Alai

Szpikielak mnogi IgD (IgD MM) stanowi prawie 2% wszystkich przypadków szpiczaka. Jest on związany ze zwiększoną częstotliwością niewykrywalnych lub małych poziomów białka monoklonalnego (M) w elektroforezie; zmianami osteolitycznymi; zajęciem pozaszpikowym; amyloidozą; predylekcją do łańcucha lekkiego lambda (?); niewydolnością nerek; hiperkalcemią; oraz, często, zaawansowaną chorobą w momencie diagnozy. Immunoglobulina E (IgE) MM występuje rzadko, w literaturze opisano mniej niż 50 przypadków. IgE MM wykazuje cechy podobne do IgD MM, wraz z wyższą częstością występowania białaczki plazmocytowej. Cechą charakterystyczną IgE MM jest t(11;14)(q13;q32). Poziomy IgD i IgE są zwykle bardzo niskie i dlatego mogą być niewykrywalne; dlatego ważne jest, aby przy podejrzeniu szpiczaka pacjenci byli badani pod kątem obecności IgD i IgE, jeśli mają pozornie wolny monoklonalny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy. Chociaż przeżycie pacjentów z IgD MM lub IgE MM jest krótsze w porównaniu z pacjentami z immunoglobuliną G (IgG) MM lub immunoglobuliną A (IgA) MM, wyniki dla pacjentów z podtypami IgD i IgE poprawiają się dzięki zastosowaniu nowych leków i przeszczepów autologicznych.

Wprowadzenie

Szpikielak wielopostaciowy (MM) jest chorobą nowotworową, której cechą charakterystyczną jest proliferacja złośliwych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym, powodująca wzrost stężenia białka monoklonalnego (M) w surowicy i/lub w moczu oraz uszkodzenie narządów końcowych, w tym hiperkalcemię, niewydolność nerek, niedokrwistość i/lub zmiany kostne, powszechnie określane akronimem CRAB. W wyniku interakcji komórek zrębu i komórek plazmatycznych powstają immunoglobuliny (Igs), które są białkami syntetyzowanymi przez komórki immunokompetentne. Immunoglobuliny te tworzą humoralną obronę organizmu przed infekcjami i alergenami. Istnieje pięć rodzajów immunoglobulin i dwa rodzaje polipeptydów, znanych jako łańcuchy ciężkie i lekkie. Strukturalnie specyficzne łańcuchy ciężkie w każdej klasie Ig są określane jako gamma (G), alfa (A), mu (M), delta (D) i epsilon (E). Dwa lekkie łańcuchy, kappa (κ) i lambda (Δ), są immunologicznie odrębne i wspólne dla wszystkich immunoglobulin. Te immunoglobuliny pełnią funkcję ochronną w układzie odpornościowym człowieka, a patologiczne odchylenie prowadzące do wzrostu jednego typu immunoglobuliny, skutkuje gammopatią monoklonalną. W szpiczaku mnogim dominują łańcuchy IgG, IgA i łańcuchy lekkie, których częstość występowania wynosi odpowiednio 52%, 21% i 16%, stanowiąc prawie 90% wszystkich typów szpiczaka. Pozostała część składa się z typów IgD, IgE, IgM oraz typów niewydzielających. W tym przeglądzie skupimy się na omówieniu wariantów IgD i IgE szpiczaka.

Szpikielak IgD

Komórki plazmatyczne wydzielające IgD wywodzą się z komórek B ośrodka zarodkowego z powodu somatycznej hipermutacji regionów IgV, podczas gdy translokacja t(11;14)(q13;q32) została zgłoszona jako cecha charakterystyczna IgE MM. Stężenie IgG i IgA w surowicy wynosi odpowiednio od 1,020 mg/dl do 1,460 mg/dl oraz od 210 mg/dl do 350 mg/dl; stężenie IgD w surowicy wynosi od 0 do 10 mg/dl, natomiast IgE może występować jedynie w ilościach śladowych. Tak więc w IgD MM i IgE MM może występować jedynie mały lub nierozpoznawalny pik białka M na elektroforezie. Może to prowadzić do błędów diagnostycznych w identyfikacji tych podgrup pacjentów.

