Alai

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że narkolepsja-1 (NRCLP1) jest spowodowana heterozygotyczną mutacją w genie HCRT (602358) na chromosomie 17q21. Zgłoszono jednego takiego pacjenta.

Adie (1926) po raz pierwszy wyodrębnił narkolepsję jako oddzielną i specyficzną jednostkę. Jest to zaburzenie snu charakteryzujące się atakami upośledzającej senności w ciągu dnia i niskiej czujności. Normalne fizjologiczne składniki snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM), sen i utrata napięcia mięśniowego, są oddzielone i występują również podczas czuwania, co skutkuje snami półsennymi oraz epizodami paraliżu mięśni szkieletowych i atonii (katapleksja i paraliż senny). W przeciwieństwie do normalnego snu, sen w narkolepsji często zaczyna się od aktywności REM, a czas potrzebny do zaśnięcia jest krótszy niż normalnie.

W przeciwieństwie do modeli zwierzęcych, narkolepsja u ludzi nie jest prostym zaburzeniem genetycznym. Większość przypadków narkolepsji u ludzi występuje sporadycznie i jest nosicielami określonego haplotypu HLA (Peyron et al., 2000). Rodzinne przypadki są raczej wyjątkiem niż regułą, a bliźnięta jednojajowe wykazują tylko częściową zgodność (25 do 31%) (Mignot, 1998).

Genetyczna heterogenność narkolepsji

Dodatkowe loci narkolepsji zostały przypisane do chromosomów 4 (NRCLP2; 605841), 21q (NRCLP3; 609039), 22q13 (NRCLP4; 612417), 14q11 (NRCLP5; 612851), i 19p13.2 (NRCLP6; 614223). NRCLP7 (614250) jest spowodowana mutacją w genie MOG (159465) na chromosomie 6p22. Odporność na narkolepsję jest związana z mniejszymi allelami SNP i markerem w genie NLC1A (610259) na chromosomie 21q22.

W 3 pokoleniach rodziny, Daly i Yoss (1959) znaleźli 12 przypadków definitywnych i 3 możliwe. Podczas gdy około dwie trzecie wszystkich przypadków narkolepsji (ataków snu) jest związanych z katapleksją (napadowe ataki osłabienia lub paraliżu, związane szczególnie z silnymi emocjami), tylko 3 z 12 dotkniętych osób w tej rodzinie wykazywały katapleksję. Co więcej, w tych przypadkach osłabienie było łagodne.

W późniejszej publikacji, Yoss (1970) przedstawił badania z pupillografią w podczerwieni w rodzinach dotkniętych narkolepsją, prowadzące do wniosku, że narkolepsja jest poligeniczna, tzn. że dotknięte nią osoby znajdują się na jednym końcu spektrum. Kiedy osoba jest obudzona i czujna w całkowitej ciemności, jej źrenice są duże. Podczas snu źrenice są małe. Gdy osoba znajduje się pomiędzy tymi dwoma ekstremami, jej źrenice są pośredniej wielkości. Jest to podstawa pupillografii w podczerwieni jako miernik stanu czuwania. Autor zasugerował, że byłoby to bardzo niezwykłe dla 2 osób z filagrypnią (zdolność do pozostania czujnym przy małej ilości snu) mieć potomstwo z narkolepsją. Na podstawie stwierdzenia nieprawidłowości w badaniu pupillometrycznym (Yoss i wsp., 1969), sugerowano zaburzenia centralnego autonomicznego układu nerwowego w narkolepsji. Hublin i wsp. (1994) udowodnili, że tak nie jest w swoich badaniach 22 nieleczonych narkoleptyków, u których przeprowadzono obszerne testy funkcji autonomicznych, z których wszystkie okazały się prawidłowe.

Thannickal et al. (2000) badali podwzgórze 16 ludzkich mózgów, w tym mózgów 4 narkoleptyków. Ludzkie narkoleptyki miały 85 do 95% redukcję liczby neuronów HCRT. Neurony hormonu koncentrującego melaninę (176795), które mieszają się z komórkami HCRT w normalnym mózgu, nie były zmniejszone w liczbie, wskazując, że utrata komórek była stosunkowo specyficzna dla neuronów HCRT. Obecność gliozy w regionie komórek hipokretyny jest zgodna z procesem zwyrodnieniowym będącym przyczyną utraty HCRT w narkolepsji.

