W tym wykładzie zdefiniujemy stan przełyku Barretta, krótko omówimy epidemiologię przełyku Barretta i jego związek z gruczolakorakiem. Omówimy pokrótce rolę nadzoru, techniki i strategie nadzoru stosowane w tym schorzeniu oraz opcje postępowania.
Przełyk Barretta jest definiowany jako stan, w którym prawidłowy nabłonek płaski dystalnej części przełyku został zastąpiony przez metaplastyczny nabłonek kolumnowy. Stwierdziliśmy, że ten metaplastyczny nabłonek kolumnowy w rzeczywistości zawiera wiele różnych typów komórek, w tym komórki żołądka, jelita cienkiego, trzustki i okrężnicy. Przez ostatnie kilka lat intensywne badania nad histopatologią tego schorzenia doprowadziły do odkrycia, że typy komórek jelitowych, głównie metaplazja jelitowa (czyli nabłonek z powierzchnią kosmkową i komórkami gobletowymi) jest tym typem tkanki, który ma większą skłonność do przekształcania się w gruczolakoraka. Endoskopowo, przełyk Barretta jest widoczny jako zmiana koloru tkanki wyściełającej dystalny odcinek przełyku. Normalny nabłonek squamos jest zazwyczaj postrzegany jako szarawy lub srebrny, a przełyk Barretta przybiera bardziej różowy, oranżowy lub łososiowy odcień. Jeśli biopsje zostały uzyskane z tych pól, można zobaczyć, jak normalny nabłonek squamos różni się od tego z metaplazji jelitowej Barretta. Przełyk Barretta jest definicją w ewolucji. Jest to ruchomy cel, na który ma wpływ wiele czynników, głównie anatomicznych, endoskopowych i histologicznych. Wraz ze wzrostem wiedzy anatomicznej na temat połączenia GE definicje i kryteria uległy pewnym zmianom. Wraz z upowszechnieniem się endoskopii i bezpośredniej oceny wideo dystalnego odcinka przełyku stanęliśmy przed pytaniem, ile łososiowego koloru śluzówki to za dużo. Z drugiej strony należy pamiętać, że przegląd histologiczny jest dziedziną interpretacyjną, a różne postępy poczynione w zakresie szczepów i technik sekcjonowania wpłynęły również na nasze definicje.
Historia przełyku Barretta sięga lat 50. ubiegłego wieku, kiedy to brytyjski chirurg Norman Barrett stwierdził, że błona śluzowa żołądka rozciągająca się na dystalny odcinek przełyku jest normalna i ma pochodzenie wrodzone. W latach 60-tych pojawiły się wątpliwości, że może to być stan nabyty i może być związany z chorobą refluksową przełyku. W latach 70. przeprowadzono wiele badań, które potwierdziły, że przełyk Barretta jest rzeczywiście związany z chorobą refluksową przełyku. W tym samym czasie dokonano udoskonaleń histologicznych. Odkryto, że w proces ten zaangażowane są różne linie komórkowe i że te typy komórek mogą stać się dysplastyczne, a następnie skojarzono je z gruczolakorakiem dystalnej części przełyku i połączenia GE. W latach 80-tych skupiono się na szczególnym typie komórek, metaplazji jelitowej i komórkach gobletowych. W latach 90-tych aż do dziś wiele uwagi poświęca się zagadnieniom badań przesiewowych, nadzoru i leczenia tego schorzenia. Przełyk Barretta stanowi pewnego rodzaju zagadkę kliniczną. Jak opisano wcześniej, w grę wchodzą kwestie anatomiczne, endoskopowe i histolgiczne. Anatomicznie, rozróżnienie pomiędzy końcem dystalnego przełyku a początkiem proksymalnego żołądka może nie być całkowicie jasne. Głównymi elementami połączenia żołądkowo-przełykowego (GE) są: przepona, dolny zwieracz przełyku i połączenie wielowarstwowe. Z definicji, połączenie żołądkowo-przełykowe jest określane jako najbardziej proksymalny aspekt fałdów żołądkowych, gdzie rurkowaty przełyk wkracza do jamy żołądka. Te anatomiczne punkty orientacyjne mogą być zniekształcone z powodu przepukliny rozworu przełykowego (co jest dość powszechne u pacjentów z ciężką chorobą refluksową), stanów zapalnych, takich jak zapalenie przełyku i owrzodzenie, które przysłaniają połączenie squamocolumnar, jak również z powodu przemieszczania się w czasie biopsji. Należy pamiętać, że endoskopia jest zabiegiem dynamicznym. Jest ruch pacjenta, ruch endoskopisty, całe pole jest ruchome.