Epidemiologia, częstość występowania i prezentacja

TABELA 1

Cechy charakterystyczne szpiczaka mnogiego IgD

Od czasu pierwszego zgłoszenia IgD MM przez Rowe’a i Fahey’a w 1965 r., w wielu badaniach stwierdzono, że częstość występowania IgD MM wynosi około 1% do 2% pacjentów ze szpiczakiem, podczas gdy IgE występuje rzadko, a w literaturze opisano mniej niż 50 przypadków. W innym badaniu stwierdzono, że częstość występowania IgD MM wynosi 6% u pacjentów ze szpiczakiem w wieku poniżej 40 lat. Ze względu na rzadkość występowania tych chorób, wiedza na ich temat pochodzi głównie z kilku serii przypadków jednoośrodkowych i pojedynczych opisów przypadków. Mimo że cechy kliniczne IgD MM są podobne do cech IgG MM, IgA MM i szpiczaka lekkich łańcuchów, IgD MM jest uznawany za chorobę dotyczącą stosunkowo młodszych pacjentów, z medianą wieku 52-60 lat w momencie pojawienia się; występuje głównie u mężczyzn; i charakteryzuje się małym lub nieobecnym spajkiem białka M w elektroforezie, jak wcześniej zauważono, jak również zajęciem pozaszpikowym, zmianami osteolitycznymi, obecnością amyloidozy układowej, hiperkalcemią, stronniczością łańcucha lekkiego Δ, białkomoczem Bence Jonesa (BJP), niewydolnością nerek i krótszym czasem przeżycia (Tabela 1). Inną cechą IgD MM jest obecność zaawansowanej choroby w momencie rozpoznania. Shimamoto i wsp. dokonali przeglądu 165 japońskich pacjentów z IgD MM sklasyfikowanych zgodnie z systemem stagingowym Durie-Salmona (DS). Stwierdzili, że 7% pacjentów było w stadium I DS, 22% w stadium II DS, a 71% w stadium III DS. Podobnie w innym badaniu, w którym oceniono 379 pacjentów z IgD, 6%, 17% i 77% było w stadium DS odpowiednio I, II i III. W dwóch badaniach nie stwierdzono jednak istotnego związku między stopniem zaawansowania DS a wynikami przeżycia u pacjentów z IgD MM. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, próba stworzenia systemu prognostycznego dla IgD MM nie powiodła się. Jancelewicz i wsp. podali, że hemoglobina i albuminy w surowicy są ważnymi cechami prognostycznymi, jednak nie opisali metod tej analizy i przeanalizowali tylko ograniczoną liczbę parametrów. Podobnie Shimamoto i wsp. zaproponowali, aby podtyp łańcucha lekkiego i liczba białych krwinek (WBC) były istotnymi czynnikami prognostycznymi przeżycia. W ich badaniu pacjenci zostali podzieleni na cztery grupy w zależności od typu łańcucha lekkiego (κ lub Δ) i liczby WBC powyżej lub poniżej 7 × 109/L. Grupa z podtypem κ i liczbą WBC < 7 × 109/L została uznana za grupę niskiego ryzyka, w której 5-letnie przeżycie całkowite (overall survival, OS) wynosiło 66%, podczas gdy OS w grupie pośredniego ryzyka wynosiło 22,5%, a w grupie wysokiego ryzyka 0%. W serii 1 202 chorych na szpiczaka, w tym 12 (1%) z IgD MM, profile ekspresji genów (GEPs) definiujące MM wysokiego ryzyka stwierdzono we wszystkich izotypach Ig. Łącznie 38% pacjentów ze szpiczakiem IgD, w porównaniu z 10% całej kohorty, zostało włączonych do podgrupy proliferacyjnej (P = .003). Innymi czynnikami związanymi z IgD było częstsze występowanie nieprawidłowości cytogenetycznych, podwyższone wartości dehydrogenazy mleczanowej (LDH), beta-2 mikroglobuliny (B2M) i białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy; cechy te mogą odpowiadać za zwiększony podtyp proliferacyjny, co może pomóc w wyjaśnieniu krótszego OS w szpiczaku IgD.