Nishino i wsp. (2000) zmierzyli immunoreaktywne HCRT w płynie mózgowo-rdzeniowym 9 pacjentów z narkolepsją i 8 dopasowanych wiekowo osób z grupy kontrolnej. HCRT1 był wykrywalny we wszystkich kontrolach; u 7 z 9 pacjentów, stężenia HCRT były poniżej granicy wykrywalności testu. Autorzy zaproponowali, że autoimmunologiczne zniszczenie neuronów zawierających HCRT w bocznym podwzgórzu, związane z HLA, może powodować narkolepsję u tych pacjentów.

W 31 pacjentach z narkolepsją, Dalal et al. (2001) znaleźli zmniejszone lub niewykrywalne poziomy hipokretyny CSF w porównaniu do kontroli. Poziomy hipokretyny w osoczu, jednakże, były na normalnych poziomach, podobnych do kontroli, sugerując, że systemowa hipokretyna pochodząca ze źródeł niezależnych od OUN jest zachowana w narkolepsji. Autorzy zauważyli, że jest mało prawdopodobne, aby potencjalny mechanizm autoimmunologiczny tego zaburzenia był skierowany przeciwko cząsteczce hipokretyny.

Dauvilliers i wsp. (2001) zebrali dane dotyczące wieku w momencie wystąpienia i ciężkości narkolepsji u 317 pacjentów z dobrze zdefiniowaną narkolepsją-katapleksją z Montpellier we Francji i u 202 pacjentów z Montrealu w Kanadzie. Średni wiek w momencie pojawienia się choroby wynosił 23,4 lat w Montpellier i 24,4 lat w Montrealu. Jednakże, wiek wystąpienia choroby był dwumodalny w tych 2 niezależnych populacjach pacjentów: pierwszy szczyt wystąpił w wieku 14,7 lat, a drugi w wieku 35 lat. Wiek wystąpienia wyraźnie odróżniał pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku narkolepsji (wczesny początek) od tych bez takiego wywiadu. Inne wyniki badań klinicznych i poligraficznych sugerowały, że młody wiek zachorowania wiąże się z większą ciężkością choroby (większa częstość katapleksji i zmniejszona średnia latencja snu w Wielokrotnym Teście Latencji Snu). Dauvilliers i wsp. (2001) sugerują, że wiek wystąpienia choroby jest uwarunkowany genetycznie.

Arii i wsp. (2004) stwierdzili bardzo niski poziom hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym u 6 z 6 dzieci z narkolepsją w wieku od 6 do 16 lat. Wszystkie były DR2-pozytywne. Obniżone stężenie hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzono również u dzieci z zespołem Guillain-Barre (139393), urazem głowy, guzem mózgu i zakażeniem OUN. Autorzy stwierdzili, że pomiar stężenia hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym jest przydatny diagnostycznie u dzieci.

Dauvilliers i wsp. (2009) opisali 28-letnią kobietę z narkolepsją, u której nastąpiło całkowite odwrócenie symptomatologii po dożylnym wlewie immunoglobuliny (IVIg). Była ona pozytywna dla HLA-DRB1*1501 i HLA-DQB1*0602. Nocna polisomnografia przed leczeniem wykazała średnią latencję snu wynoszącą 5 minut i 2 okresy REM o początku snu. Stężenie hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym było niewykrywalne. Polisomnografia po leczeniu IVIg wykazała znaczną poprawę, ze średnią latencją snu wynoszącą 8,6 minuty i brakiem okresów REM związanych ze snem. Druga punkcja lędźwiowa wykazała prawidłowy poziom hipokretyny-1. Wyniki te wskazywały, że narkolepsja może być chorobą autoimmunologiczną. Dauvilliers i wsp. (2009) wysunęli hipotezę, że ostry i ogniskowy proces zapalny mógł zablokować produkcję hipokretyny bez zniszczenia neuronów i że taki domniemany proces autoimmunologiczny może być odwracalny dzięki leczeniu IVIg na początku choroby.

