Zapisz się do konkursu Residents and Fellows
Zapisz się do konkursu International Ophthalmologists

Wszystkie osoby biorące udział w konkursie:

Przypisany redaktor:

Review:
Przypisany status Up to Date

przez Christina Y. Weng, MD, MBA w dniu 7 lutego 2021 roku.

Retinal Capillary Hemangioblastoma and von Hippel-Lindau Disease

ICD-10

ICD-.9

Retinal capillary hemangioblastomas (RCH) (also known as retinal angiomas) can be a sign of a von Hippel-Lindau (VHL) disease although they may also be observed as an isolated entity without systemic involvement. RCH jest najczęstszą i najwcześniejszą manifestacją choroby VHL i dlatego okulista jest często zaangażowany w opiekę nad tymi pacjentami. W tym artykule omówione zostaną ważne pojęcia dotyczące naczyniaka włośniczkowego siatkówki, który jest podstawową cechą zespołu VHL. Więcej informacji na temat innych ogólnoustrojowych objawów zespołu VHL można znaleźć w części artykułu dotyczącej zasobów.

Międzynarodowa klasyfikacja chorób (ICD)

  • ICD-9-CM 759.6
  • ICD-10-CM Q85.8

choroba von Hippla-Lindaua

choroba von Hippla-Lindaua jest dziedzicznym zespołem wieloukładowym, który jest związany z mutacją germinalną genu supresorowego guza VHL na krótkim ramieniu chromosomu 3. Częstość występowania tego zaburzenia wynosi około 1 na 36 000 żywych urodzeń i jest ono dziedziczone w sposób autosomalny dominujący o wysokiej penetracji. Choroba ta charakteryzuje się wzrostem różnych łagodnych lub złośliwych guzów siatkówki i mózgu, a także torbieli kilku narządów trzewnych, takich jak nerki, trzustka i nadnercza oraz narządów rozrodczych. W związku z tym postępowanie z takimi pacjentami wymaga podejścia wielodyscyplinarnego.

Historia

Nazwa choroby VHL pochodzi od dwóch prestiżowych europejskich lekarzy, Eugena von Hippela i Arvida Lindau, jednak do rozpoznania zespołu przyczynili się również inni

Eugene Von Hippel

. Wczesnymi obserwatorami tego zespołu byli angielski neurolog John Hughlings Jackson (1872) i niemiecki okulista Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs opisał to naczyniopochodne schorzenie siatkówki w 1882 roku, a następnie Treacher Collins (1894) zwrócił uwagę na jego dziedziczny charakter. Kilka lat później, w 1904 roku, Eugen von Hippel (3 sierpnia 1867 – 5 września 1939), niemiecki okulista, który studiował medycynę w Heidelbergu pod kierunkiem Theodora Lebera, opisał naczyniaki siatkówki w swojej przełomowej pracy zatytułowanej „Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut” (w tłumaczeniu: O bardzo rzadkiej chorobie siatkówki), którą nazwał „angiomatosis retinae”. Coats opisał podobne schorzenie również w 1908 roku.

Oryginalny raport Von Hippela z 1904 roku

Typowe połączenie naczyniaków siatkówki z móżdżkiem zostało po raz pierwszy opisane w 1905 roku przez praskiego okulistę Wilhelma Czermaka, na długo przed Arvidem Lindau (1926). Lindau, szwedzki patolog, napisał pracę o powiązaniu naczyniaków kapilarnych móżdżku i siatkówki jako jednostki dziedzicznej. Swoje obserwacje opisał w pracy zatytułowanej „Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (transl : Studies about cerebellar

Arvid Lindau

cyst. Struktura, patogeneza i związek z angiomatosis retinae).

Patofizjologia

VHL wynika z mutacji germinalnej w genie VHL, który jest genem supresorowym nowotworów zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu 3 (3p25-26). Odkrycie dokonane przez Latifa i współpracowników w 1993 roku było przełomowym krokiem w zrozumieniu molekularnej patologii choroby VHL. Obecnie uważa się, że powstawanie guzów w chorobie VHL przebiega zgodnie z modelem „2-hit model”, pierwotnie opisanym przez Knudsona dla retinoblastoma, tzn. osoby dotknięte chorobą dziedziczą zmutowany gen VHL, który jest obecny we wszystkich komórkach osób dotkniętych chorobą. Jednakże, tylko te komórki, które ulegają delecji lub mutacji pozostałego allelu typu dzikiego, i są składnikami podatnego organu docelowego ulegną formacji nowotworowej.

