Przykład raportu z autopsji studenta
SUMMARY OF CLINICALHISTORY:
Pacjentem był 66-letni biały mężczyzna z nadciśnieniem tętniczym, który w przeszłości przeszedł ortotopowy przeszczep serca z powodu ciężkiej choroby niedokrwiennej serca. Jego schemat immunosupresyjny składał się z FK-506, Imuranu i Prednizonu. Biopsja endomiokardialna po jednym, dwóch i sześciu miesiącach od transplantacji nie wykazała odrzucenia przeszczepu. Przebieg po transplantacji był powikłany nawracającym cytomegalowirusowym (CMV) zapaleniem jelit, leczonym gancyklowirem. Dziewięć miesięcy po transplantacji zgłosił się do szpitala z objawami braku łaknienia i utraty masy ciała. Tomografia komputerowa jamy brzusznej wykazała obwodowe pogrubienie końcowego odcinka jelita krętego i dwunastnicy. Biopsja endoskopowa wykazała polimorficznego chłoniaka z komórek B; biopsja szpiku kostnego była negatywna dla chłoniaka. W leczeniu zastosowano przeciwciało poliklonalne Rituxan anty-CD20 i odstawiono FK-506, uzyskując widoczną remisję chłoniaka w badaniu tomografii komputerowej. Trzy miesiące później wystąpiły u niego objawy kliniczne niewydolności serca, w tym wysięk w jamie opłucnej (cytologia i posiewy ujemne), i uznano, że funkcja allograftu pogarsza się. Biopsje endomiokardialne po 11 i 14 miesiącach od przeszczepu wykazały łagodne do umiarkowanego ostre odrzucanie komórkowe.
Piętnaście miesięcy po przeszczepie pacjent został przyjęty na oddział intensywnej terapii UTMB ze skargami na złe samopoczucie, brak łaknienia i bóle brzucha trwające od 3-4 dni. W badaniu fizykalnym pacjent był gorączkowy, ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi w granicach 60° i częstością akcji serca w granicach 40°. Występował ból prawego górnego kwadrantu przy opukiwaniu. USG pęcherzyka żółciowego wykazało pogrubienie ściany i okołopęcherzykowe nagromadzenie płynu. Wrażenie kliniczne było posocznicowe z powodu ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego. O godzinie 23:00 tego samego dnia u chorego wystąpił brak tętna i sinica. Podjęto resuscytację i zaintubowano chorego. Po 24-godzinnej resuscytacji i dożylnej antybiotykoterapii wykonano cholecystektomię laparoskopową z powodu podejrzenia ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Badanie patologiczne wykazało przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego, a posiewy z krwi i pęcherzyka żółciowego były ujemne. W trakcie dalszej hospitalizacji nastąpiło pogorszenie czynności serca, w EKG stwierdzono blok serca II stopnia (Mobitz I), zespoły QRS o niskim napięciu oraz inwersję załamka T w płaszczyźnie czołowej. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono frakcję wyrzutową 25-30%. Chory wymagał okresowego wspomagania pompą balonową wewnątrzaortalną oraz stosowania leków uciskających. Wystąpiła ostra niewydolność nerek (BUN 60 mg/dl i kreatynina 3,28 mg/dl), którą uznano za przyczynę wstrząsu kardiogennego. Ponownie rozpoczęto podawanieFK-506. W prawej żyle podobojczykowej założono cewnik Hickmana w celu zapewnienia długotrwałego dostępu dożylnego, a po ustabilizowaniu stanu układu krążenia wypisano go do hospicjum domowego. Zmarł 3 dni później. Ograniczona autopsja została przeprowadzona około 6 godzin po śmierci.
OBRAZ ZEWNĘTRZNY: Ciało 66-letniego, dobrze rozwiniętego, dobrze odżywionego mężczyzny. Nie stwierdza się obrzęków obwodowych kończyn. Występuje rozległa wybroczyna i krwotok wokół barków, lewej okolicy pachwinowej i obu ramion. Występuje krwotok ze spojówki oka prawego. Widoczna jest dobrze zagojona, 21 cm blizna po sternotomii pośrodkowej.