Gelardi i Brown (1967) opisali rodzinę, w której 11 osób w 4 pokoleniach miało katapleksję. Trzy osoby mogły mieć narkolepsję. W rodowodzie nie wystąpił przypadek transmisji z mężczyzny na mężczyznę.

W badaniu 50 osób z narkolepsją-katapleksją, Baraitser i Parkes (1978) stwierdzili, że 52% miało dotkniętego krewnego pierwszego stopnia i że 41,9% rodzeństwa tych probantów z dotkniętym rodzicem było podobnie dotkniętych. W jednej trzeciej przypadków, w których dotkniętych było dwoje rodzeństwa, dotknięty był również rodzic. Po korekcie ze względu na wiek, 41,2% dzieci było dotkniętych chorobą.

Wyniki badania rodzinnego Mueller-Eckhardt i wsp. (1986) były zgodne z dominującym sposobem dziedziczenia z niepełną penetracją hipotetycznego genu podatności na chorobę.

W klinicznej populacji 334 niespokrewnionych pacjentów z narkolepsją, Guilleminault i wsp. (1989) stwierdzili, że 40% probandów miało co najmniej 1 członka rodziny z izolowaną skargą na senność w ciągu dnia, a 6% miało pozytywny wywiad rodzinny w kierunku narkolepsji. Tylko w 2 rodzinach dotkniętych było 3 lub więcej krewnych. Członkowie rodziny często dzielili ten sam haplotyp HLA-DR2 co probant, ale nie mieli narkolepsji.

Aby znaleźć bezpośredni dowód na autoimmunologiczną hipotezę narkolepsji, Smith i wsp. (2004) wstrzyknęli myszom oczyszczoną IgG z surowicy 9 pacjentów z narkolepsją. Paski mięśniowe detrusora pęcherza moczowego od myszy wykazywały zwiększoną odpowiedź kurczliwą na cholinergicznego agonistę muskarynowego karbachol i na endogennie uwalnianą acetylocholinę przy stymulacji polem elektrycznym w porównaniu z paskami mięśniowymi od myszy, którym wstrzyknięto IgG od osobników kontrolnych. Aktywność funkcjonalna była obecna w IgG od każdego pacjenta z narkolepsją. Nie zaobserwowano wzrostu aktywności naczyniówki, modelu neurotransmisji współczulnej. Smith i wsp. (2004) stwierdzili, że u pacjentów z narkolepsją występuje funkcjonalne autoprzeciwciało IgG, które zwiększa postganglionową neurotransmisję cholinergiczną.

Używając szczegółowych badań immunohistochemicznych, Crocker et al. (2005) oraz Blouin et al. (2005) niezależnie wykazali, że pacjenci z narkolepsją mają znaczną redukcję (5 do 11% normy) neuronów produkujących oreksynę w tylnych, bocznych, grzbietowych i grzbietowo-przyśrodkowych jądrach podwzgórza w porównaniu do normalnych kontroli. Wyniki obu badań wskazywały, że narkolepsja jest związana z utratą neuronów produkujących oreksynę, a nie z brakiem produkcji białka oreksyny. Wyniki były zgodne z selektywną neurodegeneracją tych komórek lub procesem autoimmunologicznym.

Latorre i wsp. (2018) wykorzystali czułe ekrany komórkowe i wykryli specyficzne dla hipokretyny komórki T CD4+ we wszystkich 19 badanych pacjentach z narkolepsją. Komórki T specyficzne dla tribbles homolog-2 (TRIB2; 609462), innego autoantygenu neuronów hipokretyny, znaleziono u 8 z 13 pacjentów. Autoreaktywne komórki T CD4+ były poliklonalne, ukierunkowane na wiele epitopów, ograniczone głównie przez HLA-DR (patrz 142860) i nie wchodziły w reakcje krzyżowe z antygenami grypy. Specyficzne dla hipokretyny komórki CD8+ T zostały również wykryte we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym kilku pacjentów z narkolepsją. Autoreaktywne klonotypy były seryjnie wykrywane we krwi tych samych, a nawet różnych pacjentów, ale nie u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Latorre i wsp. (2018) stwierdzili, że ich odkrycia ugruntowały autoimmunologiczną etiologię narkolepsji.

