Alai

Grupa ludności	Zachorowalność na HCC
Azjatyccy mężczyźni >wiek 40	0.4-0.6%/yr
Asian women >age 50	0.3-0.6%/yr
Nosiciel HBV z rodzinnym wywiadem w kierunku HCC	Częstość nieznana, ale wyższa niż bez rodzinnego wywiadu
Nosiciele wirusa HBV	3-.8%/rok
Czarnoskórzy pochodzenia afrykańskiego/północnoamerykańskiego	Częstość nieznana, ale HCC występuje w młodszym wieku
Marskość wątroby typu C	3-8%/rok
Pierwotna żółciowa marskość wątroby w stadium 4	3-8%/rok
Genetyczna hemochromatoza i marskość wątroby	Nieznana, ale prawdopodobnie >1.5%/r
Niedobór alfa 1-antytrypsyny i marskość wątroby	Nieznana, ale prawdopodobnie >1.5%/rok
Inna marskość wątroby
	Nieznana, ale prawdopodobnie 3-8%/rok

Jaka jest najskuteczniejsza terapia początkowa?

Wybór odpowiedniej terapii u pacjentów z HCC

Wynikają z tego dwa czynniki: (1) rozległość anatomiczną guza oraz (2) czynność podstawowej choroby wątroby.

Jako ogólne stwierdzenie, pacjenci z marskością wątroby typu B Childa nie są dobrymi kandydatami do jakiejkolwiek formy terapii. Wszystkie formy terapii mogą być zastosowane u tych pacjentów, ale śmiertelność i zachorowalność związana z zabiegiem jest wyższa niż w przypadku marskości typu A u dzieci. Dotychczas nie ma danych dotyczących wyników leczenia HCC w marskości wątroby typu B (z wyjątkiem przeszczepienia wątroby), które wskazywałyby na poprawę przeżycia w porównaniu z brakiem leczenia.

Lista zwykle stosowanych początkowych opcji terapeutycznych, w tym wytyczne dotyczące ich stosowania, wraz z oczekiwanym wynikiem terapii.

Resekcja w przypadku HCC

Pacjenci z marskością wątroby typu A i nieznacznym nadciśnieniem wrotnym dobrze tolerują resekcję. Nadciśnienie wrotne wykluczające resekcję obejmuje pomiar gradientu ciśnienia wrotnego powyżej 10 mmHg, żylaki przełyku, liczbę płytek krwi poniżej 100 000/mL i dużą śledzionę w badaniach obrazowych. Resekcja u tych pacjentów wiąże się ze złym rokowaniem, częstym wodobrzuszem po resekcji, żółtaczką i powolnym pogarszaniem się stanu aż do śmierci.

Idealnym guzem do resekcji jest pojedyncza zmiana na obrzeżach lewego lub prawego płata. Niestety, niewiele guzów jest idealnych. Guz musi być usunięty z co najmniej 1-centymetrowym marginesem wolnym od nowotworu. Metoda ta obejmuje zazwyczaj częściową hepatektomię prawostronną lub lewostronną. W rzadkich przypadkach, przy słabo umiejscowionych guzach, można wykonać trisegmentektomię. Ta metoda wymaga doskonałej funkcji wątroby. Zamiast tego możliwe jest czasami wykonanie mezohepatektomii: usunięcie środkowych segmentów prawego i lewego płata. Mniejsze, dobrze umiejscowione guzy mogą być usunięte przez segmentektomię: usunięcie jednego lub dwóch segmentów. Laparoskopowa hepatektomia staje się coraz częstsza, co wiąże się z mniejszą liczbą powikłań pooperacyjnych.

W najlepszych rękach, śmiertelność pooperacyjna w przypadku hepatektomii nawet w marskości wątroby jest mniejsza niż 1%, tak długo jak funkcja wątroby jest zachowana i nie ma nadciśnienia wrotnego. Długoterminowe przeżycie wynosi około 50% w ciągu 5 lat. Odsetek nawrotów wynosi od 50% do 70% w ciągu 5 lat.

