NAFLD stwierdza jako prosty tłuszczu, który wpływa i 20% do 30% tych osób, które postęp do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Kolejne 20% do 30% osób postępuje do bardziej zaawansowanego włóknienia NASH, a ostatnim etapem jest marskość wątroby NASH. Kiedyś sądzono, że przejście od wczesnego stadium NAFLD do marskości wątroby trwa dziesiątki lat, ale ostatnie badania wykazały, że u niektórych osób postęp następuje szybko, w ciągu 2 lat. Jednak badania wykazały również, że istnieje odwracalność.
„Pytanie zatem brzmi: kim są osoby, u których następuje regres?” Syn zapytał. „Cóż, to pozostaje wyzwaniem do zidentyfikowania.” Nie jest również jasne, jak zidentyfikować tych ludzi, którzy mają powolną progresję versus szybką progresję.
Nie wszystkie stłuszczeniowe choroby wątroby są takie same, dodał Syn. Pacjenci z dużą ilością uszkodzeń blizny są najbardziej narażeni na ryzyko śmierci wątroby. Pacjenci mogą być stratyfikowani według stadiów zwłóknienia (0-4), a ci w stadiach 2-4 mają dodatkowe komplikacje i są najbardziej narażeni na śmierć wątroby. Pacjenci, którzy mają zwłóknienie NASH mają również niższe wyniki zgłaszane przez pacjentów z gorszym zdrowiem fizycznym, większym zmęczeniem i mniejszą witalnością.
Ważne jest, aby zwrócić uwagę na NAFLD ze względu na koszty choroby i rzeczywisty wpływ na zdrowie publiczne. Około 2% do 3% populacji USA ma marskość wątroby NASH, co porównuje się z 8% dla cukrzycy typu 2, 2% dla zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), 0,5% dla marskości wątroby HCV i 0,3% dla raka jelita grubego.
„Słoniem w pokoju naprawdę jest ten warunek,” powiedział Syn. Dodał, że roczne bezpośrednie koszty medyczne są szacowane na ponad 100 miliardów dolarów.
Ważnym obszarem będzie ustalenie, którzy pacjenci mają być celem. W tej chwili złotym standardem jest biopsja wątroby, ale jest ona kosztowna, bolesna i wiąże się z krwawieniem. Inne stosowane testy obejmują testy czynnościowe wątroby, które nie są ani predykcyjne, ani wskazujące na NASH lub zwłóknienie; USG, które jest najtańsze i najszybsze do wykonania; oraz obrazowanie przekrojowe, które nie jest rutynowo wykonywane i tylko może wyróżnić bardzo skrajną marskość wątroby.
Są dostępne pewne nieinwazyjne testy, które nie są szeroko stosowane, takie jak elastografia przejściowa sterowana wibracjami, która mierzy tłuszcz w wątrobie, oraz elastografia rezonansu magnetycznego. Jednak wiele z tych metod jest nadal w fazie badań.
„Klinicznie ważne jest, aby zidentyfikować tych ze znacznym lub zaawansowanym zwłóknieniem”, ale w tej chwili trudno jest zidentyfikować tych pacjentów z grupy ryzyka, powiedział Syn.
Do tej pory NASH pozostaje pod radarem, ponieważ nie ma jeszcze nic zatwierdzonego do leczenia, powiedziała Karen Watkins, PharmD, BCOP, farmaceuta strategii nowych terapii, MedImpact. Istniały porównania NASH do zapalenia wątroby typu C, ale to nie jest najdokładniejsze porównanie, powiedziała, ponieważ nie tylko NASH występuje z dużą częstością, ale jest również przewlekły w swojej naturze.
NASH, powiedziała, nie odejdzie. To nie będzie gorący temat na zaledwie kilka lat. „To jest bardziej prawdopodobne, aby być następny cukrzycy, a nie następny wątroby C, który powiedziałbym, że jest prawdopodobnie nawet trochę bardziej alarmujące,” Watkins said.