BADANIE ZEWNĘTRZNE (JAMY OPŁUCNE)
Prawa jama opłucnej zawiera 700 cm3 klarownego żółtego płynu. Lewa jama opłucnej jest zatarta gęstymi włóknistymi zrostami. Worek osierdziowy wykazuje zmiany chirurgiczne i zwłóknienie. W jamie otrzewnej znajduje się 600 cm3 klarownego płynu o słomkowym zabarwieniu.
SERCE: Pacjent jest w stanie po ortotopowym przeszczepie serca, z nienaruszonymi i niezmienionymi chirurgicznymi zespoleniami w lewym i prawym przedsionku, pniu płucnym i aorcie. Serce po przeszczepie jest powiększone i ma kształt kulisty, waży 600 g (prawidłowe u mężczyzn 270-360 g). Osierdzie jest zwłókniałe i przylegające do serca. Tłuszcz nasierdziowy jest twardy i zróżnicowany. Sekcja mięśnia sercowego jest zabarwiona TTC w celu identyfikacji ostrej martwicy, ale nie widać wyraźnych zmian. Pozostały mięsień sercowy jest czerwono-brązowy z nieco plamistym wyglądem. Wsierdzie jest białe, z kilkoma wybroczynami. W prawej komorze widoczne są pogrubiałe, białe obszary wsierdzia, wskazujące na możliwe poprzednie miejsca biopsji. Lewa komora ma grubość 1,8 cm (norma1-1,8 cm), a prawa komora 0,3 cm (norma 0,25-0,3 cm). Zastawki są prawidłowe, z delikatnymi koniuszkami i płatkami. Otwór owalny jest zamknięty. Krążenie wieńcowe jest lewostronnie dominujące. Tętnice wieńcowe wykazują jedynie łagodną miażdżycę, z maksymalnie 30% zwężeniem spowodowanym blaszką miażdżycową. W prawej tętnicy wieńcowej, 2,5 cm dystalnie od jej ujścia, znajduje się okluzyjna czerwona skrzeplina, bez towarzyszącej blaszki miażdżycowej.
AORTA: Istnieją poważne zmiany miażdżycowe z owrzodzonymi, uwapnionymi blaszkami w aorcie brzusznej.
PŁUCA: Łączna masa płuc wynosi 1950 g (normalna masa ciała mężczyzny 820 g). Miąższ płuc jest ciemnoczerwony, a pienisty płyn wydobywa się z powierzchni cięcia. Oskrzela są prawidłowe. Kilka małych peripheralthromboemboli znajdują się w gałęziach tętnicy płucnej.
Przełyk: Przełyk ma kilka dyskretnych, „wybite” wyglądające owalne wrzody, o wymiarach do 1,5 cm w maksymalnym wymiarze. Żołądek jest całkowicie normalny, bez śladów guza lub wrzodu. Dwa duże wrzody o pogrubiałych brzegach widoczne są w dwunastnicy, w pobliżuampulla Vatera. Mierzą one 2,0-2,5 cm w maksymalnym wymiarze. Trzustka wykazuje normalną zrazikową powierzchnię cięcia. W ścianie jelita czczego widoczny jest twardy guzek o średnicy A2,6 cm. W końcowym odcinku jelita krętego widoczny jest nieregularny wrzód o średnicy 1,2 cm. W jelicie grubym widoczne są liczne uchyłki. Wyrostek robaczkowy jest obecny i bez zmian. Wątroba waży 1930 g (normalna dla mężczyzny 1400-1900 g) i ma pociętą powierzchnię z naprzemiennymi ciemnymi i jasnymi obszarami, przypominającymi wzór gałki muszkatołowej z chronicznym biernym przekrwieniem. Grossly there is noignificant fibrosis. Pęcherzyk żółciowy jest chirurgicznie nieobecny. W tkance miękkiej w miejscu operacji w pobliżu porta hepatis widoczny jest źle zdefiniowany obszar stwardnienia o średnicy 2,5 cm z centralnie położonym materiałem ropnym.
układ siateczkowo-śródbłonkowy: śledziona jest nieznacznie powiększona, waży 250 g (norma 125-195 g). Śledziona jest twarda, a powierzchnia cięcia ujawnia blady obszar zawału w kształcie krawędzi o wymiarach 0,5x 0,4x 0,3 cm. Węzły chłonne w całym ciele są brutto bez zmian.