Gen VHL koduje białko VHL, które jest białkiem supresorowym nowotworów. Białko to tworzy kompleks z innymi białkami, w tym elonginą B, elonginą C i Culliną 2 (CUL2), tworząc

szlak VHL_HIF.

kompleks VCB- CUL2. Ten kompleks białkowy odgrywa ważną rolę w pośredniczonej przez ubikwitynę degradacji białek wewnątrzkomórkowych za pośrednictwem proteasomu. W warunkach normoksji kompleks białkowy VHL wiąże się z podjednostkami alfa czynników indukowanych hipoksją (HIF) 1 i 2 i kieruje je do degradacji za pośrednictwem ubikwityny przez proteasom. HIF1a i HIF2 są silnymi czynnikami transkrypcyjnymi, które są ważne dla odpowiedzi komórkowej w warunkach hipoksji, ponieważ zwiększają wychwyt glukozy i zwiększają ekspresję czynników angiogennych, wzrostu i mitogennych, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi (PDGF), erytropoetyny (EPO) i transformującego czynnika wzrostu (TGF).

Prezentacja kliniczna

Juxtapapillary Hemangioblastoma with significant macular exudation

Peripheral retinal capillary hemangioblastoma (Photo Courtesy of Dr.Lucy Young)

Hemangioblastoma kapilarny siatkówki (RCH) jest najczęstszą i najwcześniejszą manifestacją choroby VHL ze średnim wiekiem rozpoznania 25 lat. Obraz kliniczny naczyniaka włośniczkowego siatkówki jest bardzo zróżnicowany w zależności od wielkości i lokalizacji guza. W dużym przekrojowym badaniu przeprowadzonym przez National Eye Institute, do którego włączono 335 pacjentów z VHL, RCH był jednostronny w 42% przypadków i obustronny w 58%. Zmiany obwodowe zidentyfikowano u około 85% pacjentów, a zmiany okołotętnicze u 15%. Zmiany obwodowe mają często subtelny czerwony odcień i nie są większe niż kilkaset mikronów. W miarę postępu proliferacji zmiany nabierają bardziej guzkowatego wyglądu, co prowadzi do charakterystycznego obrazu klinicznego z wyraźnie zaznaczonymi poszerzonymi i obrzękniętymi naczyniami krwionośnymi aferentnymi i eferentnymi. Obrzęk siatkówki i twarde wysięki są często obserwowane w połączeniu z guzem i mogą często obejmować plamkę. Zmiany juxtapapillary, występujące w około 11-15% przypadków, mogą powodować pseudopapilledema z uniesienia i wysięku wokół nerwu wzrokowego i mogą być jedyną manifestacją choroby VHL siatkówki. Krwotoki do siatkówki lub ciała szklistego są rzadko obserwowane, występują w mniej niż 3% przypadków.

Diagnoza kliniczna

RCH emanujący z tarczy nerwu wzrokowego. (A) Zdjęcie kolorowe, wczesna (B) i późna (C) angiografia fluoresceinowa. SD-OCT wykazuje znaczną ilość płynu podsiatkówkowego (D). B-scan showing the elevated lesion at the optic disc (E)

Diagnoza hemangioblastoma kapilarnego siatkówki jest przede wszystkim kliniczna. Rozszerzone badanie dna oka jest niezbędne do identyfikacji wszystkich istniejących RCH, ponieważ ich liczba może dochodzić nawet do 11. Klasycznym objawem diagnostycznym są poszerzone, kręte naczynia prowadzące do i od guza naczyniowego. Fotografia dna oka, a zwłaszcza obrazowanie siatkówki w ultra szerokim polu, aby uchwycić lokalizację, liczbę i wielkość zmian obwodowych, może być pomocne w śledzeniu wzrostu lub regresji zmian. Angiografia fluoresceinowa zwykle wykazuje wczesny przeciek i wyraźną hiperfluorescencję. Obrzęk plamki związany z tymi zmianami może być również wykryty za pomocą optycznej koherentnej tomografii.