W przypadku zaawansowanej choroby komórki szpiczaka mają tendencję do uniezależniania się od mikrośrodowiska szpiku kostnego. Jest to przynajmniej częściowo odpowiedzialne za rozprzestrzenianie się komórek plazmatycznych do krwi obwodowej, co objawia się jako białaczka plazmocytowa (PCL; zdefiniowana jako komórki plazmatyczne we krwi obwodowej > 2 × 109/L i/lub > 20% komórek plazmatycznych we krwi obwodowej) lub plazmocytoma tkanek miękkich. Zgłaszano, że IgD MM ma bardziej agresywny przebieg i złe rokowanie, a mediana przeżycia pacjentów wynosiła mniej niż 2 lata przed udostępnieniem nowych leków i zastosowaniem przeszczepów autologicznych. Co ciekawe, wykazano, że odpowiedź na leczenie zarówno przed, jak i po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT) jest lepsza u pacjentów z IgD MM w porównaniu z innymi izotypami, jednak nie przekłada się to na wydłużenie czasu przeżycia. Morris i wsp. odnotowali wskaźniki całkowitej odpowiedzi (CR) na poziomie 12% vs 20% po kondycjonowaniu oraz 28% vs 44% po transplantacji, odpowiednio w MM nie IgD vs IgD. Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) wyniosło 27 miesięcy vs 24 miesiące (P = .017), a mediana OS 62 miesiące vs 43 miesiące (P = .0001) odpowiednio w MM nie-IgD vs IgD. Ta znacząca poprawa przeżycia (np. w porównaniu z medianą OS wynoszącą 21 miesięcy podaną przez Blad i wsp.) wynika z leczenia nowymi lekami (talidomid, bortezomib, lenalidomid) i ASCT. Dzięki zastosowaniu terapii nowymi lekami i ASCT przeżycie ulega poprawie, chociaż nadal jest gorsze niż w przypadku MM IgG, IgA i łańcuchów lekkich.

Najczęstsze objawy szpiczaka IgD są podobne do objawów szpiczaka IgG i IgA i obejmują ból kości, osłabienie, zmęczenie i utratę masy ciała. W IgD MM występuje większa częstość zajęcia układu kostnego, przy czym ponad 72% pacjentów zgłasza bóle kostne. Podczas gdy w jednym z badań częstość występowania zmian osteolitycznych określono na 42%, Blad i wsp. stwierdzili, że 77% pacjentów miało nieprawidłowe wyniki badań układu kostnego.

Podczas gdy częstość występowania hepatomegalii, splenomegalii i limfadenopatii została określona przez Jancelewicza i wsp. na 55%, w innym badaniu organomegalię odnotowano odpowiednio u 13%, 6% i 9% pacjentów. Shimamoto i wsp. stwierdzili 26% hepatomegalię, 12% splenomegalię i 10% limfadenopatię w IgD MM. Blad i wsp. nie stwierdzili istotnych różnic w rozpoznawaniu hepatomegalii i splenomegalii w porównaniu z MM IgG, IgA i łańcuchów lekkich, ale limfadenopatia występowała częściej w IgD niż w innych izotypach. Objawy, które można przypisać amyloidozie, takie jak zespół cieśni nadgarstka i makroglosja, odnotowano u 19%. Inne objawy obejmowały wyższy odsetek plazmacytoma pozaszpikowego (EMP), który czasami występował jako guz zewnątrzoponowy lub ucisk korzeni nerwowych.

Zgłaszano, że amyloidoza często dotyka pacjentów z IgD MM. Jak wspomniano, Blad i wsp. stwierdzili amyloidozę u 19% pacjentów. W serii badań autopsyjnych 10 z 23 pacjentów (44%) miało amyloidozę. W innej serii 53 pacjentów z IgD i amyloidozą, jako objawy zgłaszano zmęczenie, obrzęki obwodowe, zespół cieśni nadgarstka, makroglosję, zajęcie serca, nerek lub wątroby oraz neuropatię obwodową. Te 53 przypadki amyloidozy związanej z IgD zostały porównane z 144 przypadkami amyloidozy związanej z białkami monoklonalnymi nie będącymi IgD. Amyloidozę serca stwierdzono u 45% vs 56% pacjentów z amyloidozą IgD vs nie-IgD (P = .047), a amyloidozę nerek odnotowano u 36% vs 58% tych dwóch grup pacjentów (P = .005). Wyniki przeżycia u pacjentów z amyloidozą IgD nie różniły się od wyników u pacjentów z amyloidozą szpikową IgG, IgA lub łańcuchów lekkich. W innym badaniu t(11;14) był związany z gorszymi wynikami w amyloidozie łańcuchów lekkich. Stwierdzono znaczące pogorszenie przeżywalności (hazard ratio = 2,1; 95% confidence interval , 1,04-6,39; P = .04) u pacjentów z translokacją t(11;14).