Układ moczowo-płciowy:
Prawa nerka waży 150 g, a lewa 140 g (norma 125-170 g). There is a 1 cmdiameter white, firm nodule in the left renal cortex. Pęcherz moczowy i moczowody są w normie. Prostata nie jest powiększona.
UKŁAD NADNERCZOWY:
Nadnercza mają normalną budowę i położenie. Tarczyca nie została zbadana z powodu ograniczeń autopsji.
OPIS MIKROSKOPOWY
Serce i tętnice wieńcowe: W obrębie mięśnia sercowego występują liczne obszary, w których miocyty zostały zniszczone i zastąpione tkanką ziarninową. Widoczne jest kilka obszarów falistych włókien, wskazujących na ostrą martwicę niedokrwienną. W śródmiąższu mięśnia sercowego nie widać limfocytów i nie ma ostrego odrzucenia komórkowego. Nie są widoczne żadne inkluzje wirusów. Tętniczki są prawidłowe. Jednakże duże nasierdziowe tętnice wieńcowe wykazują wyraźne koncentryczne pogrubienie intimy przez tkankę łączną barwiącą się na bladoniebiesko. Widoczna jest warstwa fibryny wyściełająca śródbłonek. Prawa tętnica wieńcowa zawiera skrzeplinę bez cech wrastania fibroblastów. Kilka limfocytów jest widocznych w mediach i intimie naczyń. Zmiany te wskazują na poważne odrzucenie naczyniowe.
PŁUCA: W pęcherzykach płucnych znajduje się umiarkowana ilość płynu białkowo-pęcherzykowego (obrzęk). Kapilary pęcherzykowe są wyraźnie przekrwione. Rozproszone pneumocyty typu II są powiększone z wyraźnymi bazofilowymi wtrętami jądrowymi, wskazującymi na efekt cytopatyczny wirusa cytomegalii (CMV).
ŻYWIENIE: Występuje wyraźne przekrwienie centralne z poszerzeniem zatok i zanikiem hepatocytów.
SPLEEN: Widoczny jest obszar martwicy koagulacyjnej, który jest otoczony krwotokiem. Ilość białego miąższu jest zmniejszona.
tkanka miękka w PORTA HEPATIS: Przekroje pokazują tkankę włóknistą z martwicą upłynnioną z licznymi neutrofilami i otaczającym zwłóknieniem (ropień). Na przekrojach barwionych srebrem widoczne są liczne pseudohyphae, odpowiadające gatunkom candida.
ESOPHAGUS: Występują liczne owrzodzenia z naciekiem limfocytów i neutrofilów u podstawy. W błonie podśluzowej widoczne są liczne komórki z inkluzjami CMV.
GNUZEK W JAJNIKU: Guzek składa się z ektopowej tkanki trzustki, która wykazuje przewlekłe zapalenie i zwłóknienie. W obrębie ektopowej trzustki widoczne są liczne komórki zawierające inkluzje CMV.
WRZÓD W JAJUNIU: Widoczne są liczne głębokie wrzody z przewlekłym zapaleniem (limfocyty) i licznymi inkluzjami CMV w fibroblastach u podstawy wrzodu. Nie widać chłoniaka.
ULCER W NERCE: Sekcje wykazują zapalenie i zakażenie CMV.
NERKI: Guzek w lewej nerce składa się z bezpostaciowych martwiczych resztek z otaczającym zwłóknieniem i licznymi makrofagami wypełnionymi hemosyderyną. Specjalne barwienia są negatywne dla bakterii, pałeczek kwasoopornych i grzybów.