Przeszczepianie wątroby w przypadku HCC

Przeszczepianie wątroby stało się akceptowaną formą terapii HCC. Przeżycie po przeszczepie u odpowiednio dobranych pacjentów, którzy rzeczywiście otrzymują przeszczep, wynosi około 75% do 80% w ciągu 5 lat. Jeśli jednak weźmie się pod uwagę wszystkich pacjentów wpisanych na listę oczekujących na przeszczep, 5-letnie przeżycie jest bliższe 65% z powodu rezygnacji z przeszczepu.

Nie wszystkie HCC nadają się do przeszczepienia. Do rozstrzygnięcia pozostają dwa główne problemy. Są to 1) kryteria kwalifikacji do przeszczepienia i 2) downstaging (tj. leczenie guza, który przekracza kryteria kwalifikacji, aby je spełnić).

Kryteria kwalifikacji do przeszczepienia wątroby z powodu HCC

Klasyczne kryteria to tak zwane „kryteria mediolańskie”. Kryteria mediolańskie stanowią, że pacjenci, których guzy są mniejsze niż 5 cm, jeśli są pojedyncze, lub mniejsze niż 3 cm i nie więcej niż 3 w liczbie mogą być przeszczepiane z odsetkiem przeżycia równoważnym z innymi wskazaniami (tj. około 80% w ciągu 5 lat).

Kryteria mediolańskie były oparte na radiologicznej ocenie rozległości guza przed przeszczepem. Jest jednak jasne, że niektórzy pacjenci, których guzy przekraczają kryteria mediolańskie, mogą być przeszczepieni z dobrym przeżyciem. Doprowadziło to do opracowania kilku dodatkowych kryteriów. Żadne z nich nie zyskało jeszcze szerokiej akceptacji. Należą do nich kryteria z San Francisco, „koncepcja metroticket” i kryteria oparte na objętości guza, a nie na średnicy przekroju poprzecznego. Większość programów nadal stosuje kryteria mediolańskie.

Downstaging

Downstaging jest procesem leczenia HCC, który wykracza poza kryteria umieszczenia na liście, w celu dostosowania go do tych kryteriów. Literatura na ten temat jest bardzo zagmatwana. Nie ma jednolitości w maksymalnym zakresie guza, który może być leczony, ani w docelowym rozmiarze, który jest akceptowalny po downstaging, tak aby przeszczep miał rozsądną przeżywalność.

Ocena downstaging opiera się w dużej mierze na anatomicznej rozległości guza, a nie na jego biologii. Ponieważ większe guzy generalnie mają gorsze rokowanie, nie jest jasne, czy samo zmniejszenie guza zmniejsza ryzyko nawrotu do tego samego poziomu, co w przypadku guzów mieszczących się w kryteriach Mediolanu, na początek.

Niektórzy klinicyści użyli odpowiedzi na chemioembolizację jako kryterium oceny przydatności do przeszczepu. Guzy, które odpowiadają na leczenie poprzez kurczenie się i nie wykazują dalszego wzrostu przez 3 miesiące po chemoembolizacji, mają znacznie lepsze rokowanie niż te guzy, które nie odpowiadają na leczenie.

Wskazania do przeszczepienia wątroby z powodu HCC

Inwazja naczyniowa w badaniu radiologicznym przed przeszczepieniem wiąże się z bardzo dużym ryzykiem nawrotu po przeszczepieniu i jest zwykle przeciwwskazaniem do przeszczepienia. Niekorzystnym objawem prognostycznym jest również słabo zróżnicowana morfologia guza. Nie jest jednak jasne znaczenie tego kryterium u chorych, u których guzy mieszczą się w kryteriach mediolańskich. Wysokie stężenie AFP (>400 ng/mL) również wiąże się z dużym ryzykiem nawrotu choroby po przeszczepie. Nie jest jednak jasne, czy powinno to stanowić bezwzględne przeciwwskazanie do transplantacji.