Nawet jeśli nie ma FDA zatwierdzonych leków, witamina E i pioglitazon są zarówno zalecane do stosowania off-label do leczenia NASH od teraz. Witamina E może być stosowany tylko w noncirrhotic pacjentów, a istnieją obawy o zwiększonej śmierci u pacjentów przyjmujących wysokie dawki, jak również wyższe stawki raka prostaty i udaru krwotocznego. Pioglitazon jest lekiem przeciwcukrzycowym i może być związany z przyrostem masy ciała, co jest problemem u pacjentów z NASH, ponieważ większość z nich jest już otyła – przyrost masy ciała nie byłby akceptowalnym działaniem niepożądanym w tej populacji.
„Wyraźnie widać, że istnieje znaczna niezaspokojona potrzeba w zakresie terapii lekowej w NASH i dlatego jest to główny obszar rozwoju leków i obecnie istnieje duże zainteresowanie tą przestrzenią”, powiedział Watkins.
W dniu 1 AMCP Nexus 2019, Aimee Tharaldson, PharmD, starszy konsultant kliniczny ds. Pojawiających się terapii w Express Scripts, szczegółowo opisała rurociąg NASH w swojej sesji. Podczas swojej sesji Tharaldson zauważyła, że większość leków w fazie rozwoju ma różne mechanizmy, co Watkins również podkreślił. Fakt, że badanych jest wiele różnych mechanizmów oznacza, że jest mało prawdopodobne, aby jakiekolwiek leczenie było magiczną kulą – zamiast tego prawdopodobnie zobaczymy terapie łączone.
Obecnie 18 leków jest w fazie 1 rozwoju, 38 w fazie 2, 4 w fazie 3, a tylko 1 jest w trakcie przeglądu FDA: kwas obeticholowy (OCA). W przypadku projektowania badań NASH istnieją 2 zastępcze punkty końcowe, które wspierają przyspieszone zatwierdzenie:
- Rozwiązanie stłuszczeniowego zapalenia wątroby bez pogorszenia wyniku zwłóknienia wątroby
- Poprawa wyniku zwłóknienia wątroby ≥1 i brak pogorszenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby
Tylko w przypadku 2 leków (OCA i cenikryptylib) uzyskano znaczącą poprawę w zakresie zwłóknienia. Istnieją inne, które mają wskaźniki poprawy włóknienia, ale nie osiągnęły istotności statystycznej. I tylko 3 leki (elafibranor, resmetirom i aramchol) osiągają statystycznie istotne wskaźniki rozwiązania NASH.
„Myślę, że interesujące jest podkreślenie, że nie było leku, który osiągnął statystyczną korzyść dla obu tych punktów końcowych,” powiedział Watkins. „Myślę, że to wraca do… faktu, że prawdopodobnie będziemy potrzebować wielu leków, aby naprawdę mieć korzyści na wszystkich tych punktach końcowych jednocześnie.”
Dopóki jeden lub więcej z tych leków nie trafi na rynek, będzie wiele pytań bez odpowiedzi, takich jak wielkość populacji, szczegóły etykiety, jakie wytyczne będą na tym, kto może dostać leczenie, i punkty cenowe.
OCA ma być stosowany w bardziej ograniczonej populacji, przynajmniej początkowo, a więc prawdopodobnie będzie wyższy punkt cenowy leku specjalistycznego, powiedział Watkins. Istnieją prognozy, że koszt może wynosić od 10 000 do 20 000 dolarów, gdy OCA po raz pierwszy uruchamia się. Jednakże, gdy więcej leków trafi na rynek i zaczną pojawiać się terapie skojarzone, ceny prawdopodobnie spadną, ponieważ krajobraz się zmieni.
„…To będzie szybko ewoluujący krajobraz, więc to, co zobaczymy w ciągu najbliższego roku lub tak, będzie wyglądać zupełnie inaczej w ciągu najbliższych 5 do 10 lat”, powiedział Watkins.
.