KORELACJA KLINICZNO-PATOLOGICZNA:
Ten pacjent zmarł 18 miesięcy po przeszczepieniu serca z powodu ciężkiej choroby niedokrwiennej serca.
Sekcja wykazała ciężkie odrzucanie naczyniowe wallograftu. Ta forma odrzucania jest charakteryzowana przez zapalenie naczyń, zapalenie śródbłonka i martwicę fibrynową tętnic i tętniczek z nakładającą się zakrzepicą. Z powodu tych zmian naczyniowych w obu komorach serca znajdowały się niezliczone ogniska martwicy niedokrwiennej o różnym wieku. Doprowadziło to do ciężkiej dysfunkcji serca, z chronicznym biernym przekrwieniem płuc i wątroby. Występujące objawy i oznaki hipotensji oraz ból w prawym górnym kwadrancie brzucha prawdopodobnie wynikały z niewydolności serca z przewlekłym biernym przekrwieniem wątroby, a nie z posocznicy i ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Przyczyną zgonu jest niewydolność serca spowodowana ostrym odrzucaniem naczyniowym.
Ta forma odrzucania różni się od ostrego odrzucania komórkowego, w którym miocyty są atakowane przez limfocyty. Biopsja endomiokardialna może wykryć ostre odrzucanie komórkowe, ale nie ostre odrzucanie naczyniowe, ponieważ nie pobiera się próbek naczyń krwionośnych. Może to tłumaczyć rozbieżność między pogarszającą się funkcją przeszczepu u pacjenta a pojawieniem się tylko łagodnego odrzucania w biopsji.
Komplikacje infekcyjne mogą wystąpić u pacjentów z immunosupresją po przeszczepie. CMV stanowił problem u tego pacjenta w okresie po transplantacji. W czasie autopsji stwierdzono rozsianą infekcję CMV, obejmującą płuca, przełyk, dwunastnicę, jelito czcze, jelito kręte i ektopową trzustkę w obrębie jelita czczego. Podczas autopsji nie znaleziono dowodów na obecność chłoniaka w innych miejscach przewodu pokarmowego. Dodatkową infekcją stwierdzoną podczas autopsji była infekcja candida w miejscu cholecystektomii. Infekcja ta prawdopodobnie rozpoczęła się po cholecystektomii; opinia ta oparta jest na negatywnych wynikach chirurgicznej patologii i hodowli z cholecystektomii. Ponadto, wygląd histologiczny zmiany jest zgodny z prawie 3-tygodniowym odstępem czasu między operacją a śmiercią. W nerce znaleziono guzek martwiczy, ale nie udało się ustalić jego przyczyny. W naczyniach płucnych znajdowało się kilka małych obwodowych zatorów, ale prawdopodobnie nie odegrały one większej roli w jego zgonie. Uchyłkowatość jelita grubego była przypadkowym znaleziskiem.
Podsumowując, ten pacjent zmarł z powodu niewydolności serca spowodowanej ostrym odrzucaniem naczyniowym jego alloprzeszczepu serca. Do czynników przyczyniających się do zgonu należała rozsiana infekcja CMV. Sposób zgonu jest naturalny.
PYTANIE Z NAUK PODSTAWOWYCH:
JAKIE SĄ IMMUNOLOGICZNE MECHANIZMY ODRZUCANIA NAczyniowego?