Angiografia fluoresceinowa hemangioblastoma kapilarnego siatkówki wykazująca wczesny i późny przeciek (Photo Courtesy of Dr.Lucy Young)

Diagnoza różnicowa

Diagnoza hemangioblastoma kapilarnego siatkówki (RCH) może być postawiona najczęściej na podstawie poszerzonego badania dna oka wraz z dokładnym zapytaniem o przeszłość medyczną (jeśli istnieje) i/lub rodzinną. Poniżej znajduje się lista możliwych stanów chorobowych, które mogą imitować RCH:

  • Choroba Coat’a
  • Naczyniak krwionośny
  • Naczyniak jamisty siatkówki
  • Makrotętniak siatkówki
  • Guz wazoproliferacyjny

W dodatku, RCH zstępujący może naśladować obrzęk brodawek, zapalenie brodawek lub neowaskularną błonę naczyniówki.

Przyczyny utraty wzroku

W największym badaniu kohortowym przeprowadzonym przez NEI, czynnikami ryzyka związanej z tym utraty wzroku były wiek pacjenta i lokalizacja guza. Ryzyko poważnej utraty wzroku wzrastało również wraz z obecnością zmian w sąsiedztwie i zwiększeniem liczby guzów obwodowych oraz rozległością zajęcia siatkówki. W tym samym badaniu około 77% pacjentów miało widzenie 20/20 lub lepsze, podczas gdy ogólna częstość występowania ślepoty spowodowanej VHL była niska i wynosiła 5,7% przy widzeniu mniejszym niż 20/160 w lepiej widzącym oku. Podsumowując, utrata wzroku z powodu RCH może wystąpić poprzez różne mechanizmy wymienione poniżej:

  • Wysięk: wzrost wazopermii guza kapilarnego prowadzący do obrzęku plamki lub wysiękowego odwarstwienia siatkówki.
  • Skutki trakcyjne : proliferacja gleju na powierzchni guza może wywołać rozstępy siatkówki & zniekształcenie lub nawet trakcyjne odwarstwienie siatkówki
  • Krwotok do ciała szklistego : z pęknięcia i krwawienia RCH do jamy ciała szklistego
  • Jaskra neowaskularna : przedostawanie się czynników angiogennych, takich jak VEGF, do komory przedniej powodujące neowaskularyzację kąta

Histopatologia

Histopatologia siatkówczaka kapilarnego (Retinal Capillary Hemangioblastoma). Patologiczny wygląd płaskiego preparatu siatkówki z badania nekropsy. Badanie trawienia trypsyną łożyska naczyniowego siatkówki z mini zmianą VHL. (Obraz dzięki uprzejmości Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

Trzy główne typy komórek hemangioblastoma kapilarnego siatkówki to komórki śródbłonka, perycyty i „pieniste” komórki zrębu. Komórki śródbłonka są fenestrowane, stanowiąc podstawę dla wysięku charakterystycznego dla guza. Komórki zrębu zawierają obfite wakuole lipidowe i kilka organelli. W przeszłości badania ultrastrukturalne i immunohistochemiczne sugerowały, że te „stromalne” komórki mogą reprezentować lipidowe włókniste astrocyty lub komórki glejowe.

Używając mikrodysekcji tkanek i technik amplifikacji łańcuchowej reakcji polimerazy, Chan i współpracownicy wykazali, że „stromalne” komórki naczyniaka siatkówki mają całkowitą utratę genu VHL i zwiększoną ekspresję genu VEGF. Wiadomo, że pVHL, produkt genu supresorowego VHL, obniża ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Przy braku pVHL, VEGF jest wyregulowany, co powoduje neowaskularyzację na i wokół tych naczyniaków kapilarnych siatkówki. Badania te dostarczyły bardzo mocnych dowodów na to, że wakuolizowane komórki zrębu stanowią prawdziwy komponent nowotworowy naczyniaków siatkówki. Jest to dodatkowo poparte badaniami na zwierzętach, gdzie gen VHL został selektywnie ablowany w astrocytach przy użyciu techniki warunkowego kierowania genów Cre-LoxP, rekapitulując fenotyp ludzkiej choroby.