Epidemiologia tego schorzenia, przełyku Barretta, jest dość ciekawa. Jeśli spojrzeć na badania autopsyjne, to szacuje się, że jeden na 57-105 pacjentów ma przełyk Barretta. Wyrażając to w inny sposób, byłoby to 376 przypadków przełyku Barretta na każde 100 000 pacjentów w populacji, tak więc jest całkiem oczywiste, że jest zupełnie więcej osób chodzących wokół z przełykiem Barretta, które nigdy nie osiągają klinicznej diagnozy. Szacuje się, że podczas rutynowej górnej endoskopii przełyk Barretta stanowi 1 na 100 przypadków. Jeśli zawęzić poszukiwania do górnej endoskopii u pacjentów z objawami GERD, jest on stwierdzany u 10-15 pacjentów na 100. Szacuje się, że występuje u 8%-12% pacjentów z objawami GERD, a to daje szacunkową liczbę 700 000 dorosłych w Stanach Zjednoczonych. Demograficznie występuje znacznie częściej u białych niż u czarnych oraz częściej u mężczyzn niż u kobiet. Jeśli spojrzeć na powiązany stan gruczolakoraka, przegląd literatury epidemiologicznej ujawnia, że gruczolakorak dystalnego odcinka przełyku i połączenia GE gwałtownie wzrasta pod względem częstości występowania i chorobowości od przełomu wieków. Dane dotyczące chorobowości uzyskane w latach 1926-1976 podają, że gruczolakorak stanowił zaledwie 0,8%-3,7% wszystkich nowotworów przełyku. Natomiast dane uzyskane w latach 1979-1992 sugerują, że gruczolakorak stanowił aż 54%-68% wszystkich nowotworów przełyku. Jak widać, jest to dość dramatyczny wzrost, a część z tego jest związana z rozwojem wyrafinowanego zbierania danych, jak również z poprawą diagnostyki, którą w głównej mierze zapewnia rola endoskopii. Jeśli spojrzeć na dane dotyczące zachorowalności, okazuje się, że rozpoznanie gruczolakoraka w dystalnym odcinku przełyku wzrosło prawie 3-krotnie od lat 70-tych. Uważa się, że jest to rzeczywisty wzrost, a nie tylko zmiana w gromadzeniu danych. Czynniki ryzyka gruczolakoraka są podobne do tych, które występują w przypadku przełyku Barretta. Gruczolakoraki występują w 95% przypadków u osób rasy kaukaskiej, u mężczyzn częściej niż u kobiet w stosunku 5:1, a prawie 80% gruczolakoraków przełyku występuje w dystalnej części przełyku w miejscu występowania błony śluzowej Barretta. Analizując częstość występowania gruczolakoraka w przypadku przełyku Barretta 18 dokonano przeglądu różnych badań i uważa się, że u pacjentów z przełykiem Barretta występuje 40-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia gruczolakoraka dystalnej części przełyku w porównaniu z populacją ogólną. Dodatkowo, gruczolakoraka stwierdzono u pacjentów z długimi odcinkami przełyku Barretta z otaczającą dysplazją w momencie przełyku. Teoria głosi, że pacjenci z dłuższymi odcinkami przełyku Barretta mają większą powierzchnię dla dysplazji, a zatem zwiększone ryzyko wystąpienia gruczolakoraka. Jak wiemy, nowotwory nie powstają de novo z dnia na dzień. Przejście we właściwą neoplazję następuje po pewnym czasie i poprzez sekwencję zmian histologicznych. Stopniowo rozwija się metaplazja, następnie w miarę degeneracji właściwości tkanki dochodzi do dysplastycznych typów komórek, które dalej degenerują się do prawdziwej neoplazji lub raka. W różnych badaniach analizowano tempo progresji do prawdziwej neoplazji. W 1992 roku badanie opublikowane w Gastroenterology sugerowało, że przejście od dysplazji niskiego stopnia do dysplazji wysokiego stopnia trwało średnio 29 miesięcy, a przejście od dysplazji wysokiego stopnia do gruczolakoraka szczerego trwało dodatkowo 14 miesięcy. Dodatkowe badanie opublikowane w 1996 roku sugerowało, że progresja od dysplazji do gruczolakoraka następowała w ciągu 18-48 miesięcy. Ponadto, w literaturze pojawiło się wiele serii doniesień stwierdzających, że ukryty gruczolakorak jest obecny u wielu pacjentów, u których podejrzewano jedynie dysplazję wysokiego stopnia. Szacuje się, że występuje on u 30%-40% pacjentów z dysplazją dużego stopnia.