Oprócz przeciwwskazań specyficznych dla danego nowotworu, istnieją również ogólne przeciwwskazania medyczne do poważnych zabiegów chirurgicznych, takie jak znaczna choroba serca lub płuc. Istnieją również przeciwwskazania społeczne. Pacjenci muszą być w stanie stosować się do obserwacji po przeszczepie i schematu leczenia. U pacjentów, u których niewydolność wątroby rozwinęła się na podłożu marskości alkoholowej, większość programów wymaga 6-miesięcznego okresu abstynencji przed rozważeniem przeszczepu.

Lokalna ablacja

Istnieją dwie powszechnie stosowane formy ablacji miejscowej: 1) przezskórne wstrzykiwanie etanolu (PEI) i 2) ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA). Ablacja prądem o częstotliwości radiowej jest preferowaną opcją, ponieważ zniszczenie guza jest bardziej kompletne i wymaga mniejszej liczby sesji, aby to osiągnąć. W randomizowanych badaniach kontrolowanych, RFA wiąże się z lepszą przeżywalnością niż PEI. Obie metody mogą być wykonywane jako przezskórne procedury ambulatoryjne.

Powszechnie stosowane sondy o częstotliwości radiowej mogą skutecznie ablować zmiany o średnicy do 4 cm. W przypadku zmian mniejszych niż 2 cm można uzyskać całkowitą eradykację z odsetkiem nawrotów poniżej 1% po 5 latach. Wraz ze wzrostem wielkości guza zmniejsza się możliwość osiągnięcia całkowitej eradykacji, tak że przy około 3 cm i większych, wskaźnik „wyleczenia” wynosi około 58%.

Większe zmiany można ablować za pomocą wielu sond, ale odsetek powodzeń dla tych sond jest nieznany, nie ma też danych dotyczących przeżycia. Nie jest pewne, czy uzyskanie dużej strefy ablacji w przypadku dużego guza poprawia przeżycie, ponieważ im większy guz, tym bardziej prawdopodobne, że występuje przynajmniej inwazja mikronaczyniowa, co wiąże się z ryzykiem przerzutów.

RFA niszczy obręcz prawidłowej wątroby otaczającej guz, jak również sam guz. Im większy guz, tym większa ilość zniszczonej wątroby. Ilość zniszczonej wątroby wzrasta wykładniczo, tak że w przypadku guza o wielkości 2 cm niszczone jest około 10 cm3 prawidłowej wątroby; w przypadku guza o wielkości 5 cm3 niszczone jest około 65 cm3 prawidłowej wątroby.

W związku z tym u pacjentów z marginalną czynnością wątroby ablacja większych guzów niesie ze sobą ryzyko pogorszenia czynności wątroby. Dlatego też, chociaż RFA może być stosowana u pacjentów z marskością wątroby typu B Childa, jest zwykle zarezerwowana dla pacjentów z małymi guzami (<3 cm) i tych, u których punktacja w skali Childa-Pugha wynosi 7 do 8, a nie 9 do 10.

Chemoembolizacja

Chemoembolizacja polega na wprowadzeniu cewnika do gałęzi tętnicy wątrobowej zasilającej HCC przez tętnicę udową i wstrzyknięciu środka chemioterapeutycznego zmieszanego z lipiodolem, oleistym radiologicznym środkiem kontrastowym. Po tej procedurze następuje zwykle embolizacja tętnicy zaopatrującej guz. Stosowana chemioterapia to najczęściej doksorubicyna, cisplatyna lub mitomycyna C.

Chemoembolizacja była stosowana we wszystkich, z wyjątkiem najbardziej zaawansowanych stadiów choroby. Jednak dane dotyczące przeżycia z randomizowanych badań kontrolowanych pochodzą tylko od chorych z dobrą czynnością wątroby (marskość wątroby klasy A wg Childa) i bez radiograficznych dowodów inwazji którejkolwiek z żył wątrobowych, żył wrotnych lub dróg żółciowych. Chemoembolizacja poprawia przeżycie, ale po około 12 do 24 miesiącach.

Powikłania chemioembolizacji

Najczęstszym powikłaniem jest zespół poembolizacyjny składający się z gorączki, bólu i nudności. Trwa on około 24 do 28 godzin. Środek chemioterapeutyczny powoduje depresję szpiku kostnego, z ryzykiem infekcji w fazie neutropenii.

