Streszczenie
Ta seria przypadków dokumentuje lokalne doświadczenia w stosowaniu przyspieszonej powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej theta-burst (rTMS) jako leczenia uzupełniającego w leczeniu depresji zarówno w dużym zaburzeniu depresyjnym (MDD), jak i w zaburzeniu dwubiegunowym (BD). Dziewięciu zaakceptowanych pacjentów (MDD = 7; BD = 2) otrzymało po 20 sesji przyspieszonej stymulacji theta-burst w ciągu 8 dni. Poprawę monitorowano za pomocą Skali Depresji Centrum Badań Epidemiologicznych (CES-D) i Skali Globalnego Wrażenia Klinicznego (CGI) na początku, w 5. i 8. dniu leczenia rTMS. Przeprowadziliśmy test kolejności par Wilcoxona (Wilcoxon matched-pairs signed-rank test), aby określić, czy istniała różnica w punktacji od wartości wyjściowej do wartości po zakończeniu leczenia. Wyniki CES-D zmniejszyły się znacząco od wartości wyjściowej do wartości po leczeniu (Z = -2,547, p = 0,011), przy czym pięciu pacjentów doświadczyło co najmniej 50% redukcji objawów w skali CES-D. Wyniki nasilenia CGI również zmniejszyły się istotnie między wartością wyjściową i po zakończeniu leczenia (Z = -2,547, p = 0,011). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były łagodne bóle głowy, utrzymujące się przez kilka godzin w trakcie i po leczeniu rTMS. Wyniki sugerują, że przyspieszony protokół rTMS theta-burst w leczeniu depresji jest dobrze tolerowany, a większość pacjentów doświadcza poprawy objawowej do 8. dnia leczenia.
Słowa kluczowe: stymulacja theta-burst; TBS; depresja; przyspieszona powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna; depresja dwubiegunowa; BP; depresja oporna na leczenie.
Wstęp
Transcranial magnetic stimulation (TMS) jest nieinwazyjną techniką stymulacji mózgu, która opiera się na zasadzie indukcji magnetycznej.1,2,3 Jako narzędzie badawcze, TMS jest szeroko stosowana do badania czasu przewodzenia ruchowego, funkcji motorycznych i patologii w różnych zaburzeniach mózgu.2,4 Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna wytwarza pole elektromagnetyczne o odpowiedniej wielkości, które ostatecznie powoduje zmianę aktywności neuronów w ukierunkowanej, ogniskowej tkance korowej.5 Gdy impulsy są stosowane w sposób powtarzalny, co jest metodą określaną jako powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS), TMS może modulować aktywność korową poza okresem stymulacji, a tym samym może być potencjalnie stosowana terapeutycznie. W ostatnich latach nastąpił rozwój badań i klinicznego zastosowania rTMS w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych.1,2,4,5
Dalsze zastosowanie terapeutyczne TMS obejmuje rozwój stymulacji theta-burst (TBS), w której impulsy są dostarczane we wzorze symulującym korowy rytm theta mózgu.6,7 Podczas TBS trzy impulsy magnetyczne są dostarczane w odstępie 20 ms i powtarzane co 200 ms, generując rytm theta o częstotliwości 5 Hz, który powoduje silniejsze i bardziej długotrwałe zmiany pobudliwości korowej.6 Podobnie jak w przypadku innych zastosowań terapeutycznych, dokładny mechanizm działania TBS nie został jeszcze wyjaśniony. Badania sugerują, że efekty TBS mogą być związane z modulacją hamującego przekaźnictwa interneuronów kwasu γ-aminomasłowego (GABA), wpływając na plastyczność synaptyczną poprzez procesy takie jak długotrwała depresja (LTD) i długotrwałe wzmocnienie (LTP).8 TBS wydaje się mieć pewne zalety w porównaniu z tradycyjnymi metodami rTMS, w tym krótszy czas trwania zabiegu i mniejszą intensywność stymulacji. Badania sugerują, że efekty terapeutyczne są na ogół trwałe.6,7,8,9 Dodatkowo badania potwierdzają bezpieczeństwo stosowania TBS i brak klinicznie istotnych działań niepożądanych.7,9
Badania nad stosowaniem przyspieszonego przerywanego TBS (iTBS) w dużej depresji przyniosły obiecujące wyniki.10,11 W przypadku stosowania rTMS w leczeniu depresji (zarówno jednobiegunowej, jak i dwubiegunowej), jest on najczęściej dostarczany do grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC).10,11,12,13 DLPFC jest zaangażowana w złożone funkcje poznawcze i behawioralne oraz, co istotne w przypadku depresji, odgrywa istotną rolę w przewartościowaniu lub tłumieniu negatywnego afektu.12 Badania neuroobrazowania funkcjonalnego wskazują na udział DLPFC w regulacji negatywnych emocji w depresji.12 Ze względu na asymetrię funkcjonalną obserwowaną u pacjentów z depresją, protokoły rTMS stosowane w depresji zazwyczaj obejmują protokoły pobudzające lewą DLPFC i protokoły hamujące prawą DLPFC.12,13
Protokoły przyspieszone obejmują wiele sesji TBS dziennie w porównaniu ze standardową jedną sesją dziennie. W niedawno przeprowadzonym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym metodą sham-controlled crossover, którego celem było zwiększenie skuteczności przy jednoczesnym skróceniu czasu trwania TBS u pacjentów z depresją oporną na leczenie, wykazano, że 4 dni terapii TBS nad DLPFC spowodowały znaczącą poprawę kliniczną trwającą do 2 tygodni po leczeniu TBS.11. Biorąc pod uwagę praktyczne korzyści, w postaci krótszego czasu trwania leczenia i prawdopodobnie szybszych efektów leczenia, przyspieszone protokoły mogą potencjalnie zwiększyć kliniczną użyteczność rTMS.