EMP może być wyczuwalna palpacyjnie lub obserwowana radiologicznie jako masy wokół kości lub w tkankach miękkich. Według doniesień EMP występuje u 13% do 19% pacjentów ze szpiczakiem; jednakże odnotowano 19% do 63% częstość występowania EMP związanego w szczególności z IgD MM. Usmani i wsp. oceniali chorobę pozaszpikową (extramedullary disease, EMD) u 1 965 pacjentów, u których dostępne było badanie podstawowe pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) i kolejne badanie PET-CT w momencie nawrotu choroby. Pacjenci zostali pogrupowani jako EMD-1 (EMD w momencie rozpoznania) lub EMD-2 (EMD w momencie kolejnego nawrotu choroby). EMD-1 stwierdzono u 3,3% pacjentów (66 z 1 965), a najczęstszymi miejscami zajęcia były: ściana klatki piersiowej, wątroba, węzły chłonne, skóra, tkanki miękkie i okolice przywnękowe. EMD-2 wystąpił u 1,8% pacjentów w momencie nawrotu lub progresji choroby, a najczęstszym miejscem zajęcia była wątroba. OS wynosił 31% w ciągu 5 lat (P < .001) w EMD-1 w porównaniu z 59% u osób bez EMD. PFS wynosił 21% vs 50% w ciągu 5 lat (P < .001) u pacjentów z EMD-1 w porównaniu z tymi bez EMD. Łączna skumulowana częstość występowania EMD (zarówno 1, jak i 2) 5 lat po przeszczepie była wyższa u osób z cechami wysokiego ryzyka zdefiniowanymi w GEP (11% vs 2%; P < .001), nieprawidłowościami cytogenetycznymi przed przeszczepem (7% vs 4%; P = .004), niedokrwistością (9% vs 3%, P < .001) i małopłytkowością (9% vs 3%; P < .001).

W badaniu dotyczącym wyników EMD odnotowano znacząco skrócone PFS (18 miesięcy vs 30 miesięcy; P = .003), ale brak statystycznie istotnej różnicy w OS (36 miesięcy vs 43 miesiące; P = .36) u osób, które miały EMD w momencie rozpoznania w porównaniu z osobami, które nie miały EMD. Hobbs i Corbett zaproponowali, aby EMP były klasyfikowane jako (1) te, które łamią korę kości i rosną miejscowo lub (2) te, które rozwijają się w obrębie tkanek miękkich. Zauważyli również, że EMP występowały częściej u osób z podwyższoną ekspresją BJP (93%) i łańcucha lekkiego Δ (90%). Blad i wsp. podali, że 10 z 53 pacjentów (19%) ze szpiczakiem IgD miało EMP. Guzy zewnątrzoponowe stwierdzono u 7 z 10 pacjentów. U ośmiu dodatkowych pacjentów EMP rozwinęło się w późniejszym okresie choroby. Istnieją również doniesienia o uciskach na kręgosłup i korzenie nerwowe, powodujących deficyty neurologiczne. Opisano pacjentów z IgD MM, u których stwierdzono guz jądra, a u których następnie rozwinęły się masy brzuszne i wodobrzusze. Analiza chromosomalna komórek uzyskanych z płynu z wodobrzusza wykazała aneuploidię i złożone nieprawidłowości, w tym 1q+, 2p+ i 14q+.

PCL jest rzadką pozaszpikową manifestacją szpiczaka i charakteryzuje się złym wynikiem klinicznym. Jak wcześniej wspomniano, jest on definiowany przez obecność > 2 × 109/L krążących komórek plazmatycznych i/lub krążących komórek plazmatycznych > 20%. PCL występuje u 2% do 5% pacjentów ze szpiczakiem IgD i może pojawić się de novo (pierwotna PCL) lub jako choroba wtórna, która rozwija się u pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem. Rokowanie w przypadku wtórnej PCL jest bardzo złe. Noel i Kyle donosili, że pacjenci z wtórną PCL byli zazwyczaj w podeszłym wieku, z większą częstością występowania zmian litycznych i małopłytkowości oraz medianą przeżycia wynoszącą zaledwie 1,3 miesiąca. Niektóre doniesienia sugerują, że PCL jest związany ze szpiczakiem IgD, podczas gdy inne wskazują na związek z IgE. Większa częstość występowania t(11;14)(q13;q32) została zgłoszona jako związana z PCL, podczas gdy inne badanie wykazało, że t(11;14) jest cechą charakterystyczną szpiczaka IgE.

Właściwe wartości laboratoryjne zgłaszane w szpiczaku IgD obejmują większą częstość niedokrwistości (Hb < 10 g/dL); hiperkalcemię (> 11 mg/dL w 22% do 30%); podwyższony poziom kreatyniny (> 2 mg/dl w 33% do 54%); tendencję do preferowania lekkiego łańcucha Δ w stosunku do κ; częste występowanie nieprawidłowości cytogenetycznych; oraz, jak wspomniano wcześniej, podwyższony poziom LDH, B2M i CRP w surowicy. Podczas gdy liczba płytek krwi zwykle mieściła się w granicach normy, w jednym z badań występowanie trombocytozy było związane z amyloidozą. Skok M w surowicy wynoszący > 2 g/dl stwierdzono tylko u 14% pacjentów z IgD MM, natomiast składnik M łańcucha lekkiego w moczu w elektroforezie wynoszący > 4 g/dl zaobserwowano u 28% pacjentów. W tym samym badaniu odnotowano również poziom białka M w moczu > 1 g/d u ponad 60% pacjentów. W innym badaniu odnotowano niższy poziom białka M oraz wyższy poziom albuminy i B2M w surowicy.