Pacjenci z zespoleniami żółciowo-jelitowymi są szczególnie narażeni na ryzyko zakażenia i nie powinni być leczeni metodą chemoembolizacji. U pacjentów zwykle występuje łysienie. Możliwe są obwodowe zwężenia dróg żółciowych, o czym świadczy obecność poszerzonych przewodów żółciowych w kontrolnych badaniach obrazowych.

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B może wystąpić nawrót replikacji wirusa, a następnie ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby. Tacy pacjenci muszą być objęci leczeniem przeciwwirusowym przez okres leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Chemobolizacja u pacjentów z marskością wątroby typu B

W randomizowanym badaniu kontrolowanym, które obejmowało pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą wątroby, chemoembolizacja nie wykazała przewagi w zakresie przeżywalności. Śmiertelność po zabiegu w tym badaniu była wysoka, co sugeruje, że pacjenci z bardziej zaawansowaną chorobą wątroby źle tolerują zabieg. Dlatego chemioembolizacja nie jest zalecana u pacjentów z marskością wątroby typu Child B. Pacjenci ci mogą lepiej radzić sobie z innymi formami terapii, takimi jak przeszczepienie wątroby.

Chemoembolizacja u pacjentów z inwazją naczyniową

Z randomizowanych badań kontrolowanych wykazujących przewagę chemioembolizacji w zakresie przeżycia wyłączono pacjentów z inwazją naczyniową. Badania kohortowe wykazały, że pacjenci z inwazją naczyniową mają znacznie krótsze przeżycie w porównaniu z pacjentami bez inwazji naczyniowej. Dlatego nie wiadomo, czy chemioembolizacja u tych chorych daje korzyść w zakresie przeżycia. Mimo to, chemioembolizacja była podawana w takich okolicznościach.

Większość klinicystów unika chemioembolizacji u pacjentów z niedrożnością głównej żyły wrotnej, z obawy przed zawałem wątroby przez embolizację tętnicy wątrobowej. Jednak wielu z nich kontynuuje chemioembolizację u pacjentów z inwazją gałęzi drugiego rzędu żyły wrotnej. Nie jest to zalecane w wytycznych.

Terapia systemowa HCC

Tylko w przypadku jednego leku systemowego wykazano zwiększenie przeżycia u pacjentów z HCC, a jest nim sorafenib. Poprawa przeżycia wynosi około 3 miesiące w porównaniu z pacjentami nieleczonymi. W randomizowanych badaniach kontrolowanych, w których wykazano taki wynik, brali udział tylko pacjenci z dobrą czynnością wątroby (Childs’ A) i dobrym stanem sprawności (WHO stage 1-2). Sorafenib jest inhibitorem wielu kinaz, którego działanie polega na hamowaniu angiogenezy i blokowaniu transdukcji sygnałów w wielu ważnych szlakach wewnątrzkomórkowych.

Nie wykazano, aby konwencjonalne chemioterapeutyki znacząco wydłużały przeżycie i wiązały się ze znaczną toksycznością. W niektórych badaniach wykazano nawet zmniejszenie przeżywalności w grupie leczonej. Ta terapia nie jest zalecana.

Chemioterapia infuzyjna, w której lek jest podawany do tętnicy wątrobowej przez podskórny port do wstrzyknięć, jest popularna w Japonii. Wyniki nie są jednak dobre. Nie ma randomizowanych badań kontrolowanych o wystarczającej mocy, aby wykazać korzyści. W niektórych badaniach przeżycie w grupie leczonej nie różniło się od oczekiwanego dla tego stadium choroby. Ta terapia nie jest zalecana.

Wykaz podgrupy terapii drugiego rzutu, w tym wytyczne dotyczące wyboru i stosowania tych terapii ratunkowych

Inne formy terapii dla HCC

Istnieje kilka dodatkowych form leczenia, które zostały opracowane dla HCC. Żadna z nich nie została jednak odpowiednio przebadana.

