Korzystny stosunek ryzyka do korzyści
Każdy projekt badań medycznych z udziałem ludzi powinien być poprzedzony staranną oceną przewidywalnego ryzyka i obciążeń w porównaniu z przewidywalnymi korzyściami dla uczestnika lub osób biorących udział w badaniu.
Deklaracja Helsińska. Zasada 16
Badania w formie kontrolowanych prób klinicznych obejmują komponenty, które oferują perspektywę bezpośrednich korzyści związanych ze zdrowiem (komponenty terapeutyczne), oraz komponenty, które są włączone wyłącznie w celu odpowiedzi na pytanie badawcze (komponenty nieterapeutyczne). Pytanie badawcze jest zwykle sformułowane w formie hipotezy zerowej, która stwierdza, że nie ma różnicy między ramionami badania w odniesieniu do mierzonych wyników. Thesenon-terapeutyczne komponenty mogą przybrać formę inwazyjnych lub nieinwazyjnych diagnostycznych i prognostycznych procedur testowych, niestandardowo wykonywanych w trakcie opieki klinicznej; accumulationof dodatkowe kliniczne i biochemiczne parametry; wykonanieinvestigational genetycznych testów na próbkach krwi lub tkanek jakoancillary badania naukowe; i większa intensywność lub czas trwania follow-up monitorowania po zakończeniu terapeutycznychinterwencji.
As withother forms of research, the design of the research protocolshould maximize benefits and minimize risks to researchparticipants. Komitety etyki badań naukowych powinny angażować się w systematyczną, niearbitralną ocenę ryzyka i korzyści związanych z protokołem klinicznym, o ile jest to możliwe (1). W tym celu do tej sekcji zaleca się systematyczne, oparte na komponentach podejście do oceny ryzyka i korzyści zaproponowane przez Weijera (2). Podejście to dokonuje wyraźnego rozróżnienia między komponentami badań opisanymi powyżej i podkreśla, że związane z nimi ryzyko i korzyści powinny być rozważane oddzielnie – ryzyko związane z komponentami nieterapeutycznymi nie może być uzasadnione na podstawie potencjalnych korzyści wynikających z komponentów terapeutycznych. To pojęcie jest omówione dalej w sekcjach, które następują.
Interwencje oferujące perspektywę korzyści związanych ze zdrowiem
Komponenty terapeutyczne są skierowane do uczestnika jako pacjenta. Ryzyko związane z komponentami terapeutycznymi jest uzasadnione perspektywą korzyści zdrowotnych (rachunek ryzyka i korzyści). Takie ryzyko podejmują pacjenci otrzymujący interwencje terapeutyczne poza środowiskiem badawczym, a koncepcja ta jest ogólnie dobrze rozumiana przez lekarzy i pacjentów. Ogólnie uznaje się, że poinformowani pacjenci mogą przyjąć większe ryzyko (biorąc pod uwagę zarówno prawdopodobieństwo, jak i wielkość) w zamian za perspektywę korzyści, które oceniają jako warte zachodu. W warunkach badania (zakładając obecność klinicznej ekwipotencjalizacji, o której mowa poniżej) sytuacja jest koncepcyjnie analogiczna. Pacjent-podmiot, w pełni poinformowany o możliwym ryzyku i korzyściach związanych z interwencjami terapeutycznymi w obu ramionach, może następnie dokonać osobistego osądu w odniesieniu do udziału w próbie.
Interwencje i oceny wykonywane wyłącznie w celu odpowiedzi na pytanie badawcze
Komponenty terapeutyczne są doświadczane przez uczestnika jako wolontariusza badawczego. Ryzyko związane z elementami nieterapeutycznymi (określane również jako „zdemarkowane ryzyko badawcze”) jest uzasadnione perspektywą zdobycia wartościowej i istotnej wiedzy (rachunek ryzyko-wiedza). Zdobyta wiedza ma przede wszystkim przynieść korzyść przyszłym pacjentom. Komitety ds. etyki badań, składające się z członków z niezbędną naukową i nienaukową wiedzą fachową do oceny proponowanego badania, powinny dokonać ustalenia, że włączenie takich interwencji jest naukowo niezbędne w odniesieniu do metodologicznych i statystycznych aspektów projektu badania, i uzasadnione w odniesieniu do wartości i znaczenia wiedzy, która ma być uzyskana.