Odchylenie w kierunku ekspresji łańcucha lekkiego Δ z odwróconym stosunkiem łańcuchów lekkich jest charakterystyczną cechą IgD MM. Blad i wsp. wykazali ekspresję łańcuchów lekkich Δ u 60% pacjentów z IgD MM, Shimamoto i wsp. u 82%, Jancelewicz i wsp. u 90%, a Morris i wsp. u 75% pacjentów z łańcuchami lekkimi Δ. Mediana przeżycia pacjentów z łańcuchami lekkimi κ vs Δ wynosiła odpowiednio 20 miesięcy i 29 miesięcy (P = .99). Niewydolność nerek jest częstsza w przypadku MM IgD. Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (> 2 mg/dl) odnotowano w różnych seriach przypadków IgD MM. Blad i wsp. stwierdzili podwyższony poziom kreatyniny (> 2 mg/dl) u 33% pacjentów z IgD MM, a Reece i wsp. odnotowali podwyższony poziom kreatyniny u 36% pacjentów z tym wariantem choroby. BJP stwierdzono u ponad 90% pacjentów z IgD MM. Połączenie podwyższonego poziomu kreatyniny, hiperkalcemii, hiperurykemii i wydalania łańcuchów lekkich jest często związane z niewydolnością nerek w IgD MM. Wykonując ilościowe pomiary poszczególnych immunoglobulin, Shimamoto i wsp. zaobserwowali spadek stężenia IgG w surowicy (u 52% chorych), IgA (u 53%) i IgM (u 46%) oraz wzrost IgD (> 12 g/dL). Podobne wyniki przedstawili Blad i wsp., stwierdzając, że 84% pacjentów z IgD MM miało obniżony poziom jednej lub więcej niezmienionych immunoglobulin w pomiarach ilościowych.

Ocena i postępowanie

Ocena pacjenta podejrzanego o IgD MM rozpoczyna się od pełnego wywiadu i badania fizykalnego. Wszyscy pacjenci ze szpiczakiem mnogim z pozornie wolnym łańcuchem lekkim bez białka M IgG lub IgA muszą być przebadani pod kątem obecności IgD i IgE. Jak wspomniano wcześniej, ilość immunoglobuliny IgD i IgE w surowicy może być bardzo niska i może wymykać się wykryciu za pomocą elektroforezy. Pacjenci czasami otrzymują fałszywą diagnozę szpiczaka niesekrecyjnego lub szpiczaka z łańcuchami lekkimi, ale jak wspomniano wcześniej, szpiczak IgD jest często początkowo przeoczany.

Zarządzanie IgD MM nie różni się od zarządzania IgG MM, IgA MM lub MM z łańcuchami lekkimi i obejmuje nowe schematy chemioterapii i ASCT.

Blad i wsp. podali medianę OS wynoszącą 21 miesięcy, z 3-letnim i 5-letnim przeżyciem wynoszącym odpowiednio 36% i 21%. W tym samym badaniu stwierdzono również tendencję do lepszego przeżycia u chorych leczonych chemioterapią skojarzoną w porównaniu z chorymi, którym podawano pojedyncze leki alkilujące (mediana, 64 vs 20 miesięcy; P = .09). Mediana przeżycia u japońskich pacjentów z IgD MM wynosiła 12 miesięcy w jednym badaniu, podczas gdy w innym badaniu OS wynosił 13,7 miesiąca.