Barwienie hematoksyliną i eozyną RCH u pacjenta z chorobą VHL. Zwrócić uwagę na powiększone, rozszerzone naczynia (V) i pieniste komórki zrębu (C).S=twardówka . A = 20x, B=40x, C= 200x. Obrazy dzięki uprzejmości Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Leczenie

W literaturze opisano różne metody leczenia RCH, w tym obserwację, fotokoagulację laserową, krioterapię, radioterapię wiązką plazmy i protonów oraz chirurgię witreoretinalną. Należy zauważyć, że na skuteczność i możliwość zastosowania tych metod bardzo duży wpływ ma

obwodowy RCH leczony fotokoagulacją laserową

lokalizacja guza (obwodowy vs. przysieczny), wielkość guza i wreszcie obecność wszelkich towarzyszących zmian (np.g płyn podsiatkówkowy, wysięk, dowody trakcji).

Obserwacja

Bardzo małe, niezagrażające wzrokowi zmiany obwodowe (< 500uM) bez towarzyszącego wysięku mogą być obserwowane, ponieważ mogą ulec regresji lub pozostać stabilne. Obserwacja jest często preferowana w przypadku naczyniaków przeciwsiatkówkowych, gdzie zastosowanie innych metod leczenia wiąże się ze znaczną chorobowością.

Fotokoagulacja laserowa

Fotokoagulacja laserem argonowym była podstawą leczenia zmian obwodowych mniejszych niż 3,00 mm bez towarzyszącego płynu podsiatkówkowego. W kilku badaniach badano skuteczność fotokoagulacji laserem argonowym w leczeniu RCH i podsumowano je w poniższej tabeli (uwzględniono tylko badania z > 30 RCH)

Podsumowanie badań badających skuteczność leczenia laserem argonowym w Retinal Capillary Hemangioblastoma
Pierwszy autor Rok Liczba. of RCHs included in study Size(mm) Laser method

Control Rate

Schmidt 2000 100 <3.00 Argon 91%
Gorin 1992 55 <3.00 Argon direct & feeder 96%
Bonnet 1984 36 . N/A Argon 100%

Kryterapia

W przypadkach, w których obecny jest znaczny płyn podsiatkówkowy, RCH jest zlokalizowany przednio, a rozmiar guza jest większy niż 3.00 mm, preferowaną metodą jest krioterapia. Lincoff był jednym z pionierów, którzy opisali zastosowanie krioterapii w leczeniu RCH. Technika krioterapii jest tą, którą pierwotnie opisał Welch. Do kontroli guza stosuje się temperaturę -80oC i nie więcej niż 2 cykle zamrażania.

Anty-VEGF

Użycie anty-VEGF zostało zaproponowane jako metoda wspomagająca w leczeniu RCH. Niestety, do tej pory nie przeprowadzono dużego badania klinicznego oceniającego skuteczność leków anty-VEGF w leczeniu pacjentów z VHL. W małym badaniu kohortowym przeprowadzonym przez National Eye Institute, leczenie ranibizumabem (Lucentis) wykazało obiecującą, ale minimalną skuteczność w leczeniu większości naczyniaków związanych z VHL. W badaniu stwierdzono, że ranibuzimab może pomóc w kontroli wyników towarzyszących (tj. zmniejszenie ilości płynu podsiatkówkowego), ale miał ograniczoną skuteczność w przypadku samego RCH.

Wycięcie chirurgiczne

Bardzo rzadko, guzy RCH mogą prowadzić do odwarstwienia siatkówki. Jeśli jest to wysięk, obserwacja może pozostać najlepszą opcją postępowania, ale jeśli jest to komponent trakcyjny lub regmatogenny, wtedy chirurgia witreoretinalna może być konieczna. W literaturze pojawiło się kilka doniesień opisujących techniki, które zostały wykorzystane w wycięciu naczyniaka włośniczkowego siatkówki. Wyniki kliniczne były niejednoznaczne, ale w kilku przypadkach odnotowano poprawę widzenia po operacji. Zobacz ten LINK, aby obejrzeć film chirurgiczny demonstrujący jedną z technik resekcji RCH.

Inne metody leczenia

Fotodynamiczna terapia dynamiczna i napromienianie wiązką protonów również były stosowane ze zmiennymi wynikami, ale potrzeba więcej danych.