Gdy badania obejmują wrażliwych uczestników, takich jak dzieci lub osoby z upośledzoną zdolnością do podejmowania decyzji, przepisy lub wytyczne mogą określać, że ryzyko związane z uczestnictwem w badaniach jest ograniczone do minimalnego ryzyka (3) lub niewielkiego wzrostu ponad minimalne ryzyko. Przykładem tego są regulacyjne zalecenia dotyczące dopuszczalnych kategorii badań z udziałem dzieci w USA, skodyfikowane w podczęści D CommonRule (4 ), a także formalnie przyjęte przez F.D.A. Biorąc pod uwagę podejście do analizy ryzyka oparte na komponentach, te ograniczenia ryzyka powinny być stosowane do nieterapeutycznych komponentów badań. Tak więc potrzeba identyfikacji i rozróżnienia pomiędzy komponentami terapeutycznymi i nieterapeutycznymi jest oczywista i powinna być określona jako taka we wniosku o przeprowadzenie badań.
Stwierdzenie klinicznej trafności
Korzyści, ryzyko, obciążenia i skuteczność nowej metody powinny być testowane w porównaniu z najlepszymi obecnie stosowanymi metodami profilaktycznymi, diagnostycznymi i terapeutycznymi.
Deklaracja Helsińska. Zasada 29
Randomizowane badania kontrolowane są przeprowadzane dla osiągnięcia tego celu i mogą być również stosowane do oceny porównawczej skuteczności obecnie dostępnych i stosowanych metod leczenia. Inaczej mówiąc, badanie randomizowane przeprowadza się w celu rozwiania niepewności co do skuteczności interwencji, szczególnie gdy rozważa się ją w odniesieniu do innych dostępnych metod leczenia, jeśli takie istnieją (5). W momencie rozpoczęcia badania z randomizacją, powinna istnieć rzeczywista niepewność dotycząca tego, która część badania może być lepsza, gdy brane są pod uwagę zarówno korzyści, jak i ryzyko związane z interwencjami. Pojęcie to zostało nazwane zasadą niepewności i może występować na trzech poziomach opisanych przez Rollestona (6) i Sacketta (7). Opracowanie tego ostatniego jest zaadaptowane i podsumowane w poniższej tabeli.
Pewność społeczna — odzwierciedlająca zbiorowy osąd społeczności ekspertów praktyków w danej dziedzinie,i pochodną systematycznej oceny istniejących dowodów w literaturze medycznej
Niepewność indywidualnego lekarza — odzwierciedlona w opinii indywidualnego lekarza, który musi zdecydować, czy zalecić udział w badaniu konkretnemu pacjentowi
Niepewność pacjenta — wyrażona poprzez relację pacjent-lekarz, i reprezentująca wartości pacjenta będące pochodną świadomego rozważenia rzekomych korzyści i ryzyka dostępnych metod leczenia
Pojęcie niepewności społeczności jest szczególnie istotne dla komitetów etycznych badań, które muszą zdecydować, czy zatwierdzić proponowaną próbę i tym samym udostępnić ją potencjalnym uczestnikom. Ten poziom niepewności reprezentuje moralne podłoże randomizowanych badań klinicznych i jest stanem klinicznego equipoise, jak pierwotnie pojmował to Freedman (8). Equipoise implikuje, że oczekiwana wielkość i prawdopodobieństwo poprawy równoważą wielkość i prawdopodobieństwo efektów ubocznych (postrzegane ryzyko) porównywanych metod leczenia (9). Bardziej ostatnio, Weijer i współpracownicy (10) ponownie podkreślili znaczenie klinicznej ekwipotencjalizacji nad niepewnością doświadczaną przez indywidualnego klinicystę jako warunek wstępny dla trialinception. Obecność klinicznego equipoise pozwala na jednoczesne osiągnięcie dwóch celów: zaoferowanie pacjentowi-uczestnikowi najlepszego zakładu (w obecności niepewności) w uzyskaniu najlepszego leczenia poprzez proces randomizacji oraz zdobycie cennej i istotnej wiedzy medycznej.
