Overview
Paraneoplastyczne limbiczne zapalenie mózgu jest podzbiorem większej grupy autoimmunologicznych encefalitidów charakteryzujących się dominującym zajęciem układu limbicznego. Pacjenci zgłaszają się z podostrym początkiem dezorientacji, zmianami zachowania, utratą pamięci krótkotrwałej i napadami drgawek. MRI mózgu wykazuje hiperintensywne zmiany w obrazach T2-zależnych i FLAIR obejmujące przyśrodkowe aspekty płatów skroniowych. Najczęstszym nowotworem towarzyszącym jest drobnokomórkowy rak płuca, a następnie nowotwory zarodkowe jąder, grasiczaki i choroba Hodgkina. Obecność przeciwciał antyneuronalnych u pacjentów z limbicznym zapaleniem mózgu przemawia za autoimmunologiczną patogenezą i może ukierunkować poszukiwania guza leżącego u podstaw choroby. Od czasu początkowego opisania przeciwciał rozpoznających antygeny obecne w jądrze lub cytoplazmie komórek nowotworowych i neuronów (przeciwciała onkoneuronalne), stale rośnie liczba krążących przeciwciał antyneuronalnych związanych z paranowotworowym i nieparanowotworowym limbicznym zapaleniem mózgu i innymi autoimmunologicznymi zapaleniami mózgu, które celują w antygeny powierzchniowe neuronów. W przeciwieństwie do przeciwciał onkoneuronalnych, przeciwciała przeciwko antygenom powierzchniowym nie zawsze wskazują, że limbiczne zapalenie mózgu jest paranowotworowe, ale u pacjentów posiadających te przeciwciała zwykle następuje poprawa po zastosowaniu immunoterapii i mają oni bardziej korzystne wyniki leczenia.
Kluczowe punkty
|
– Pacjenci z limbicznym zapaleniem mózgu występują z różnymi kombinacjami utraty pamięci krótkotrwałej, drgawek i zaburzeń psychicznych. |
|
|
– Rozpoznanie paranowotworowego limbicznego zapalenia mózgu wymaga obecności zespołu klinicznego spełniającego ustalone kryteria limbicznego zapalenia mózgu oraz rozpoznania nowotworu w ciągu 5 lat od rozpoznania limbicznego zapalenia mózgu. |
|
|
– Niedrobnokomórkowy rak płuca, grasiczak, nowotwory zarodkowe jąder i choroba Hodgkina to nowotwory najczęściej związane z paranowotworowym limbicznym zapaleniem mózgu. |
|
|
– Obecność przeciwciał antyneuronalnych („onkoneuronalnych”) lub swoistych przeciwciał przeciwko antygenom powierzchniowym neuronów u pacjenta z limbicznym zapaleniem mózgu nasuwa podejrzenie guza i może ukierunkować poszukiwania guza. |
|
|
– Zróżnicowany odsetek pacjentów z paranowotworowym limbicznym zapaleniem mózgu wykazuje poprawę neurologiczną po skutecznym leczeniu guza lub leczeniu immunosupresyjnym. |
|
|
– Wczesne rozpoznanie, związek z przeciwciałami przeciwko antygenom powierzchniowym i szybkie leczenie zwiększają prawdopodobieństwo sukcesu. |
Nota historyczna i terminologia
Paranowotworowe limbiczne zapalenie mózgu jako jednostka kliniczno-patologiczna zostało po raz pierwszy opisane przez Corsellisa i współpracowników w 1968 roku (Corsellis i wsp. 1968). Chociaż wcześniejsze doniesienia identyfikowały ten zespół (Brierley i wsp. 1960), praca Corsellisa była pierwszą, która wskazała na potencjalny związek objawów neurologicznych z chorobą nowotworową. W latach 70. i wczesnych 80. uważano, że limbiczne zapalenie mózgu występuje prawie zawsze w powiązaniu z chorobą nowotworową, zwykle drobnokomórkowym rakiem płuca lub, rzadziej, innymi guzami. W połowie lat 80. odkrycie przeciwciał anty-Hu u niektórych pacjentów potwierdziło autoimmunologiczną patogenezę paranowotworowego limbicznego zapalenia mózgu. Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 10-15 lat dostarczyły wielu nowych informacji (Dalmau i Graus 2018), w tym: (1) identyfikację stale rosnącej liczby przeciwciał antyneuronalnych związanych z limbicznym zapaleniem mózgu; (2) rozszerzenie listy nowotworów najczęściej związanych z limbicznym zapaleniem mózgu, w szczególności grasiczaka, nowotworów zarodkowych jąder i choroby Hodgkina; (3) uznanie, że paranowotworowe limbiczne zapalenie mózgu można w dużej mierze podzielić na podtypy w oparciu o powiązania między poszczególnymi guzami, przeciwciałami antyneuronalnymi, cechami klinicznymi i odpowiedzią na leczenie; oraz (4) uświadomienie sobie, że paranowotworowe limbiczne zapalenie mózgu powinno być prawdopodobnie postrzegane jako podzbiór autoimmunologicznego limbicznego zapalenia mózgu, którego częstość występowania jest większa niż wcześniej sądzono. Analogicznie do zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona, limbiczne zapalenie mózgu może być idiopatyczne lub mieć etiologię paranowotworową. Obecnie znacznie częstsza jest nieparanowotworowa postać limbicznego zapalenia mózgu związana z przeciwciałami LGI1 (Irani i wsp. 2010; Lai i wsp. 2010; Vincent i wsp. 2011) niż paranowotworowe limbiczne zapalenie mózgu związane z różnymi typami przeciwciał.