Późniejsze badania porównujące wyniki po samej chemioterapii i ASCT wykazują znaczącą korzyść w przeżyciu, gdy pacjenci są leczeni terapią wysokodawkową, po której następuje ASCT. W badaniu z udziałem 26 pacjentów z IgD MM, 39% otrzymało chemioterapię, a następnie ASCT, podczas gdy 50% otrzymało tylko chemioterapię. Mediana PFS wynosiła 18 miesięcy u chorych otrzymujących zarówno chemioterapię, jak i ASCT vs 20 miesięcy u chorych leczonych samą chemioterapią, natomiast mediana OS nie została osiągnięta w grupie otrzymującej ASCT i wynosiła 16 miesięcy u chorych, którzy otrzymywali tylko konwencjonalną chemioterapię. Wechalekar i wsp. również porównali wyniki pacjentów z IgD po ASCT i chemioterapii. Mediana PFS po ASCT nie została osiągnięta po medianie obserwacji wynoszącej 4 lata; dla porównania mediana PFS wyniosła 1,2 roku w grupie otrzymującej chemioterapię. Średni OS po ASCT wynosił 5,1 roku w porównaniu z 2 latami w przypadku samej chemioterapii (P = .09). Sharma i wsp. podali, że 15 z 17 chorych na IgD MM poddano ASCT. 3-letnie wskaźniki PFS i OS u tych 15 pacjentów wynosiły odpowiednio 38% i 64%. Mediana PFS wyniosła 18 miesięcy, a mediana OS – 45 miesięcy. Porównanie tych wyników z wynikami 104 chorych na MM bez IGD, u których wykonano ASCT, nie wykazało istotnych różnic w zakresie PFS i OS (odpowiednio P = .86 i P = .74). Morris i wsp. odnotowali 20% CR i 66% częściowych odpowiedzi (PR) po chemioterapii indukcyjnej oraz 44% CR i 66% CR/PR po transplantacji. Mediana PFS wyniosła 23,7 miesiąca, a mediana OS 43,5 miesiąca u pacjentów z IgD MM, w porównaniu z OS wynoszącym 63,5 miesiąca u pacjentów z IgG, IgA lub MM o łańcuchach lekkich. Chociaż zgłaszane przeżycie w IgD MM było krótsze niż u pacjentów z IgG MM, IgA MM i łańcuchami lekkimi MM, było ono nadal lepsze niż przeżycie u pacjentów z IgD niepoddanych przeszczepowi.

W podobnym badaniu Reece i wsp. odnotowali porównywalne wyniki u wszystkich izotypów szpiczaka i zalecili oferowanie ASCT wszystkim kwalifikującym się pacjentom. Mediana obserwacji wynosiła 41 miesięcy (zakres, 2-130 miesięcy) w przypadku IgD MM, podczas gdy mediana czasu od rozpoznania do przeszczepienia wynosiła 9 miesięcy. PFS wynosił 79% w ciągu 1 roku i 38% w ciągu 3 lat, a OS 87% w ciągu 1 roku i 69% w ciągu 3 lat w IgD MM. PFS u pacjentów z IgG MM wynosiło 78% w ciągu 1 roku i 49% w ciągu 3 lat. OS w ciągu 1 roku i 3 lat wynosiło odpowiednio 86% i 63%.

TABELA 2

IgD Multiple Myeloma Treatment Outcomes in Different Series

Jednakże w koreańskim badaniu pacjentów, którzy przeszli ASCT po wysokodawkowanej chemioterapii, odnotowano medianę przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i OS wynoszącą 6.9 miesięcy i 12 miesięcy u pacjentów z IgD MM, w porównaniu z EFS i OS wynoszącymi odpowiednio 11,5 miesiąca i 55,5 miesiąca u pacjentów z IgG MM, IgA MM i MM łańcuchów lekkich. Podsumowanie wybranych badań dotyczących szpiczaka zarówno przed, jak i w trakcie ery nowych leków i transplantacji przedstawiono w tabeli 2. Chociaż wyleczenie jest rzadkie w szpiczaku, jeden pacjent z IgD MM został uznany za wyleczonego i był wolny od choroby po 21 latach leczenia. Zmarł on z powodu niepowiązanego raka oskrzeli, a badanie pośmiertne potwierdziło brak szpiczaka.

Szpikielak IgE

Szpikielak IgE MM jest rzadką chorobą, stanowiącą zaledwie 0,01% wszystkich pacjentów z MM. Pierwszy przypadek został opisany w 1967 roku, a do tej pory opisano mniej niż 50 przypadków. W jednym opisanym przypadku pacjent z gammopatią monoklonalną IgE o nieokreślonym znaczeniu był obserwowany przez 12 lat, zanim rozwinęła się u niego objawowa MM. Ze względu na rzadkość występowania IgE MM, wiedza na temat tego schorzenia pochodzi z pojedynczych opisów przypadków i kilku małych serii przypadków. Przegląd 29 opublikowanych przypadków dokonany przez Macro i wsp. wykazał, że średni wiek w momencie rozpoznania choroby wynosił 62 lata, z nieznaczną przewagą mężczyzn. Cechy kliniczne IgE MM są podobne do tych występujących w IgG MM, IgA MM, MM z łańcuchami lekkimi i IgD MM. Często obserwuje się bóle kostne, niedokrwistość, niewydolność nerek, hiperkalcemię, BJP, amyloidozę i zwiększoną częstość występowania PCL. Mediana przeżycia 29 pacjentów opisanych przez Macro i wsp. wynosiła 16 miesięcy. Obecność t(11;14)(q13;q32) odnotowano u 83% pacjentów z IgM MM, IgE MM i niesekretnym MM. Był to pięciokrotnie wyższy odsetek niż u pacjentów z IgD MM. Tak więc, translokacja ta jest cechą charakterystyczną IgE MM. Chociaż czas przeżycia jest na ogół krótki, pacjent, u którego w wieku 56 lat rozpoznano IgE MM, przeżył ponad 20 lat i zmarł z powodu przewlekłych chorób współistniejących w wieku 77 lat.