Z uwagi na te statystyki epidemiologiczne i związek z gruczolakorakiem wiele osób opowiada się za nadzorowaniem pacjentów z przełykiem Barretta za pomocą biopsji wykonywanych co 1-3 lata w celu poszukiwania wczesnych zmian dysplazji i neoplazji. Zwolennicy tego rozwiązania twierdzą, że chociaż przełyk Barretta jest związany z chorobą refluksową przełyku i szacuje się, że 26 milionów Amerykanów cierpi na chorobę refluksową, to szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych jest 700 000 pacjentów z przełykiem Barretta. Przełyk Barretta jest obecnie uznawany za stan przednowotworowy przełyku. Istnieje odpowiedni okres czasu, ponieważ rak lub gruczolakorak nie powstaje z dnia na dzień, a w ciągu tych lat dysplazji istnieje szansa na interwencję. Wykazano, że wczesne wykrycie raka poprawia przeżywalność i odwrotnie, opóźnione wykrycie pozwala na progresję choroby i rozwój schorzeń współistniejących oraz zmniejsza przeżywalność. Przeprowadzono różne badania, w których porównywano pacjentów z przełykiem Barretta objętych protokołami badań przesiewowych z pacjentami, u których nie przeprowadzono badań przesiewowych, i wykazano, że pacjenci objęci protokołami badań przesiewowych zwykle mają raka w niższym stadium lub we wcześniejszym stopniu zaawansowania oraz mają dłuższe 5-letnie przeżycie w porównaniu z pacjentami, u których nie przeprowadzono badań przesiewowych. Z drugiej strony, osoby opowiadające się przeciwko badaniom przesiewowym lub nadzorowi w kierunku przełyku Barretta twierdzą, że częstość występowania przełyku Barretta jest 20-krotnie wyższa w badaniach autopsyjnych w porównaniu z rozpoznaniami klinicznymi, co sugeruje, że u wielu osób występuje przełyk Barretta, ale nigdy nie rozwija się u nich rak. Zauważono w literaturze w wielu badaniach u pacjentów, którzy rzeczywiście rozwijają gruczolakoraka tylko bardzo niewielu z tych pacjentów rzeczywiście umiera z powodu powikłań z gruczolakoraka siebie. Oszacowano, że spośród wszystkich pacjentów z Barretta tylko około 10% rzeczywiście szacuje się rozwijać gruczolakoraka. Szacuje się, że u 90% pacjentów z przełykiem Barretta nie rozwinie się gruczolakorak. Ponadto koszty nadzoru nie są nieistotne i wiążą się z ryzykiem proceduralnym.