Dodatkowe zasoby

  • http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
  • http://www.vhl.org/
  • http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
  • http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
  • http://omim.org/entry/193300
  • https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors
  1. Maher, ER; Neumann, HP; Richard, S (2011 Jun). „Choroba von Hippel-Lindau: przegląd kliniczny i naukowy.”. European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23
  2. H Magnus. Aneurysma arteriovenosum retinale. Virch Arch Path Anat, 60 (1874), pp. 38-44
  3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
  4. Collins ET. Wewnątrzgałkowe narośla (dwa przypadki, brat i siostra, z osobliwymi naczyniowymi nowymi naroślami, prawdopodobnie głównie siatkówkowymi, dotyczącymi obu oczu). Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
  5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Clin Observations Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
  6. Coats G Forms of retinal disease with massive exudation. R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
  7. W Czermak. Wyniki patologiczno-anatomiczne w bardzo rzadkiej chorobie siatkówki opisanej przez E. v. Hippela. Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), pp. 184-195
  8. Lindau A On the question of angiomatosis retinae and its cerebral complications. Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
  9. Cushing H, Bailey P. Hemangiomas of the cerebellum and retina (lindau’s disease) ; with the report of a case . Arch Ophthalmol. 1928;57 : 447-63
  10. Davison C, Brock S, Dyke CG. Hemangioblastomatoza siatkówki i ośrodkowego układu nerwowego ze zmianami trzewnymi (choroba von Hippla-Lindaua). Bull Neurol Instit NY 1936;5:72-93.
  11. Latif, F. et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 260, 1317-1320 (1993)
  12. Knudson, A.G. Hereditary cancer, oncogenes, and antloncogenes. Cancer Res. 45, 1437-1443.
  13. Maina H et al. Identification of novel VHL target genes and relationship to hypoxic response pathways. Oncogene (2005) 24, 4549-4558.
  14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : von Hippel-Lindau diseaseclinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch Intern Med, 136 (1976), pp. 769-777
  15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. QJM, 77 (1990), pp. 1151-1163
  16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. von Hippel-Lindau disease affecting 43 members of a single kindred. Medicine (Baltimore), 68 (1989), pp. 1-29
  17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein.Haemangioma at the optic disc. Ophthalmologica, 164 (1972), pp. 362-374
  19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRClinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch Ophthalmol, 117 (1999), pp. 371-378
  20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
  22. Green WR: Siatkówka: naczyniaki włośniczkowe. In: Spencer WH, ed. Ophthalmic pathology: An atlas and textbook, Philadelphia: WB Saunders; 1996:709-718.
  23. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: badanie ultrastrukturalne i analizy lipidowe. Cancer 1976; 38:2042-2056.
  24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatosis retinae: badanie ultrastrukturalne i analizy lipidowe. Cancer 1976; 38:2042-2056.
  25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al: VHL gene deletion and enhanced VEGF gene expression detected in the stromal cells of retinal angioma. Arch Ophthalmol 1999; 117:625-630
  26. Kurihara T., Kubota Y., Ozawa Y., Takubo K., Noda K., Simon M.C., Johnson R.S., Suematsu M., Tsubota K., Ishida S., et al. 2010. von Hippel-Lindau protein regulates transition from the fetal to the adult circulatory system in retina. Development. 137:1563-1571. doi: 10.1242/dev.049015.
  27. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Astrocyte pVHL and HIF-alpha isoforms are required for embryonic-to-adult vascular transition in the eye. J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
  28. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.Eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
  29. M.B Gorin.von Hippel-Lindau disease clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Semin Ophthalmol, 7 (1992), pp. 182-191
  30. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C: . J Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
  31. H Lincoff, J McLean, R Long The cryosurgical treatment of intraocular tumors Am J Ophthalmol, 63 (1967), pp. 389-399
  32. R.B Welch von Hippel-Lindau diseasethe recognition and treatment of early angiomatosis retinae and the use of cryosurgery as an adjunct to therapy Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp. 367-424
  33. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Landau disease. Ophthalmology. 2008;115(11 ):1957-64
  34. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. Internal en bloc resection and genetic analysis of retinal capillary hemangioblastoma. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
  35. Khurshid GS.Transvitreal endoresection of refractory retinal capillary hemangioblastoma after feeder vessel ligation. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 May-Jun;44(3):278-80.
  36. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. En Bloc Resection of a Retinal Capillary Hemangioblastoma in a Young Female. Ophthalmology. 2018 Aug;125(8):1188.
  37. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM: Photodynamic therapy in the treatment of intraocular angioma. Presented at the American Academy of Ophthalmology. Orlando, FL, USA, 1999
  38. J.D Palmer, E.S GragoudasAdvances in treatment of retinal angiomasInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170
  39. J.D Palmer, E.S Gragoudas. Postępy w leczeniu naczyniaków siatkówki. Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.