Gen HCRT

Peyron i wsp. (2000) zidentyfikowali dominującą, przypuszczalnie de novo mutację genu HCRT w pojedynczym przypadku narkolepsji o wczesnym początku (602358.0001).

Asocjacja z regionem HLA na chromosomie 6p21

Niemal 100% osób pochodzenia europejskiego z narkolepsją nosi haplotyp HLA DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Jednakże 15 do 25% osób w populacji ogólnej jest również nosicielami tego haplotypu ryzyka, co sugeruje, że jest on konieczny, ale niewystarczający do rozwoju zaburzenia (streszczenie Hor i in., 2010).

Niektóre doniesienia są zgodne z immunologicznie pośredniczonym niszczeniem komórek zawierających hipokretynę w ludzkiej narkolepsji (Mignot et al., 2001).

Langdon et al. (1984) stwierdzili, że wszyscy z 37 pacjentów byli HLA-DR2 w porównaniu do 21,5% z 200 normalnych kontroli. Zwrócili uwagę, że jest to najsilniejszy związek HLA z chorobą, jaki jeszcze znaleziono. Badania z sondami DNA będą bardzo interesujące; odpowiedzialny może być podtyp DR2. Defekt molekularny w narkolepsji może być wyjaśniony przez tę linię badań. Konwencjonalne badania powiązań byłyby warte zachodu.

W Japonii, Juji et al. (1984) znaleźli, że wszyscy pacjenci z narkolepsją byli DR2 pozytywni. Matsuki i wsp. (1985) badali typy HLA i dopełniacza u 111 japońskich pacjentów z narkolepsją i w 6 rodzinach z wieloma przypadkami. Stwierdzili, że B35-DR2, B15-DR2, i B51-DR2 były najczęstszymi haplotypami u japońskich narkoleptyków, podczas gdy były one rzadkie w normalnej populacji. Najczęstszy haplotyp HLA-DR2 w Japonii miał częstość występowania u narkoleptyków tylko jedną trzecią częstości w grupie kontrolnej. Jest to inny haplotyp, A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 (patrz HLA-DQB1, 604305), który występuje najczęściej u kaukaskich narkoleptyków.

W badaniach rodzinnych Matsuki i wsp. (1985) znaleźli 4 osoby bez objawów narkolepsji wśród 19 badanych z haplotypami podatności na chorobę, co sugeruje niepełną penetrację. Mueller-Eckhardt i wsp. (1986) stwierdzili, że 57 z 58 niespokrewnionych niemieckich narkoleptyków było pozytywnych dla DR2 i DQw1. Jeden pacjent z typowymi objawami narkolepsji okazał się być negatywny dla tych 2 specyficzności. W uzupełnieniu zwrócili uwagę na 2 inne przypadki narkolepsji DR2-negatywnej. W badaniu narkolepsji wśród izraelskich Żydów, Wilner i wsp. (1988) stwierdzili poprzez konwencjonalne typowanie HLA, że wszyscy 7 badani pacjenci z narkolepsją nosili haplotyp HLA-DR2. Analiza RFLPs wykazała, że wszyscy 7 mieli wzór RFLP widoczny w haplotypie DR2,Dw2. Częstość występowania tego haplotypu w zdrowej populacji izraelskiej wynosi 3,2%. Badania rodzinne w tej populacji nie zostały przeprowadzone.

