przez Christina Y. Weng, MD, MBA w dniu 7 lutego 2021 roku.
Retinal capillary hemangioblastomas (RCH) (also known as retinal angiomas) can be a sign of a von Hippel-Lindau (VHL) disease although they may also be observed as an isolated entity without systemic involvement. RCH jest najczęstszą i najwcześniejszą manifestacją choroby VHL i dlatego okulista jest często zaangażowany w opiekę nad tymi pacjentami. W tym artykule omówione zostaną ważne pojęcia dotyczące naczyniaka włośniczkowego siatkówki, który jest podstawową cechą zespołu VHL. Więcej informacji na temat innych ogólnoustrojowych objawów zespołu VHL można znaleźć w części artykułu dotyczącej zasobów.
- Międzynarodowa klasyfikacja chorób (ICD)
- choroba von Hippla-Lindaua
- Historia
- Patofizjologia
- Prezentacja kliniczna
- Diagnoza kliniczna
- Diagnoza różnicowa
- Przyczyny utraty wzroku
- Histopatologia
- Leczenie
- Obserwacja
- Fotokoagulacja laserowa
- Kryterapia
- Anty-VEGF
- Wycięcie chirurgiczne
- Inne metody leczenia
- Dodatkowe zasoby
Międzynarodowa klasyfikacja chorób (ICD)
- ICD-9-CM 759.6
- ICD-10-CM Q85.8
choroba von Hippla-Lindaua
choroba von Hippla-Lindaua jest dziedzicznym zespołem wieloukładowym, który jest związany z mutacją germinalną genu supresorowego guza VHL na krótkim ramieniu chromosomu 3. Częstość występowania tego zaburzenia wynosi około 1 na 36 000 żywych urodzeń i jest ono dziedziczone w sposób autosomalny dominujący o wysokiej penetracji. Choroba ta charakteryzuje się wzrostem różnych łagodnych lub złośliwych guzów siatkówki i mózgu, a także torbieli kilku narządów trzewnych, takich jak nerki, trzustka i nadnercza oraz narządów rozrodczych. W związku z tym postępowanie z takimi pacjentami wymaga podejścia wielodyscyplinarnego.
Historia
Nazwa choroby VHL pochodzi od dwóch prestiżowych europejskich lekarzy, Eugena von Hippela i Arvida Lindau, jednak do rozpoznania zespołu przyczynili się również inni
. Wczesnymi obserwatorami tego zespołu byli angielski neurolog John Hughlings Jackson (1872) i niemiecki okulista Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs opisał to naczyniopochodne schorzenie siatkówki w 1882 roku, a następnie Treacher Collins (1894) zwrócił uwagę na jego dziedziczny charakter. Kilka lat później, w 1904 roku, Eugen von Hippel (3 sierpnia 1867 – 5 września 1939), niemiecki okulista, który studiował medycynę w Heidelbergu pod kierunkiem Theodora Lebera, opisał naczyniaki siatkówki w swojej przełomowej pracy zatytułowanej „Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut” (w tłumaczeniu: O bardzo rzadkiej chorobie siatkówki), którą nazwał „angiomatosis retinae”. Coats opisał podobne schorzenie również w 1908 roku.
Typowe połączenie naczyniaków siatkówki z móżdżkiem zostało po raz pierwszy opisane w 1905 roku przez praskiego okulistę Wilhelma Czermaka, na długo przed Arvidem Lindau (1926). Lindau, szwedzki patolog, napisał pracę o powiązaniu naczyniaków kapilarnych móżdżku i siatkówki jako jednostki dziedzicznej. Swoje obserwacje opisał w pracy zatytułowanej „Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (transl : Studies about cerebellar
cyst. Struktura, patogeneza i związek z angiomatosis retinae). VHL wynika z mutacji germinalnej w genie VHL, który jest genem supresorowym nowotworów zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu 3 (3p25-26). Odkrycie dokonane przez Latifa i współpracowników w 1993 roku było przełomowym krokiem w zrozumieniu molekularnej patologii choroby VHL. Obecnie uważa się, że powstawanie guzów w chorobie VHL przebiega zgodnie z modelem „2-hit model”, pierwotnie opisanym przez Knudsona dla retinoblastoma, tzn. osoby dotknięte chorobą dziedziczą zmutowany gen VHL, który jest obecny we wszystkich komórkach osób dotkniętych chorobą. Jednakże, tylko te komórki, które ulegają delecji lub mutacji pozostałego allelu typu dzikiego, i są składnikami podatnego organu docelowego ulegną formacji nowotworowej. Gen VHL koduje białko VHL, które jest białkiem supresorowym nowotworów. Białko to tworzy kompleks z innymi białkami, w tym elonginą B, elonginą C i Culliną 2 (CUL2), tworząc kompleks