Proces oceny i postępowania w przypadku IgE MM jest podobny do tego w przypadku innych izotypów. Monitorowanie odpowiedzi na chorobę w IgE MM może być trudne z powodu nadmiernego stężenia antygenów. Hua i wsp. odnotowali wzrost stężenia Krebsa von den Lungen-6 (KL-6) w surowicy w IgE MM i zasugerowali wykorzystanie KL-6 do monitorowania choroby.

Morris i wsp., relacjonując serię 13 pacjentów z IgE MM, odnotowali odsetek CR wynoszący 60% po ASCT, w porównaniu z 28% CR ogółem dla pacjentów z IgG MM, IgA MM i MM z łańcuchami lekkimi. Mediana PFS była taka sama w obu grupach. Mediana OS wynosiła 33 miesiące u 13 pacjentów z IgE MM, w porównaniu z medianą OS wynoszącą 62 miesiące dla wspólnych typów szpiczaka.

Wniosek: IgD MM i IgE MM są rzadkimi wariantami szpiczaka. Ich cechy kliniczne są podobne do cech innych izotypów, ale wydaje się, że w IgD MM występuje zwiększona częstość amyloidozy i EMD, a w IgE MM zwiększona częstość PCL. Gdy istnieje podejrzenie rozpoznania szpiczaka, a w surowicy lub moczu wykrywa się jedynie monoklonalny łańcuch lekki, należy zbadać pacjenta pod kątem obecności białek monoklonalnych IgD i IgE. Mimo że odpowiedź na chemioterapię i ASCT jest zadowalająca, OS jest krótsze. Jednak większość danych dotyczących IgD MM i IgE MM została przedstawiona przed pojawieniem się nowych leków, które są obecnie stosowane w tej grupie pacjentów (talidomid, bortezomib i lenalidomid). Odpowiedź na leczenie u pacjentów z IgD MM jest podobna jak u pacjentów z innymi izotypami szpiczaka, jednak czas przeżycia jest na ogół krótszy niż u pacjentów z powszechnie występującymi szpiczakami. W obecnej erze nowatorskich terapii i przeszczepów autologicznych odnotowano poprawę przeżycia u pacjentów z IgD MM, którzy przeszli ASCT, w porównaniu z tymi, którzy tego nie zrobili. Potrzebne są dalsze badania, które pomogą nam lepiej zrozumieć biologię rzadkich szpiczaków i jeszcze bardziej poprawić wyniki dla pacjentów.

Ujawnienie informacji finansowych:Autorzy nie mają znaczących interesów finansowych ani innych związków z producentami jakichkolwiek produktów lub dostawcami jakichkolwiek usług wymienionych w tym artykule.

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2004;351:1860-73.

2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc. 2003;78:21-33.

3. Arpin C, de Bouteiller O, Razanajaona D, et al. The normal counterpart of IgD myeloma cells in germinal center displays extensively mutated IgVH gene, Cmu-Cdelta switch, and lambda light chain expression. J Exp Med. 1998;187:1169-78.

4. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L, et al. Translokacja t(11;14)(q13;q32) jest cechą charakterystyczną wariantów szpiczaka mnogiego IgM, IgE i niesekrecyjnych. Blood. 2003; 101:1570-1.

5. Rowe DS, Fahey JL. A new class of human immunoglobulins. I. A unique myeloma protein. J Exp Med. 1965;121:171-84.

6. Bladé J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiple myeloma: presenting features, response to therapy, and survival in a series of 53 cases. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.

7. Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. Szpiczak mnogi IgD. Review of 133 cases. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.

8. Morris C, Drake M, Apperley J, et al. Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica. 2010;95:2126-33.

9. Reece DE, Vesole DH, Shrestha S, et al. Outcome of patients with IgD and IgM multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective CIBMTR study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:458-63.

10. Hua J, Hagihara M, Inoue M, Iwaki Y. A case of IgE-multiple myeloma presenting with a high serum Krebs von den Lungen-6 level. Leuk Res. 2012;36:e107-9.

