Alai

Cele sygnalizacji sercowej

W miocytach serca, wiązanie katecholamin do sprzężonych z G receptorów β-adrenergicznych (β-AR) inicjuje kaskadę sygnalizacji zwiększającą międzykomórkowe stężenie cyklicznych nukleotydów i kinaz, które z kolei zmieniają funkcję sarkolemalnych i wewnątrzkomórkowych kanałów jonowych. Cykliczne nukleotydy same wiążą się z niektórymi kanałami, zmieniając ich funkcję, podczas gdy fosforylacja PKA innych kanałów jonowych lub ich białek pomocniczych, która jest modulowana przez różnorodny zestaw białek kotwiczących kinazy A (AKAP), nadaje zmienioną funkcję większości celów elektrofizjologicznych serca1.

Po pierwsze, dramatyczny wzrost częstości akcji serca jest osiągany, częściowo, przez bezpośrednie wiązanie cyklicznych nukleotydów do aktywowanych hiperpolaryzacją kanałów bramkowanych cyklicznymi nukleotydami (HCN), które przenoszą „zabawny” prąd, który przyczynia się do rozkurczowej depolaryzacji w tkance węzłowej2. Wiązanie cyklicznych nukleotydów zwiększa IHCN podczas rozkurczu w wyniku dodatniego przesunięcia krzywej aktywacji, która szybciej depolaryzuje błonę, co prowadzi do skrócenia czasu niezbędnego do osiągnięcia progu i zainicjowania potencjału czynnościowego. Odpowiedź ta różni się od pozostałych głównych kanałów jonowych w sercu, ponieważ jest pośredniczona bezpośrednio przez wiązanie cyklicznego nukleotydu, niezależnie od fosforylacji seryny i treoniny.

Innym ważnym szlakiem, na który wpływa sygnalizacja β-AR, jest kontrola międzykomórkowego Ca2+, a następnie siły skurczu. Osiąga się to poprzez upregulation of a number of components in the Ca2+ handling pathway of cardiac myocytes. Po pierwsze, kanały Ca2+ typu L są fosforylowane przez kinazę białkową A (PKA), co prowadzi do przesunięcia zależności napięciowej aktywacji kanału i zwiększenia prądu szczytowego, dzięki czemu do komórki dostaje się więcej Ca2+ podczas każdego pobudzenia3. W fosforylacji tej pośredniczy białko zakotwiczające kinazę A (AKAP), AKAP15/18, oddziałujące z domeną międzykomórkową kanału, doprowadzając PKA do tego miejsca. Podobnie, wzrost uwalniania Ca2+ z retikulum sarkoplazmatycznego (SR) jest osiągany poprzez fosforylację kompleksu receptora Ryanodyny, co powoduje dalszy wzrost międzykomórkowego Ca2+. Ponownie AKAP, AKAP6 (mAKAP), oddziałuje z receptorem Ryanodyny i rekrutuje PKA do tego miejsca, co prowadzi do zwiększonego uwalniania Ca2+. Uwalnianie Ca2+ i jego kontrola przez PKA jest również zaangażowana w kontrolę stymulacji węzła sino-przedsionkowego2. Wraz z ogromnym wzrostem skurczowego napływu Ca2+ pojawia się konieczność szybszego usuwania Ca2+ podczas rozkurczu, aby mięsień mógł się rozluźnić przed kolejnym skurczem. Jest to możliwe dzięki zwiększonej aktywności ATPazy SR Ca2+ (SERCA) w obecności stymulacji β-adrenergicznej. Na poziomie molekularnym jest to wynikiem złagodzenia normalnego hamowania ATPazy przez fosfolamban (PLB). Kiedy PLB ulega fosforylacji, jego zdolność do zmniejszania aktywności pompy zostaje zniesiona.

Aby umożliwić prawidłowy czas rozkurczowego napełniania przy szybszym tempie i przeciwdziałać zwiększonemu prądowi wstecznemu przez kanały Ca2+, powolny prostowniczy prąd potasowy IKs jest również zwiększany przez sygnalizację β-AR. Kanał IKS wykazuje silną odpowiedź adrenergiczną i stanowi jeden z najlepszych przykładów dobrze scharakteryzowanego kompleksu wielkocząsteczkowego regulującego fosforylację i ostatecznie odpowiedź funkcjonalną na stymulację adrenergiczną. Odpowiedź kanału IKS wymaga koasemblacji podjednostek α(KCNQ1) i β(KCNE1), jak również związania AKAP9 (Yotiao) z motywem leucynowego suwaka w domenie terminala karboksylowego (C-T) podjednostki tworzącej por (Rycina 2)4. Mutacje w którymkolwiek z tych trzech białek mogą prowadzić do zespołu długiego QT (warianty 1 dla KCNQ1, 5 dla KCNE1 i 11 dla AKAP9) i osłabienia odpowiedzi adrenergicznej, co leży u podstaw podatności tych pacjentów na arytmię podczas wysiłku. Udział AKAP9 w kompleksie IKS jest wyjątkowy, ponieważ wykazano, że pełni on zarówno pasywną, jak i aktywną rolę w regulacji kanału. W badaniach na układach ekspresyjnych obecność AKAP9 jest wymagana, aby zaobserwować charakterystyczną odpowiedź funkcjonalną obserwowaną in vivo, niezależną od fosforylacji podjednostki α tworzącej pory. Nie tylko AKAP9 musi być obecny, ale fosforylacja kluczowej reszty (S43) w jego aminowym terminalu (N-T) jest krytyczna dla pełnej odpowiedzi funkcjonalnej kanału na cAMP. Bezpośrednie wiązanie się z PKA, PP1, PP2a i PDE4 pozwala temu AKAP-owi na ścisłą kontrolę stanu fosforylacji zarówno jego samego, jak i jego partnerów wiążących. Nasze zrozumienie złożoności kompleksu wielobiałkowego IKS wciąż rośnie, podobnie jak zrozumienie jego roli w fizjologicznej odpowiedzi serca na stymulację adrenergiczną.

.