VCB- CUL2. Ten kompleks białkowy odgrywa ważną rolę w pośredniczonej przez ubikwitynę degradacji białek wewnątrzkomórkowych za pośrednictwem proteasomu. W warunkach normoksji kompleks białkowy VHL wiąże się z podjednostkami alfa czynników indukowanych hipoksją (HIF) 1 i 2 i kieruje je do degradacji za pośrednictwem ubikwityny przez proteasom. HIF1a i HIF2 są silnymi czynnikami transkrypcyjnymi, które są ważne dla odpowiedzi komórkowej w warunkach hipoksji, ponieważ zwiększają wychwyt glukozy i zwiększają ekspresję czynników angiogennych, wzrostu i mitogennych, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi (PDGF), erytropoetyny (EPO) i transformującego czynnika wzrostu (TGF). Hemangioblastoma kapilarny siatkówki (RCH) jest najczęstszą i najwcześniejszą manifestacją choroby VHL ze średnim wiekiem rozpoznania 25 lat. Obraz kliniczny naczyniaka włośniczkowego siatkówki jest bardzo zróżnicowany w zależności od wielkości i lokalizacji guza. W dużym przekrojowym badaniu przeprowadzonym przez National Eye Institute, do którego włączono 335 pacjentów z VHL, RCH był jednostronny w 42% przypadków i obustronny w 58%. Zmiany obwodowe zidentyfikowano u około 85% pacjentów, a zmiany okołotętnicze u 15%. Zmiany obwodowe mają często subtelny czerwony odcień i nie są większe niż kilkaset mikronów. W miarę postępu proliferacji zmiany nabierają bardziej guzkowatego wyglądu, co prowadzi do charakterystycznego obrazu klinicznego z wyraźnie zaznaczonymi poszerzonymi i obrzękniętymi naczyniami krwionośnymi aferentnymi i eferentnymi. Obrzęk siatkówki i twarde wysięki są często obserwowane w połączeniu z guzem i mogą często obejmować plamkę. Zmiany juxtapapillary, występujące w około 11-15% przypadków, mogą powodować pseudopapilledema z uniesienia i wysięku wokół nerwu wzrokowego i mogą być jedyną manifestacją choroby VHL siatkówki. Krwotoki do siatkówki lub ciała szklistego są rzadko obserwowane, występują w mniej niż 3% przypadków. Diagnoza hemangioblastoma kapilarnego siatkówki jest przede wszystkim kliniczna. Rozszerzone badanie dna oka jest niezbędne do identyfikacji wszystkich istniejących RCH, ponieważ ich liczba może dochodzić nawet do 11. Klasycznym objawem diagnostycznym są poszerzone, kręte naczynia prowadzące do i od guza naczyniowego. Fotografia dna oka, a zwłaszcza obrazowanie siatkówki w ultra szerokim polu, aby uchwycić lokalizację, liczbę i wielkość zmian obwodowych, może być pomocne w śledzeniu wzrostu lub regresji zmian. Angiografia fluoresceinowa zwykle wykazuje wczesny przeciek i wyraźną hiperfluorescencję. Obrzęk plamki związany z tymi zmianami może być również wykryty za pomocą optycznej koherentnej tomografii. Diagnoza hemangioblastoma kapilarnego siatkówki (RCH) może być postawiona najczęściej na podstawie poszerzonego badania dna oka wraz z dokładnym zapytaniem o przeszłość medyczną (jeśli istnieje) i/lub rodzinną. Poniżej znajduje się lista możliwych stanów chorobowych, które mogą imitować RCH: W dodatku, RCH zstępujący może naśladować obrzęk brodawek, zapalenie brodawek lub neowaskularną błonę naczyniówki. W największym badaniu kohortowym przeprowadzonym przez NEI, czynnikami ryzyka związanej z tym utraty wzroku były wiek pacjenta i lokalizacja guza. Ryzyko poważnej utraty wzroku wzrastało również wraz z obecnością zmian w sąsiedztwie i zwiększeniem liczby guzów obwodowych oraz rozległością zajęcia siatkówki. W tym samym badaniu około 77% pacjentów miało widzenie 20/20 lub lepsze, podczas gdy ogólna częstość występowania ślepoty spowodowanej VHL była niska i wynosiła 5,7% przy widzeniu mniejszym niż 20/160 w lepiej widzącym oku. Podsumowując, utrata wzroku z powodu RCH może wystąpić poprzez różne mechanizmy wymienione poniżej: Trzy główne typy komórek hemangioblastoma kapilarnego siatkówki to komórki śródbłonka, perycyty i „pieniste” komórki zrębu. Komórki śródbłonka są fenestrowane, stanowiąc podstawę dla wysięku charakterystycznego dla guza. Komórki zrębu zawierają obfite wakuole lipidowe i kilka organelli. W przeszłości badania ultrastrukturalne i immunohistochemiczne sugerowały, że te „stromalne” komórki mogą reprezentować