11. Bladé J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Brit J Haematol. 1996;93:345-51.

12. Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. A new risk grouping for IgD myeloma based on analysis of 165 Japanese patients. Eur J Haematol. 1991;47:262-7.

13. Fibbe WE, Jansen J. Prognostic factors in IgD myeloma: a study of 21 cases. Scand J Haematol. 1984;33:471-5.

14. Nair B, Waheed S, Szymonifka J, et al. Immunoglobulin isotypes in multiple myeloma: laboratory correlates and prognostic implications in total therapy protocols. Brit J Haematol. 2009;145:134-7.

15. Mitsiades CS, McMillin DW, Klippel S, et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1007-34, vii-viii.

16. Hobbs JR, Corbett AA. Younger age of presentation and extraosseous tumour in IgD myelomatosis. Br Med J. 1969;1:412-4.

17. Lolin YI, Lam CW, Lo WH, et al. IgD multiple myeloma with thoracic spine compression due to epidural extra-osseous tumour spread. J Clin Pathol. 1994;47:669-71.

18. Gertz MA, Buadi FK, Hayman SR, et al. Immunoglobulin D amyloidosis: a distinct entity. Blood. 2012;119:44-8.

19. Bryce AH, Ketterling RP, Gertz MA, et al. Translocation t(11;14) and survival of patients with light chain (AL) amyloidosis. Haematologica. 2009;94:380-6.

20. Varettoni M, Corso A, Pica G, et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010;21:325-30.

21. Usmani SZ, Heuck C, Mitchell A, et al. Extramedullary disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is over-represented in high-risk disease even in the era of novel agents. Haematologica. 2012;97:1761-7.

22. Ishii K, Yamato K, Kubonishi I, et al. IgD myeloma presenting as a testicular tumor: establishment and characterization of an IgD-secreting myeloma cell line. Am J Hematol. 1992;41:218-24.

23. Kyle RA, Maldonado JE, Bayrd ED. Plasma cell leukemia. Report on 17 cases. Arch Intern Med. 1974;133:813-8.

24. Noel P, Kyle RA. Plasma cell leukemia: an evaluation of response to therapy. Am J Med. 1987;83:1062-8.

25. Garcia-Sanz R, Orfao A, Gonzalez M, et al. Primary plasma cell leukemia: clinical, immunophenotypic, DNA ploidy, and cytogenetic characteristics. Blood. 1999;93:1032-7.

26. Talamo G, Castellani W, Dolloff NG. Prozone effect of serum IgE levels in a case of plasma cell leukemia. J Hematol Oncol. 2010;3:32.

27. Avet-Loiseau H, Daviet A, Brigaudeau C, et al. Cytogenetic, interphase, and multicolor fluorescence in situ hybridization analyses in primary plasma cell leukemia: a study of 40 patients at diagnosis, on behalf of the Intergroupe Francophone du Myelome and the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood. 2001;97:822-5.

28. Kyle RA. Multiple myeloma: review of 869 cases. Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic. 1975;50:29-40.

29. Maisnar V, Hajek R, Scudla V, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation changes prognosis of IgD multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2008;41:51-4.

30. Wechalekar A, Amato D, Chen C, et al. IgD multiple myeloma–a clinical profile and outcome with chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Ann Hematol. 2005;84:115-7.

31. Sharma M, Qureshi SR, Champlin RE, et al. The outcome of IgD myeloma after autologous hematopoietic stem cell transplantation is similar to other Ig subtypes. Am J Hematol. 2010;85:502-4.

32. Chong YP, Kim S, Ko OB, et al. Poor outcomes for IgD multiple myeloma patients following high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: a single centre experience. J Korean Med Sci. 2008;23:819-24.

33. Kyle RA. IgD multiple myeloma: a cure at 21 years. Am J Hematol. 1988;29:41-3.

34. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I. IgE lambda monoclonal gammopathy and amyloidosis. Int Arch Allergy Immunol. 1997;112:415-21.

35. Johansson SG, Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology. 1967;13:381-94.

36. Ludwig H, Vormittag W. „Łagodna” gammopatia monoklonalna IgE. Br Med J. 1980;281:539-40.

37. Makro M, André I, Comby E, et al. IgE szpiczak mnogi. Leuk Lymphoma. 1999;32:597-603.

38. Hayes MJ, Carey JL, Krauss JC, et al. Low IgE monoclonal gammopathy level in serum highlights 20-yr survival in a case of IgE multiple myeloma. Eur J Haematol. 2007;78:353-7.

39. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117:4701-5.