Międzynarodowe badania nad klinicznymi zastosowaniami rTMS są coraz szersze, jednak do niedawna leczenie rTMS było w dużej mierze niedostępne w Afryce Południowej. Wydział Psychiatrii na Uniwersytecie Stellenbosch prowadzi obecnie serwis kliniczny i badawczy rTMS dostępny dla pacjentów zarówno z sektora prywatnego, jak i publicznego (patrz ramka 1). Poniższa seria przypadków ma na celu udokumentowanie skuteczności przyspieszonego protokołu rTMS theta-burst u pacjentów z depresją jednobiegunową lub dwubiegunową w RPA. Seria przypadków podkreśla krótkoterminową skuteczność, praktyczność i bezpieczeństwo przyspieszonego protokołu TBS. Dostarcza informacji na temat prezentacji pacjentów, wyboru protokołu i wyników leczenia oraz uzupełnia ograniczoną liczbę badań nad rTMS w Afryce Południowej.
RAMKA 1: Przegląd świadczonych usług w zakresie leczenia za pomocą powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej.
Metody
Podmioty
Do tej serii przypadków włączono dziewięciu pacjentów z rozpoznaną i udokumentowaną depresją oporną na leczenie, zarówno jednobiegunową, jak i dwubiegunową (BD), którzy zostali skierowani do usługi rTMS (patrz Tabela 1). Wszyscy pacjenci podpisali świadomą zgodę, a zgodę na badania etyczne uzyskano od Health Research Ethics Committee przy Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch University (C18/05/01). Żaden z pacjentów nie miał udokumentowanych zaburzeń towarzyszących i nie miał żadnych przeciwwskazań do leczenia rTMS. Wszyscy pacjenci kontynuowali swoje aktualne reżimy leczenia, z rTMS dodanym jako leczenie wspomagające.
TABELA 1: Uczestnicy badania i dane kliniczne.
Leczenie
Wszyscy pacjenci otrzymali przyspieszony protokół iTBS dla depresji, który składa się z trzech impulsów magnetycznych dostarczanych w odstępie 20 ms i wielokrotnie dostarczanych co 200 ms, co skutkuje rytmem theta o częstotliwości 5 Hz nad lewym obszarem DLPFC. Intensywność ustawiono na 80% progu motorycznego (MT), a każda sesja obejmowała 1782 impulsy i trwała około 13 minut. Leczenie prowadzono za pomocą stymulatora rTMS MAG & More PowerMAG 100 i cewki PMD70-pCool Figura-8 z podwójną cewką. Cewka została umieszczona pod kątem 45°, celując w lewą DLPFC, 5,5 cm parasagittal anterior to the motor hotspot.
Sesje terapeutyczne zostały zaaranżowane zgodnie z dostępnością zarówno administratora TMS, jak i pacjenta, a wizyty miały miejsce w różnych porach dnia w ciągu łącznie 8 dni (rozłożonych na 2 tygodnie). Pierwsza wizyta, trwająca około godziny, obejmowała identyfikację anatomicznych punktów orientacyjnych zgodnie ze standardową procedurą rTMS, określenie MT za pomocą urządzenia do elektromiografii (EMG) oraz podanie pojedynczej sesji rTMS theta-burst. W dniach 2 i 3 pacjenci otrzymywali dwie sesje rTMS theta-burst z 20-minutową przerwą bezpieczeństwa pomiędzy sesjami, co dawało wizyty trwające około godziny. Dni od 4 do 8 charakteryzowały się trzema sesjami rTMS theta-burst dziennie, ponownie z 20-minutową przerwą bezpieczeństwa pomiędzy sesjami, co skutkowało wizytami trwającymi około 90 minut. 20-minutowa przerwa między sesjami rTMS od dnia 2 do 8 była włączona zgodnie z procedurami bezpieczeństwa protokołu rTMS.10
Zaprojektowaliśmy protokół, który zwiększał liczbę sesji dziennie stopniowo, aby ocenić indywidualne bezpieczeństwo i zwiększyć tolerancję. Każdy pacjent zbiorczo otrzymał 20 sesji rTMS theta-burst. Poprawę monitorowano na linii podstawowej oraz w 5. i 8. dniu leczenia za pomocą skali depresji Centrum Badań Epidemiologicznych (CES-D) i skali Clinical Global Impression (CGI-S). Pacjenci byli codziennie pytani o zdarzenia niepożądane.