Kryteria diagnostyczne paranowotworowego limbicznego zapalenia mózgu przedstawione w przeglądzie 50 pacjentów opublikowanym w 2000 roku (Gultekin i wsp. 2000) oraz w przeglądzie dokonanym przez wielonarodowy panel europejski (Graus i wsp. 2004) generalnie obejmują: (1) podostry początek utraty pamięci, drgawki i objawy psychiatryczne; (2) neuropatologiczne, neuroobrazowe lub EEG dowody na zajęcie układu limbicznego; oraz (3) rozpoznanie nowotworu w ciągu 5 lat od wystąpienia zespołu neurologicznego. Obecność przeciwciał onkoneuronalnych (HU, CRMP5, Ma2) lub niektórych typów przeciwciał przeciwko receptorom powierzchniowym neuronów, głównie przeciwciał GABAbR lub AMPAR u pacjenta z limbicznym zapaleniem mózgu zwiększa podejrzenie leżącego u jego podłoża nowotworu, ale niektórzy pacjenci z paranowotworowym limbicznym zapaleniem mózgu nie mają demonstracyjnych autoprzeciwciał (Graus i wsp. 2018).
Należy podkreślić, że nie wszystkie paraneoplastyczne zapalenia mózgu można określić jako limbiczne zapalenie mózgu. Na przykład najczęstszym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu jest zapalenie związane z przeciwciałami NMDAR, a do 58% kobiet w wieku od 18 do 35 lat z tym zapaleniem mózgu ukrywa leżącego u jego podłoża teratoma jajnika. U tych kobiet występuje paranowotworowe zapalenie mózgu, ale profil kliniczny i radiologiczny jest bardzo różny od limbicznego zapalenia mózgu (Dalmau i wsp. 2008; Dalmau i wsp. 2011; Titulaer i wsp. 2013). W jednym z badań panel neurologów zaproponował następujące kryteria kliniczne pozwalające na postawienie rozpoznania limbicznego zapalenia mózgu przed uzyskaniem wyników oznaczenia przeciwciał antyneuronalnych lub znalezieniem guza: (1) podostry początek (szybka progresja < 3 miesiące) deficytu pamięci operacyjnej („utrata pamięci krótkotrwałej”), drgawki lub objawy psychiatryczne sugerujące zajęcie układu limbicznego; (2) obustronne nieprawidłowości MRI FLAIR/ T2 wysoce ograniczone do przyśrodkowych płatów skroniowych; (3) pleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego (WBC > 5/mm3) lub EEG z padaczką lub wolną aktywnością obejmującą płaty skroniowe; oraz (4) rozsądne wykluczenie alternatywnych przyczyn (Graus i wsp. 2016). Kryteria te powinny podnosić pewność diagnostyczną i wspierać jak najszybsze rozpoczęcie immunoterapii.
Tabela 1. Kryteria diagnostyczne Limbic Encephalitis
|
Wszystkie 4 z następujących wymagań:* |
||
|
(1) Podostry początek (szybka progresja < 3 miesiące) deficytu pamięci roboczej („utrata pamięci krótkotrwałej”) i epizodycznej, drgawki lub objawy psychiatryczne sugerujące zajęcie układu limbicznego. |
||
|
(2) Obustronne nieprawidłowości MRI FLAIR/T2 wysoce ograniczone do jądra migdałowatego i przyśrodkowych płatów skroniowych.** |
||
|
(3) Co najmniej 1 z poniższych: |
||
|
(a) Pleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego (WBC > 5/mm3) |
||
|
(b) EEG z padaczką lub wolną aktywnością obejmującą płaty skroniowe |
||
|
(4) Uzasadnione wykluczenie alternatywnych przyczyn. |
||
|
* W przypadku braku 1 z 3 pierwszych wymagań poziom „pewny” i może być osiągnięty jedynie przez wykrycie przeciwciał przeciwko białkom powierzchni komórki, synaptycznym lub onkoneuronalnym. |
||
.