Zastosowano różne techniki nadzoru. Przed latami 90. stosowano różne balony abrazyjne, szczoteczki cytologiczne umieszczano przez rurki NG i uzyskiwano losowe biopsje. Na początku lat 90-tych modne stały się protokoły biopsji, a pod koniec lat 90-tych zastosowano różne udoskonalenia protokołów biopsji z użyciem kleszczyków o rozmiarze jumbo lub standardowym. Obecnie w nowym tysiącleciu toczy się dyskusja nad wykorzystaniem ultrasonografii endoskopowej w różnych technikach eksperymentalnych w celu poprawy diagnostyki i nadzoru. Endoskopowe znalezienie ogniska dysplazji i gruczolakoraka może być dość trudne. Obszarem zainteresowania może być mikroskopijny obszar lub skupisko nieprawidłowych komórek na całym polu przełyku Barretta. Ten obszar z pewnością nie jest łatwo widoczny endoskopowo i jest bardzo podobny do szukania igły w stogu siana. W 1997 roku Cameron i wsp. przeprowadzili badanie, w którym zmapowali 30 wycinków z przełyku pobranych od pacjentów z potwierdzoną dysplazją o wysokim stopniu zaawansowania. W tym badaniu średnia powierzchnia przełyku Barretta, który jest metaplazją jelitową, wynosiła 32 centymetry. Powierzchnia dysplazji niskostopniowej była znacznie mniejsza i wynosiła 1,3 centymetra. Ognisko gruczolakoraków zostało znacznie zredukowane do 1,1 centymetra. Dalej stwierdził, że trzy najmniejsze gruczolakoraki mają powierzchnię 0,02, 0,3 i 0,4 cm kwadratowego. Tak więc widać, że identyfikacja takich małych obszarów obaw w szerokim polu jest dość trudne, gdy nie ma dostrzegalnych różnic gołym okiem. Biorąc pod uwagę te wyniki zdefiniowano protokoły biopsji, w których endoskopista jest proszony o wykonanie czterech biopsji kwadrantowych co 2 cm na całej długości przełyku Barretta. Prowadzone są badania nad różnymi technologiami szerokopolowymi, w tym chromoendoskopią i optyczną koherentną tomografią. Dodatkowo eksperymentuje się z wykorzystaniem endoskopowej ultrasonografii, która pozwala na rozrzedzenie różnych warstw komórkowych przełyku. Chromoendoskopia to po prostu użycie istotnych barwników w celu uwidocznienia nieprawidłowości błony śluzowej. Różne barwniki są selektywnie pobierane i gromadzone przez różne rodzaje nabłonka. Jodyna Lugola barwi squamos epthelium na czarno. Błękit metylenowy barwi metaplazję jelitową na niebiesko, a indygokarmin uwydatnia różne powierzchnie błony śluzowej. Po zastosowaniu barwników, które są selektywnie pobierane przez obszary dusplasia, uważa się, że można pobrać bardziej wyselekcjonowane biopsje, które są ukierunkowane na dany obszar. Przeprowadzono różne badania oceniające rolę chromoendoskopii i obecnie w literaturze znajduje się 16 takich badań. Siedem z nich popiera tę technikę, a dziewięć jest jej przeciwnych. Endoskopowa ultrasonografia pozwala na uwidocznienie mikroskopijnych warstw ściany przełyku i przy ostrożnym stosowaniu pozwala na wykrycie wczesnych ognisk raka. Wymaga to specjalnego sprzętu i zostało zarezerwowane dla ośrodków opieki trzeciorzędowej z aktywnymi programami badawczymi w tej dziedzinie.