lipidowe włókniste astrocyty lub komórki glejowe. Używając mikrodysekcji tkanek i technik amplifikacji łańcuchowej reakcji polimerazy, Chan i współpracownicy wykazali, że „stromalne” komórki naczyniaka siatkówki mają całkowitą utratę genu VHL i zwiększoną ekspresję genu VEGF. Wiadomo, że pVHL, produkt genu supresorowego VHL, obniża ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Przy braku pVHL, VEGF jest wyregulowany, co powoduje neowaskularyzację na i wokół tych naczyniaków kapilarnych siatkówki. Badania te dostarczyły bardzo mocnych dowodów na to, że wakuolizowane komórki zrębu stanowią prawdziwy komponent nowotworowy naczyniaków siatkówki. Jest to dodatkowo poparte badaniami na zwierzętach, gdzie gen VHL został selektywnie ablowany w astrocytach przy użyciu techniki warunkowego kierowania genów Cre-LoxP, rekapitulując fenotyp ludzkiej choroby. W literaturze opisano różne metody leczenia RCH, w tym obserwację, fotokoagulację laserową, krioterapię, radioterapię wiązką plazmy i protonów oraz chirurgię witreoretinalną. Należy zauważyć, że na skuteczność i możliwość zastosowania tych metod bardzo duży wpływ ma lokalizacja guza (obwodowy vs. przysieczny), wielkość guza i wreszcie obecność wszelkich towarzyszących zmian (np.g płyn podsiatkówkowy, wysięk, dowody trakcji). Bardzo małe, niezagrażające wzrokowi zmiany obwodowe (< 500uM) bez towarzyszącego wysięku mogą być obserwowane, ponieważ mogą ulec regresji lub pozostać stabilne. Obserwacja jest często preferowana w przypadku naczyniaków przeciwsiatkówkowych, gdzie zastosowanie innych metod leczenia wiąże się ze znaczną chorobowością. Fotokoagulacja laserem argonowym była podstawą leczenia zmian obwodowych mniejszych niż 3,00 mm bez towarzyszącego płynu podsiatkówkowego. W kilku badaniach badano skuteczność fotokoagulacji laserem argonowym w leczeniu RCH i podsumowano je w poniższej tabeli (uwzględniono tylko badania z > 30 RCH) Control Rate W przypadkach, w których obecny jest znaczny płyn podsiatkówkowy, RCH jest zlokalizowany przednio, a rozmiar guza jest większy niż 3.00 mm, preferowaną metodą jest krioterapia. Lincoff był jednym z pionierów, którzy opisali zastosowanie krioterapii w leczeniu RCH. Technika krioterapii jest tą, którą pierwotnie opisał Welch. Do kontroli guza stosuje się temperaturę -80oC i nie więcej niż 2 cykle zamrażania. Użycie anty-VEGF zostało zaproponowane jako metoda wspomagająca w leczeniu RCH. Niestety, do tej pory nie przeprowadzono dużego badania klinicznego oceniającego skuteczność leków anty-VEGF w leczeniu pacjentów z VHL. W małym badaniu kohortowym przeprowadzonym przez National Eye Institute, leczenie ranibizumabem (Lucentis) wykazało obiecującą, ale minimalną skuteczność w leczeniu większości naczyniaków związanych z VHL. W badaniu stwierdzono, że ranibuzimab może pomóc w kontroli wyników towarzyszących (tj. zmniejszenie ilości płynu podsiatkówkowego), ale miał ograniczoną skuteczność w przypadku samego RCH. Bardzo rzadko, guzy RCH mogą prowadzić do odwarstwienia siatkówki. Jeśli jest to wysięk, obserwacja może pozostać najlepszą opcją postępowania, ale jeśli jest to komponent trakcyjny lub regmatogenny, wtedy chirurgia witreoretinalna może być konieczna. W literaturze pojawiło się kilka doniesień opisujących techniki, które zostały wykorzystane w wycięciu naczyniaka włośniczkowego siatkówki. Wyniki kliniczne były niejednoznaczne, ale w kilku przypadkach odnotowano poprawę widzenia po operacji. Zobacz ten LINK, aby obejrzeć film chirurgiczny demonstrujący jedną z technik resekcji RCH. Fotodynamiczna terapia dynamiczna i napromienianie wiązką protonów również były stosowane ze zmiennymi wynikami, ale potrzeba więcej danych. Patofizjologia
Prezentacja kliniczna
Diagnoza kliniczna
Diagnoza różnicowa
Przyczyny utraty wzroku
Histopatologia
Leczenie
Obserwacja
Fotokoagulacja laserowa
Pierwszy autor
Rok
Liczba. of RCHs included in study
Size(mm)
Laser method
Schmidt
2000
100
<3.00
Argon
91%
Gorin
1992
55
<3.00
Argon direct & feeder
96%
Bonnet
1984
36
. N/A
Argon
100%
Kryterapia
Anty-VEGF
Wycięcie chirurgiczne
Inne metody leczenia
Dodatkowe zasoby