Ale większość pacjentów z narkolepsją miała haplotyp DR2, Guilleminault et al. (1989) znaleźli 2 nowych DR2-negatywnych narkoleptyków i przewidywali, że aż 9% niespokrewnionych północnoamerykańskich białych pacjentów z narkolepsją będzie DR2 negatywnych. Wśród 19 przypadków pozytywnego wywiadu rodzinnego w kierunku narkolepsji, był 1 przypadek dotkniętego ojca i syna. Singh i wsp. (1990) przedstawili dane istotne dla roli DR2 w tym zaburzeniu z badania 3 rodzin. Kuwata i wsp. (1991) wskazali, że od czasu pierwszego raportu z 1984 roku (Juji i wsp., 1984) wykonali typowanie antygenów HLA dla 264 pacjentów z narkolepsją. Wszyscy pacjenci byli pozytywni dla podtypu DRw15 układu HLA-DR2 i podtypu DQw6 układu DQw1. Sekwencjonowanie nukleotydów i elektroforeza w żelu z polem pulsacyjnym nie wykazały żadnej całkowicie specyficznej zmiany w regionie DR/DQ, która mogłaby wyjaśnić tę podatność. Mignot i wsp. (1991) wskazali, że narkolepsja jest związana z haplotypem MHC HLA-DRw15 (DR2), Dw2, DQw6 (DQw1), który jest obecny odpowiednio u 32,8% kaukaskich i 7,7% azjatyckich normalnych kontroli, w porównaniu z 90 do 95% kaukaskich i 100% azjatyckich pacjentów z narkolepsją. Żaden z testów immunopatologicznych nie wykazał nieprawidłowości u pacjentów z narkoleptyką. Badania DNA nie wykazały różnic pomiędzy genami DRw15 i DQw6 u chorych z narkoleptyką a genami osób zdrowych.

Matsuki i wsp. (1992) dokonali krótkiego przeglądu dowodów wskazujących, że specyficzny allel DQw6, mianowicie DQB1*0602, został znaleziony u wszystkich badanych pacjentów z narkolepsją, wykazując, że genem podatności na chorobę narkolepsji jest ten gen lub gen zlokalizowany w jego pobliżu, a nie DRw15 (DR2). Tak więc, DQ raczej niż DR jest genem markerowym, którego należy szukać w diagnostyce narkolepsji. Zgłoszono występowanie rodzin multiplex z narkolepsją niezwiązaną z HLA (Guilleminault i in., 1989; Singh i in., 1990).

Mignot i wsp. (1997) dokonali oznaczenia HLA u 509 pacjentów włączonych do badania klinicznego leku modafinil i przeanalizowali wyniki w odniesieniu do katapleksji, objawu narkolepsji charakteryzującego się osłabieniem mięśni wywołanym przez emocje. Wyniki wykazały, że asocjacja HLA (z DQB1*0602) jest tak ścisła, jak wcześniej donoszono (85 do 95%), gdy katapleksja jest klinicznie typowa lub ciężka. Stwierdzono również, że pacjenci z łagodną, atypową lub bez katapleksji mieli znacząco zwiększoną częstość DQB1*0602 (40 do 60%) w porównaniu z etnicznie dobranymi kontrolami (24%).

Siegel (1999) dokonał przeglądu natury narkolepsji i systemu hipokretyny (HCRT; 602358). Hipokretyny (które są również nazywane oreksynami) są parą neuropeptydów produkowanych z jednego białka prekursorowego (de Lecea et al., 1998). Nishino i wsp. (2000) zmierzyli immunoreaktywne HCRT w płynie mózgowo-rdzeniowym 9 pacjentów z narkolepsją i 8 dopasowanych wiekowo osób z grupy kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli pozytywni dla HLA-DR2/DQB1*0602. HCRT1 był wykrywalny we wszystkich kontrolach; u 7 z 9 pacjentów stężenia HCRT były poniżej granicy wykrywalności testu. Autorzy zaproponowali, że związane z HLA autoimmunologiczne zniszczenie neuronów zawierających HCRT w bocznym podwzgórzu może powodować narkolepsję u tych pacjentów.