Najbardziej typowym wzorcem odrzucania w przypadku alloprzeszczepów serca jest ostre odrzucanie komórkowe, charakteryzujące się naciekaniem mięśnia sercowego przez limfocyty; to właśnie ten wzorzec odrzucania komórkowego jest oceniany w biopsjach endomiokardialnych (1). Jednak coraz częściej uważa się, że u niektórych chorych niewydolność przeszczepu jest spowodowana odrzucaniem naczyniowym, charakteryzującym się histologicznie zapaleniem śródbłonka i ściany naczyniowej, co ostatecznie prowadzi do przyspieszonego rozwoju miażdżycy przeszczepu. Ta forma odrzucania może wystąpić przy braku ostrego odrzucania komórkowego (2). Podczas gdy uważa się, że ostre odrzucanie komórkowe reprezentuje atak komórek T przeciwko alloantygenom na miocytach, odrzucanie naczyniowe jest związane z odkładaniem się immunoglobuliny i dopełniacza w ścianach naczyń, stąd przypuszcza się, że jest ono wynikiem humoralnego ataku immunologicznego przeciwko strukturom ściany naczynia (2). Patogeneza odrzucania naczyniowego nie jest zrozumiała, ale przeciwciała przeciwko dawcy, tak jak przeciwko antygenom HLA, zostały zasugerowane (3). Sugerowałoby to mechanizm nadwrażliwości typu II. Związanie przeciwciał z antygenami ściany naczynia (śródbłonka) dawcy prowadziłoby do aktywacji dopełniacza na drodze klasycznej. Aktywacja dopełniacza prowadzi z kolei do lizy błon przez kompleksy atakujące błony oraz do rekrutacji komórek zapalnych (neutrofilów) przez anafilotoksyny C3a i C5a. Interesujący jest fakt, że odnotowano związek pomiędzy zakażeniem CMV a rozwojem przeciwciał przeciwśródbłonkowych (4). Chociaż autorzy ci nie wykazali związku między przeciwciałami anty-śródbłonkowymi a odrzucaniem naczyniowym, wydaje się możliwe, że takie przeciwciała mogą powodować uszkodzenie naczyń poprzez mechanizmy opisane powyżej. Ten scenariusz mógł być ważny w przebiegu tego pacjenta.
Oprócz dowodów sugerujących udział mechanizmów humoralnych w odrzucaniu naczyniowym, ostatnie badanie alloprzeszczepów serca z autopsji ujawniło wzorzec odrzucania naczyniowego sugerujący atak immunologiczny z udziałem limfocytów T skierowany przeciwko komórkom mięśni gładkich podłoża tętnic nasierdziowych i wewnątrzsercowych (5). U około połowy badanych pacjentów z odrzucaniem naczyniowym w ścianach naczyń zidentyfikowano nacieki z komórek T oraz złogi immunoglobulin i dopełniacza. Jednakże, depozyty te były widoczne w mediach tętnic, a nie w intimie, jak donosili inni. Obserwacje te sugerują, że komórki mięśni gładkich naczyń mogą być celem zarówno humoralnych, jak i komórkowych mechanizmów immunologicznych odrzucania przeszczepu. W tym badaniu obecność zapalenia naczyń nie korelowała z intensywnością odrzucania komórkowego w mięśniu sercowym. Autorzy sugerują, że dowody na obecność limfocytarnego zapalenia naczyń w biopsji endomiokardialnej wskazują na zróżnicowane zajęcie naczyń, które prawdopodobnie obejmuje naczynia nasierdziowe, i mogą uzasadniać zwiększenie immunosupresji, nawet w przypadku braku ostrego odrzucania komórkowego.
Podsumowując, wydaje się, że zarówno mechanizmy humoralne, jak i komórkowe mogą być zaangażowane w odrębny wzorzec odrzucania naczyniowego w alloprzeszczepach serca.
1. Billingham, ME etal. A working formulation forhe standardization of nomenclature in the diagnosis of heart and lungrejection. J Heart Transpl 9:587 (1990)
2. Hammond, EH etal. Vascular rejection and itsrelationship to allograft coronary artery disease. Journal of Heart and Lung Transplantation. 11:S111-9(1992).
3. McCarthy JF, et al. Vascular rejection and its relationship to allograft coronary arterydisease. Transplant Proc 31:160 (1999)
4. Toyoda M etal. Cytomegalovirus infectioninduces anti-endothelial cell antibodies in cardiac and renal allograftrecipients. Transplant Immunol 5:104-11 (1997)
.