Przegląd opcji postępowania nasuwa kilka interesujących pytań dotyczących przełyku Barretta. W przypadku rozpoznania metaplazji jelitowej lub przełyku Barretta zaleca się leczenie choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej inhibitorami pompy protonowej oraz endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego z losowym pobieraniem biopsji co 1-3 lata. Jeśli u pacjenta rozpoznano dysplazję niskiego stopnia w przełyku Barretta, zaleca się 12-tygodniową agresywną terapię inhibitorami pompy protonowej i wydłużenie okresu obserwacji. U rzadkich pacjentów, u których wykryto dysplazję dużego stopnia lub wczesnego gruczolakoraka in situ, dostępnych jest kilka opcji leczenia, od całkowitego chirurgicznego wycięcia przełyku do kontynuacji obserwacji. Pomiędzy tymi dwoma skrajnościami pojawiają się nowe terapie endoskopowe, takie jak endoskopowa resekcja błony śluzowej, jak również endoskopowe terapie ablacyjne. Dokonajmy przeglądu tych opcji leczenia. Całkowita ezofagektomia jest teoretycznie metodą leczniczą. Badania wykazały, że pacjenci z dysplazją wysokiego stopnia lub wczesnym rakiem, którzy zostali wykryci podczas uczestnictwa w programie nadzoru, mieli 2-letnie przeżycie na poziomie 86%, w przeciwieństwie do pacjentów, u których choroba rozprzestrzeniła się na lokalne węzły chłonne, u których 2-letnie przeżycie wynosiło mniej niż 43%. Zwolennicy całkowitej ezofagektomii twierdzą, że u pacjentów z dysplazją dużego stopnia ukryty gruczolakorak występuje u 30% – 40% tych pacjentów i że gruczolakorak jest nowotworem, który wcześnie daje przerzuty. Całkowita esofagektomia obarczona jest śmiertelnością operacyjną, co oznacza, że zgon w wyniku operacji występuje w 0-3% przypadków. Mobilność w bezpośrednim okresie okołooperacyjnym wynosi około 50% i zwykle skutkuje pobytem na oddziale intensywnej terapii przez 1-2 dni i hospitalizacją przez pełne 8-14 dni. Nieszczelność zespolenia po resekcji występuje u 8% chorych, a zwężenie w miejscu zespolenia nawet u 33% chorych. Biorąc pod uwagę te statystyki i wysoce inwazyjną naturę całkowitej esofagektomii, pojawia się coraz więcej literatury popierającej stały nadzór endoskopowy pacjentów z dysplazją dużego stopnia.
Ci, którzy popierają stały nadzór, twierdzą, że dysplazja może być nadmiernie diagnozowana przez patologów, że biopsje endoskopowe mogą dokładnie odróżnić dysplazję dużego stopnia od gruczolakoraka, a zachorowalność i śmiertelność związana z całkowitą esofagektomią jest dość znaczna, zwłaszcza u starszych pacjentów. Dwa różne ośrodki rozpoczęły seryjną obserwację kilku pacjentów z dysplazją dużego stopnia w ramach protokołów nadzoru. W Hines VA Medical Center w Chicago u 31 z 40 pacjentów z dysplazją dużego stopnia nie stwierdzono progresji do gruczolakoraka w ciągu siedmiu lat. Ponadto w University of Washington u 43 z 58 pacjentów, czyli u 74%, nie stwierdzono progresji od dysplazji dużego stopnia do gruczolakoraka w ciągu średnio 2,5 roku. Ośrodki te zalecają czujne oczekiwanie i stały nadzór u tych pacjentów, ponieważ pozwala to zachować jakość życia i uniknąć inwazyjnej operacji. Pomiędzy tymi dwoma skrajnościami znajdują się dwie nowe technologie. Są to: endoskopowa resekcja błony śluzowej i różne terapie ablacyjne. Endoskopowa resekcja błony śluzowej jest po prostu techniką „lift and snare” wymagającą podśluzówkowego wstrzyknięcia soli fizjologicznej pod zidentyfikowaną zmianą. Zmiana jest następnie podnoszona za pomocą kleszczyków, a u podstawy zmiany umieszcza się pętlę i stosuje się mały prąd kauteryzujący w celu usunięcia zmiany. Technika ta może zostać zmodyfikowana poprzez zastosowanie endoskopowych nakładek na koniec endoskopu, jak również endoskopowej procedury bandingu. Terapie ablacyjne powodują po prostu powierzchowne uszkodzenie