Mignot i wsp. (2001) badali wpływ alleli HLA klasy II, oprócz HLA-DQB1*0602, na podatność na narkolepsję. U Afroamerykanów, białych Amerykanów i Japończyków zaobserwowano silny wpływ homozygotyczności DQB1*0602. Stwierdzono, że 9 alleli HLA klasy II noszonych trans z DQB1*0602 wpływa na predyspozycje do choroby. Dwa allele DQ i 4 DR wiązały się z istotnie wyższym ryzykiem względnym; 3 allele DQ okazały się protekcyjne. Autorzy zinterpretowali te wyniki jako wskazujące, że złożone interakcje HLA-DR i -DQ przyczyniają się do genetycznej predyspozycji do narkolepsji u ludzi, ale najprawdopodobniej zaangażowane są również dodatkowe loci podatności. Wraz z odkryciami dotyczącymi roli hipokretyny w narkolepsji, wyniki te uznano za spójne z immunologicznie pośredniczonym niszczeniem komórek zawierających hipokretynę w tym zaburzeniu.

Dauvilliers i wsp. (2004) opisali parę bliźniaczek jednojajowych, które były niezgodne pod względem narkolepsji i poziomu hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym. W wieku 11 lat u chorej bliźniaczki wystąpiła nawracająca nadmierna senność w ciągu dnia z częstymi napadami snu w szkole, a także paraliż senny i halucynacje hipnagogiczne. Na początku choroby odnotowano szybki przyrost masy ciała. Poziom hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym był poniżej poziomu wykrywalności. Nie zidentyfikowano mutacji w genach receptora hipokretyny i obu genach hipokretyny (HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393). Bliźniaczka bez mutacji nie miała objawów snu, miała prawidłowy poziom hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i nie przybierała na wadze. Obie dziewczynki były pozytywne dla allelu HLA-DQB1*0602. Dauvilliers i wsp. (2004) stwierdzili, że istnieje silny środowiskowy efekt wyzwalający w rozwoju narkolepsji i zasugerowali, że DQB1*0602 może nadawać podatność.

Khatami et al. (2004) opisali parę bliźniaczek jednojajowych, które były zgodne dla narkolepsji i HLA-DQB1*0602. Początek u obu sióstr wystąpił około 7 do 9 roku życia, z pełną manifestacją w okresie dojrzewania. Chociaż obie zgłaszały katapleksję, najbardziej dotkliwymi objawami były senność w ciągu dnia i paraliż senny. Całkowita katapleksja była rzadka. Obie siostry miały prawidłowy poziom hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i nie zidentyfikowano mutacji w genach receptora hipokretyny lub obu receptorów hipokretyny. Khatami i wsp. (2004) zasugerowali, że typ HLA i sygnalizacja hipokretyny mogą być niezależnie związane z rozwojem narkolepsji.

W genomewide association study of 562 European individuals with narcolepsy and 702 ethnically matched controls, with independent replication in 370 cases and 495 controls, all of whom were heterozygous for the risk DRB1*1501-DQB1*0602 haplotype, Hor et al. (2010) stwierdzili istotny związek z wariantem ochronnym rs2858884 zlokalizowanym 8,8-kb upstream HLA-DQA2 (613503) (p = 2,94 x 10(-8); iloraz szans 0,56). Częstość występowania mniejszego allelu C była wyższa (17%) w populacji kontrolnej niż u osób z narkolepsją (10%), co sugeruje efekt ochronny. Dalsza analiza wykazała, że rs2858884 jest silnie związany z DRB1*03-DQB1*02 (p mniej niż 4 x 10(-43)) i DRB1*1301-DQB1*0603 (p mniej niż 3 x 10(-7)). Pacjenci z narkolepsją prawie nigdy nie nosili haplotypu DRB1*1301-DQB1*0603 w transie z haplotypem ryzyka HLA (p mniej niż 6 x 10(-14)). Ten ochronny haplotyp HLA dalej sugerował przyczynowe zaangażowanie regionu HLA w podatność na narkolepsję.