Radioembolizacja polega na wstrzykiwaniu znakowanych radioaktywnie cząstek (szklanych kulek lub cząstek żywicy) do gałęzi tętnicy wątrobowej, która zasila guz. Leczenie to wiąże się z istotnymi odpowiedziami na nowotwory, ale należy jeszcze wykazać, że radioembolizacja jest lepsza od chemioembolizacji lub innych form leczenia.

Podwiązanie tętnicy wątrobowej jest obecnie rzadko stosowane. Nadal stosuje się embolizację gruczołów, ale nie ma zadowalających dowodów na skuteczność w poprawie przeżywalności. Chemoembolizacja może być dostarczana przy użyciu perełek uwalniających leki. W jednym badaniu wykazano, że są one w przybliżeniu równoważne ze standardową chemoembolizacją, ale mają mniej działań niepożądanych.

Wykaz tych działań, w tym wszelkie wytyczne dotyczące monitorowania działań niepożądanych.

N/A

Jak należy monitorować pacjenta z rakiem wątrobowokomórkowym?

Monitorowanie pacjentów z HCC po leczeniu

Postępowanie u pacjentów z HCC po leczeniu jest ukierunkowane na ocenę odpowiedzi na leczenie, obecności lub braku nawrotu oraz progresji choroby wątroby. Monitorowanie odpowiedzi na leczenie i nawrotu choroby jest zwykle wykonywane za pomocą badań obrazowych, zwykle przy użyciu tej samej metody obrazowania, która była stosowana w pierwotnej diagnostyce. Stosuje się te same kryteria diagnostyczne: nadkrwistość tętniczą i wypłukanie fazy żylnej. O nawrocie świadczy ognisko wykazujące te cechy. U pacjentów, którzy mieli guzy wydzielające AFP, AFP może być również wykorzystane do monitorowania nawrotu choroby. Ponieważ jednak ocena nawrotu wymaga badań obrazowych, nawet jeśli AFP wzrasta, jeśli zmiana nie jest widoczna w badaniach obrazowych, nie można nic zrobić. Nie jest zatem jasne, czy monitorowanie AFP cokolwiek wnosi.

Choroby wątroby powinny być monitorowane za pomocą regularnych badań krwi. Ponadto pacjenci z marskością wątroby powinni mieć wykonaną gastroskopię w celu poszukiwania żylaków przełyku, a jeśli są obecne, należy je leczyć poprzez podwiązanie opaski.

Jeżeli podstawowa choroba wątroby może być leczona, ryzyko nawrotu choroby może być zmniejszone. Dotyczy to głównie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C.

Jakie są dowody?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. ” Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria”. Hepatology. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (Przegląd badań dotyczących downstaging HCC przed transplantacją, wyniki długoterminowe.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. „Liver masses: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective”. Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. „American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of focal liver lesions”. Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 1328-1347. (Wytyczne ACG dotyczące postępowania w przypadku zmian ogniskowych w wątrobie.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. „The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis”. Gut. vol. 59. 2010. pp. 638-44. (Ten artykuł dotyczy diagnostyki radiologicznej HCC.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. „Zastosowanie markerów (HSP70 GPC3 i GS) w biopsjach wątroby jest przydatne w wykrywaniu raka wątrobowokomórkowego”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 746-54. (O histologicznych markerach HCC.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. „Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma”. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Dowody potwierdzające korzyści z badań przesiewowych w kierunku HCC.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. „Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects”. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. pp. 61-74. (Opis systemu staging BCLC, który formalizuje podejście do postępowania u chorych z HCC.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. „Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis”. N Engl J Med. vol. 334. 1996. pp. 693-9. (On the Milan criteria.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. „A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 122-30. (Dowody na wyższość RFA nad PEI. This was a randomized controlled trial.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. „Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1734-9. (Dowody na to, że chemioembolizacja poprawia przeżycie. To było badanie randomizowane.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. „Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 378-90. (Dowody na to, że sorafenib poprawia przeżycie. This was a randomized controlled trial.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. „Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma”. HPB (Oxford). vol. 13. 2011. pp. 198-205. (Przeżycie w raku dróg żółciowych, leczonym chirurgicznie.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. „Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma”. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (O przeszczepianiu wątroby w przypadku raka dróg żółciowych.)

.