwolucji. Podczas proliferacji zwiększa się poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), insulinopodobnego czynnika wzrostu 2 (IGF-2), podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów i kolagenazy typu IV. Poziomy VEGF i IGF-2 spadają podczas inwolucji, ale poziomy podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów pozostają wysokie.

Jak te patogeny/geny/ekspozycje powodują chorobę?

Matczyne czynniki ryzyka/ekspozycje związane z IH obejmują zaawansowany wiek matki, stan przedrzucawkowy i łożysko przedwczesne. Niemowlęta, które są produktem ciąży mnogiej mają większe ryzyko IH. W największym jak dotąd badaniu obejmującym ponad 1000 niemowląt z IH nie stwierdzono związku z chorobami matki w czasie lub przed ciążą. Tytoń, alkohol, nielegalne narkotyki i leki na receptę nie wydają się być bardziej powszechne w przypadkach IH.

Jednakże jedno z chińskich badań donosi, że niższy poziom wykształcenia matki, udział w pracy fizycznej i stosowanie leków w czasie poczęcia występują częściej u pacjentów z IH.

Jakich powikłań można się spodziewać w związku z chorobą lub jej leczeniem?

Patrz wyżej.

Jakie są dowody?

Drolet, BA, Frommelt, PC, Chamlin, SL, Haggstrom, A, Bauman, NM, Chiu, YE, Chun, RH, Garzon, MC, Holland, KE, Liberman, L, MacLellan-Tobert, S, Mancini, AJ, Metry, D, Puttgen, KB, Seefeldt, M, Sidbury, R, Ward, KM, Blei, F, Baselga, E, Cassidy, L, Darrow, DH, Joachim, S, Kwon, EK, Martin, K, Perkins, J, Siegel, DH, Boucek, RJ, Frieden, IJ. „Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference”. Pediatrics. vol. 131. 2013. pp. 128-40. (Wytyczne konsensusu dotyczące stosowania propranololu w przypadku IH. Useful information on pre-treatment workup and recommended monitoring and dosing, though it should be noted, it is primarily based on expert opinion rather than Level 1 evidence.)

Chang, LC, Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC. „Hemangioma Investigator Group. Growth characteristics of infantile hemangiomas: implications for management”. Pediatrics. vol. 122. 2008. pp. 360-7. (Największe jak dotąd badanie szczegółowo opisujące wczesny wzrost IH. Ważne zarówno dla przewidujących wskazówek, jak i dla opracowania planów interwencji terapeutycznej.)

Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC, Horii, KA. „Hemangioma Investigator Group”. J Pediatr. vol. 150. 2007. pp. 291-4. (Największe jak dotąd badanie zawierające ważne informacje na temat czynników ryzyka rozwoju IH.)

Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC, Horii, KA. „Prospective study of infantile hemangiomas: clinical characteristics predicting complications and treatment”. Pediatrics. vol. 118. 2006. pp. 882-7. (Badanie ponad 1000 niemowląt, które wykazało, że lokalizacja na twarzy, duży rozmiar i segmentalna morfologia są czynnikami związanymi z większymi powikłaniami i koniecznością leczenia IH.)

Metry, D, Heyer, G, Hess, C, Garzon, M, Haggstrom, A, Frommelt, P. „PHACE Syndrome Research Conference. Consensus statement on diagnostic criteria for PHACE syndrome”. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 1447-56. (W pracy sformułowano bardziej rygorystyczne kryteria diagnostyczne dla zespołu PHACE.)

Haggstrom, AN, Lammer, EJ, Schneider, RA, Marcucio, R, Frieden, IJ. „Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development”. Pediatrics. vol. 117. 2006. pp. 698-703. (Ten artykuł przedstawia koncepcję segmentalnego IH, która okazała się ważną koncepcją zarówno dla stratyfikacji ryzyka, jak i zarządzania.)

Léauté-Labrèze, C, Dumas de la Roque, E, Hubiche, T, Boralevi, F, Thambo, JB, Taïeb, A. „Propranolol for severe hemangiomas of infancy”. N Engl J Med. vol. 358. 2008. pp. 2649-51. (Jest to początkowa publikacja omawiająca przypadkowe odkrycie propranololu jako opcji leczenia IH.)

Hogeling, M, Adams, S, Wargon, O. „A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas”. Pediatrics. vol. 128. 2011. pp. e259-66. (Jest to pierwsza publikacja randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego szczegółowo opisującego zastosowanie propranololu w grupie 40 niemowląt.)

Greene, AK, Couto, RA. „Oral prednisolone for infantile hemangioma: efficacy and safety using a standardized treatment protocol”. Plast Reconstr Surg. vol. 128. 2011. pp. 743-52. (To retrospektywne badanie szczegółowo opisuje bezpieczne i skuteczne stosowanie doustnych kortykosteroidów w leczeniu IH. Autorzy sugerują, że pomimo entuzjazmu dla propranololu, prednizolon powinien pozostać standardową opcją i powinien być uważany za bezpieczniejszy.)

Trwające kontrowersje dotyczące etiologii, diagnostyki, leczenia

W niektórych małych kręgach nadal istnieją kontrowersje dotyczące stosowania propranololu w porównaniu z prednizolonem w terapii. Brak badań porównawczych utrudnia decyzje terapeutyczne. Propranolol jest obecnie w przeważającej większości preferowany jako lek pierwszego rzutu, ze względu na lepszą tolerancję i profil bezpieczeństwa. Potrzebne jest lepsze zrozumienie przyczyny IH oraz lepsze zrozumienie potencjalnych długoterminowych skutków terapii beta-blokerami, biorąc pod uwagę, że terapia propranololem jest o wiele bardziej liberalna niż w przeszłości doustnymi kortykosteroidami.