Ludzka cząsteczka MHC klasy II kodowana przez DQA1*0102/DQB1*0602 (określana jako DQ0602) nadaje silną podatność na narkolepsję, ale dominującą ochronę przed cukrzycą typu I (222100). Aby wyjaśnić cechy molekularne leżące u podstaw tych kontrastujących właściwości genetycznych, Siebold i wsp. (2004) określili strukturę krystaliczną cząsteczki DQ0602 w rozdzielczości 1,8angstremów. Strukturalne porównania z homologicznymi cząsteczkami DQ z różnymi związkami chorobowymi podkreśliły wcześniej nierozpoznaną zależność pomiędzy objętością kieszeni P6 i specyficznością kieszeni P9, co sugeruje, że prezentacja rozszerzonego repertuaru peptydów jest krytyczna dla dominującej ochrony przed cukrzycą typu I. W narkolepsji objętość kieszeni P4 wydaje się centralna dla podatności, sugerując, że prezentacja specyficznej populacji peptydów odgrywa główną rolę.

Częstotliwość w Stanach Zjednoczonych szacuje się na od 0,050% do 0,067%.

Narkolepsja dotyka więcej niż 1 na 2000 osób (Blouin et al., 2005).

Narkolepsja dziedziczna została opisana u kilku gatunków zwierząt. Motoyama i wsp. (1989) nie mogli ustalić powiązania z głównym kompleksem zgodności tkankowej ani ze specyficznym RFLP związanym z MHC w przypadku choroby u psów. Mignot i wsp. (1991) przedstawili wyniki badań na kolonii psów z narkolepsją, u których zaburzenie jest przekazywane jako autosomalna cecha recesywna z pełną penetracją, oznaczona jako canarc-1. Ten sam gen znaleziono zarówno u psów rasy doberman, jak i labrador (Foutz i in., 1979; Baker i in., 1982). Podobnie jak w przypadku zaburzeń występujących u ludzi, zwierzęta dotknięte chorobą są nadmiernie senne, mają krótką latencję snu w ciągu dnia i fragmentaryczny sen w nocy oraz wykazują charakterystyczną cechę choroby, katapleksję (epizody osłabienia mięśni wywołane emocjami). Mignot i wsp. (1991) wykazali, że gen canarc-1 nie jest zlokalizowany w obrębie psiego klastra MHC, ale jest ściśle związany z polimorficznym pasmem o silnej homologii z ludzkim regionem przełączania genu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny mu.

Faraco i wsp. (1999) wyizolowali klony genomowe obejmujące marker canarc-1 i region zmiennego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny u kłów. Przedstawili oni dane wskazujące, że marker podobny do mu-switcha nie jest częścią psiej maszynerii immunoglobulinowej.

Ostrander i Giniger (1999) omówili narkolepsję u psów i myszy. Opublikowali częściowy rodowód rodziny pinczerów dobermanów, w której narkolepsja była autosomalna recesywna i w pełni penetrująca, jak opublikowali Lin et al. (1999). Lin i wsp. (1999) zmapowali i sklonowali odpowiedzialny gen. Okazało się, że region chromosomu 12 psiego chromosomu, do którego zmapowano locus canarc-1, wykazuje ortologiczną syntezę z dobrze zmapowanym regionem ludzkiego 6p21. To znacznie ułatwiło opracowanie kontigu BAC dla tego regionu i identyfikację genu kodującego receptor hipokretyny typu 2 (HCRTR2; 602393) jako prawdopodobnego kandydata. Sekwencjonując genomowy gen Hcrtr2 u narkoleptycznego dobermana, Lin i wsp. (1999) zidentyfikowali insercję, która spowodowała nieprawidłowy splicing i obcięty transkrypt. Zidentyfikowali oni inną delecję w transkrypcie Hcrtr2 u narkoleptycznego Labradora. Lin i wsp. (1999) spekulowali, że zmiany te zaburzają prawidłową lokalizację błonową lub funkcje transdukcyjne tego receptora. Chemelli i wsp. (1999) stworzyli mysi model narkolepsji, w którym niezależnie od siebie zaobserwowano ten sam szlak genetyczny. Badania fizjologiczne i farmakologiczne pinczerów dobermanów sugerują bliskie podobieństwo między fenotypem canarc-1 a narkolepsją u ludzi (Nishino i Mignot, 1997).

Rodzinna narkolepsja jest znana od czasu, gdy Westphal (1877) opisał dotkniętą chorobą matkę i syna.

.