dysplastycznego nabłonka kolumnowego, aby umożliwić zastąpienie go prawidłowym nabłonkiem squamos. Takie postępowanie jest zwykle zarezerwowane dla pacjentów, którzy są uważani za słabych kandydatów do operacji lub tych, którzy odmawiają poddania się przełykowi. W celu wywołania powierzchownego uszkodzenia zastosowano różne urządzenia, takie jak elektrokoagulacja wielobiegunowa, plazmakoagulacja argonowa i terapia fotodynamiczna. Elektrokoagulacja wielobiegunowa, najtańsza metoda, jest szeroko dostępna w jednostkach endoskopowych w całych Stanach Zjednoczonych, wywołuje bardzo powierzchowny poziom uszkodzenia tkanki i wiąże się z 90% odsetkiem całkowitych odpowiedzi. Jednakże, indukuje się pole uszkodzenia tkanki w przełyku i istnieją pewne wady tej metody, takie jak krwawienie związane z procedurą, ból w klatce piersiowej i odynofagia u niektórych pacjentów. Dodatkowo, wymaga to wielu sesji terapeutycznych dla uzyskania pełnej odpowiedzi. Plazmakoagulacja argonowa jest nowszą technologią, w której gaz argonowy jest przepuszczany przez cewnik i przecina elektrodę wysokiej częstotliwości, która przewodzi energię za pomocą zjonizowanego prądu skierowanego na zmianę chorobową. Technika ta nie wymaga kontaktu tkanki z sondą i pozwala endoskopiście na większą swobodę ruchów i dostęp do wcześniej trudno dostępnych zmian. Zaletą plazmakoagulacji argonowej (APC) jest to, że jest bezkontaktowa, minimalnie penetruje tkanki i jest skuteczna u 86% pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź na leczenie. Ponownie, wywołuje się powierzchowny uraz tkanki w szerokim polu przełyku i dlatego niektórzy pacjenci będą odczuwać odynofagię, uczucie pieczenia w klatce piersiowej, a czasami tworzenie się zwężeń. Ponownie, wymagane są wielokrotne sesje leczenia. Terapia fotodynamiczna (PDT) jest interesującą nową techniką, która została zaczerpnięta z armamentarium dermatologii i zmieniona do użytku endoskopowego. PDT wymaga użycia leku fotouczulającego zwanego porfiryną, który jest selektywnie pobierany przez dysplastyczną lub nieprawidłową tkankę. Lek ten jest następnie chemicznie aktywowany przez światło lasera o długości fali 630 nanometrów. Powoduje to uwolnienie wolnych rodników w obrębie tkanki, powodując miejscowe uszkodzenie tkanki i śmierć komórek. Typowy schemat leczenia dla kursu PDT obejmowałby wstrzyknięcie środka chemicznego w poniedziałek z powrotem na górną endoskopię i aplikację światła laserowego w środę oraz ponowną wizytę w celu drugiej aplikacji światła laserowego i debridementu w piątek. W różnych opisanych seriach od 75% do 80% pacjentów z przełykiem Barretta zostało przekształconych w normalny nabłonek squamos po leczeniu PDT. W badaniu 100 pacjentów, u 78 wyeliminowano dysplazję, a 10 z 13 powierzchownych nowotworów złośliwych poddano ablacji.
Podsumowując, terapie ablacyjne są skuteczne, ale w tym czasie są zarezerwowane dla pacjentów, którzy są uważani za wysokie ryzyko chirurgiczne lub tych, którzy odmawiają operacji. U pacjentów z dysplazją o wysokim stopniu zaawansowania całkowita ezofagektomia jest obecnie uważana za pierwszą linię leczenia.
Przyszłe kierunki w wykrywaniu i leczeniu przełyku Barretta będą wymagały postępu na trzech poziomach, z których pierwszym jest poziom komórkowy, gdzie prowadzone są aktywne badania w celu poszukiwania markerów genetycznych lub biologicznych, które pozwolą na skoncentrowanie biopsji kontrolnych na pacjentach o zwiększonym ryzyku. Drugim poziomem jest postęp w endoskopowych technologiach szerokopolowych, które pozwolą na bardziej ukierunkowane zastosowanie biopsji. Po trzecie, poprawa epidemiologii i gromadzenia danych pomoże zdefiniować odpowiednią populację pacjentów, dla których powinny być skierowane badania przesiewowe i nadzór.
Wayne Adkisson, M.D.
.