Dyskusja
W tych pięciu przypadkach u pierwszych trzech pacjentów stwierdzono pierwotnie resekcyjną chorobę i poddano ich pankreatoduodenektomii, podczas gdy u pozostałych dwóch pacjentów stwierdzono miejscowo zaawansowaną, granicznie resekcyjną chorobę. U jednego z pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą wykonano subtotalną dystalną pankreatektomię i limfadenektomię brzuszną po zastosowaniu neoadjuwantowej chemioterapii i chemioradioterapii, uzyskując pełną odpowiedź radiologiczną i patologiczną. U wszystkich pięciu pacjentów rozwinęły się przerzuty do płuc w około dwa lata po pierwszym podejściu do leczenia i nadal żyją (odpowiednio 29, 35, 39, 39 i 48 miesięcy od pierwotnej diagnozy). W chwili składania tego raportu wszyscy pacjenci nadal wydają się mieć stabilną chorobę.
Różne badania zostały przeprowadzone w celu zidentyfikowania czynników prognostycznych dla przeżycia u pacjentów z rakiem trzustki. Prawie wszystkie te badania obejmowały chorych z miejscowo zaawansowaną chorobą, niezależnie od tego, czy byli oni kandydatami do operacji. Chociaż 15-20% chorych może być poddanych operacji z powodu choroby miejscowej (9), o przeżyciu w tej grupie chorych decydują negatywne czynniki prognostyczne, w tym dodatni margines resekcji, wielkość guza, dodatnia cytologia otrzewnej, dodatnie węzły chłonne lub stosunek węzłów chłonnych oraz podwyższony przedoperacyjny i pooperacyjny poziom CA19-9 (10-12). 5-letnie przeżycie po pankreatoduodenektomii wynosi około 25-30% w przypadku choroby węzłowej i 10% w przypadku choroby węzłowej dodatniej (13-15). W jednym z badań analizowano 10-letnie przeżycie pacjentów po chirurgicznej resekcji guza i ustalono, że zawartość DNA (poziom ploidii), patologiczny rozmiar guza i przerzuty do węzłów chłonnych były najsilniejszymi wskaźnikami prognostycznymi dla długoterminowego przeżycia pacjentów. W wieku 10 lat żyło tylko 7% pacjentów z rakiem diploidalnym, podczas gdy żaden z pacjentów z rakiem aneuploidalnym nie przeżył (P=0,0001) (16). Jednak wyniki tych badań nie rozróżniały podtypów choroby i tego, czy istnieje jakikolwiek wpływ na przeżycie w zależności od miejsca nawrotu choroby. Rak trzustki jest znany jako szybko rosnący i śmiertelny nowotwór złośliwy z szeroko rozprzestrzenionymi przerzutami, które są odpowiedzialne za 70% zgonów związanych z rakiem i wydają się być związane z późnym rozpoznaniem lub wczesnym rozprzestrzenianiem się choroby do odległych narządów. Aby poprawić przeżywalność i wyniki leczenia, zwłaszcza wobec braku nowych leków, podjęto wysiłki w celu zrozumienia histologii i biologii choroby w różnych stadiach zaawansowania.
Rak trzustki okazał się genetycznie ewoluującą i heterogenną chorobą (17-19). Ta złośliwa ewolucja jest wynikiem akumulacji atypii cytologicznej w dobrze zdefiniowanych zmianach prekursorowych w trzustce, zwanych wewnątrznabłonkową neoplazją trzustki (PanIN), powstających z populacji komórek macierzystych/progenitorowych w trzustce. W rezultacie niewiele wiadomo na temat mechanizmów odpowiedzialnych za progresję nowotworu, biorąc pod uwagę różnorodność populacji klonów wyizolowanych z biopsji pacjentów (20). Co ciekawe, Lacobuzio-Donahue przyjrzał się klinicznym i molekularnym cechom choroby w zaawansowanym stadium i był w stanie dostarczyć dowodów na to, że zaawansowany rak trzustki składa się z odrębnych morfologicznych i genetycznych podtypów ze znacząco różnymi wzorcami przerzutów, które nie korelowały z cechami kliniczno-patologicznymi tych pacjentów w momencie początkowej diagnozy lub historią ich leczenia (21). W badaniu zainicjowanym przez Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) oceniano klonalne pokrewieństwo różnych próbek raka w obrębie osoby z chorobą przerzutową poprzez analizę zmian genetycznych w różnych próbkach pochodzących od tego samego pacjenta. Stwierdzili oni, że heterogenność genetyczna przerzutów jest odzwierciedleniem tego, co znajduje się w obrębie raka pierwotnego (22). Również w tym badaniu sklasyfikowano wykryte mutacje na dwie kategorie, kategorię mutacji założycielskich, która obejmuje identyczne mutacje znalezione we wszystkich próbkach (które są znanymi mutacjami sterującymi dla raka trzustki) oraz kategorię mutacji progresywnych, która odpowiada mutacjom znalezionym w podzbiorze próbek dla każdego pacjenta. Aby określić naturę genetycznej heterogenności różnych klonów, przeprowadzono kolejne badanie w celu zbadania konsekwencji proteomicznych w raku trzustki poprzez badanie komórek wyizolowanych z różnych miejsc u tego samego osobnika. Ujawniło to odmienny wzór zarówno ogólnej ekspresji proteomu, jak i aktywności kinaz tyrozynowych w trzech różnych zmianach przerzutowych, co sugeruje, że u pacjentów z chorobą przerzutową może być potrzebna terapia spersonalizowana, polegająca na podawaniu kombinacji środków ukierunkowanych na cechy różnych podklonów (23).
Prezentowana przez nas grupa pacjentów miała tylko przerzuty płucne z wybitnie wydłużonym czasem przeżycia, co może być związane z mutacjami subklonalnymi. Wierzymy, że lepsze zrozumienie progresji genetycznej w raku trzustki może umożliwić identyfikację różnych podtypów tego nowotworu, z patognomonicznym zachowaniem i metodami progresji, które mogą pomóc w stratyfikacji pacjentów do różnych schematów leczenia. Ponadto, rozróżnienie miejsc przerzutów może mieć wpływ na klasyfikację TNM i całkowite przeżycie w przypadku przerzutów.