Inwestorzy proponujący badanie powinni dostarczyć komitetowi istotne informacje na poparcie twierdzenia o equipoise, w tym odniesienie do odpowiedniego przeglądu systematycznego(11), gdy tylko jest to wykonalne. Jeżeli przegląd systematyczny nie jest dostępny dla przedmiotu badania, badacz powinien dostarczyć komitetowi szczegóły dotyczące przeglądu literatury przeprowadzonego w celu wsparcia przeprowadzenia randomizowanej próby kontrolowanej. Szczegóły te powinny zawierać pełny opis metod i strategii wyszukiwania wykorzystanych do pozyskania i syntezy odpowiedniej literatury medycznej. Wytyczne w tym zakresie są dostępne w Cochrane Collaboration (12).
Systematyczny przegląd literatury będzie również służył do gromadzenia dowodów na poparcie wyboru ramienia kontrolnego, szczególnie gdy oceniane są nowe terapie. It has been demonstrated in analysis of reported trials that inappropriate choices havebeen made, particularly when trials are supported by commercialsponsors (13). Analogicznie, użycie kontroli placebo musi być starannie ocenione, aby zapewnić, że kliniczne equipoise jest obecne. Jeśli equipoise nie jest obecne, użycie kontroli placebo musi być wyraźnie uzasadnione. Wykorzystanie kontroli placebo jest kwestią sporną (14), a pełna dyskusja wykracza poza zakres tego dokumentu.
W odniesieniu do konkretnego badania lekarz może, ale nie musi być inequipoise. Uznając swój powierniczy status, będący pochodną relacji lekarz-pacjent, może nie mieć pewności, czy zaproponować udział swojemu pacjentowi. Nawet jeśli nie jest on inequipoise, powinien poinformować swojego pacjenta o dostępności atrialu, wypełniając w ten sposób obowiązek dostarczenia informacji dotyczących alternatyw dla wszelkich proponowanych metod leczenia. Rzeczywiście, zaproponowano, że jest to wymóg moralny (15). Analogicznie, potencjalny uczestnik powinien otrzymać wszystkie niezbędne informacje o badaniu, tak aby pacjent, wyrażając swoje osobiste cele i wartości medyczne, mógł określić, czy jest inequipoise i tym samym skłonny do poddania się randomizacji.
Theconcept of component-based risk analysis, and the application ofclinical equipoise to the analysis of a clinical researchprotocol is summarized inthis figure from Weijer, which is reproduced with thepermission of the author.
Referencesavailable online are hyperlinked
1. The National Commission for the Protection ofHuman Subjects of Biomedical and Behavioral Research. The Belmont Report. 1979.
2. Weijer C. The ethical analysis of risk. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definicje. Minimalne ryzyko.
4. 45 CFR 46. Podczęść D. (46.404 do 46.407).
5. Djulbegovic, B. Uznanie niepewności: Afundamental means to ensure scientific and ethical validity inclinical research. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Uncertainty about clinical equipoise. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Uncertainty about clinical equipoise. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle isthe moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews: keyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. The Cochrane Collaboration. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. The ethics ofplacebo-controlled trials – A middle ground. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. How to resolve a dilemma concerningrandomized clinical trials. NEJM 1999; 341:691-693.
.