Analiza statystyczna
Nieparametryczny test Wilcoxon matched-pairs signed-rank został użyty do określenia, czy istniała znacząca różnica w punktacji pomiędzy każdym punktem czasowym (Czas 1 = linia podstawowa, Czas 2 = dzień 5 i Czas 3 = dzień 8). Respondenci zostali zdefiniowani jako osoby z co najmniej 50% redukcją punktacji CES-D pomiędzy punktem wyjściowym a czasem 3.
Rozważania etyczne
Wszyscy pacjenci podpisali świadomą zgodę, a zgoda etyczna została uzyskana od Komisji Etyki Badań Zdrowotnych na Wydziale Medycyny i Nauk o Zdrowiu, Uniwersytetu Stellenbosch (C18/05/01).
Wyniki
W sumie dziewięciu pacjentów zostało włączonych do tej serii przypadków (siedem kobiet i dwóch mężczyzn, średni wiek = 40,67, odchylenie standardowe = 8,79). Siedmiu z dziewięciu pacjentów miało duże zaburzenia depresyjne, a pozostali zostali skierowani z BD (aktualny epizod dużej depresji). Odnotowano spadek punktacji depresji mierzonej za pomocą CES-D od czasu 1 (M = 39,67; s.d. = 12,11) do czasu 2 (M = 22,67; s.d. = 13,15) i od czasu 2 do czasu 3 (M = 19,89; s.d. = 11,85). Zmniejszenie punktacji CES-D od czasu 1 do czasu 2 (Z = -2,668, p = 0,008) i od czasu 1 do czasu 3 (Z = -2,547, p = 0,011), ale nie od czasu 2 do czasu 3 (Z = -1,342, p = 0,180) było znaczące. U pięciu z dziewięciu uczestników wystąpiła odpowiedź, a średnia redukcja wyniku w skali CES-D wyniosła 50,1%. Średni wynik ciężkości CGI wynosił 4,44 (s.d. = 0,88) w czasie 1, 2,11 (s.d. = 0,60) w czasie 2 i 3,11 (s.d. = 1,66) w czasie 3. Ponownie poprawa wyniku CGI-S z Czasu 1 do Czasu 2 (Z = -2,530, p = 0,011) i z Czasu 1 do Czasu 3 (Z = -2,547, p = 0,011), ale nie z Czasu 2 do Czasu 3 (Z = -1,342, p = 0,180) była znacząca. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były łagodne bóle głowy podczas i po leczeniu rTMS trwające kilka godzin.
Dyskusja
To była mała seria przypadków bez ramienia kontrolnego; jednak według naszej wiedzy jest to pierwszy udokumentowany raport na temat stosowania rTMS w RPA. Wyniki są obiecujące, ponieważ wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, doświadczyli poprawy objawowej po zakończeniu leczenia.
Podobnie jak w innych badaniach, pacjenci włączeni do tej serii otrzymali rTMS jako leczenie wspomagające do ustalonego schematu leczenia farmakologicznego.14,15,16 Ponadto nasze wyniki wskazują, że największa różnica kliniczna wystąpiła między wartością wyjściową a dniem 5, zapewniając poparte przesłanki do zalecania co najmniej 5 dni leczenia (11 przyspieszonych sesji rTMS) w naszym ustawieniu. Nasze wyniki są zgodne z innymi badaniami dotyczącymi skuteczności leczenia rTMS metodą theta-burst w depresji opornej na leczenie.10,11,17
Przyspieszony protokół skutkuje również skróceniem całkowitego czasu trwania leczenia, co przekłada się na zmniejszenie kosztów leczenia i skrócenie czasu nieobecności w pracy pacjentów. Przyspieszone protokoły TBS mogą oferować korzyści w postaci szybszej odpowiedzi i krótszego czasu trwania leczenia, zwiększając w ten sposób opłacalność i praktyczność. Wreszcie, pacjenci biorący udział w tej udokumentowanej serii doświadczyli niewielu skutków ubocznych, z których najczęściej zgłaszanym był łagodny ból głowy. Tak więc przyspieszony protokół theta-burst wydaje się być dobrze tolerowany przez pacjentów.10 Chociaż TBS wydaje się mieć podobne bezpieczeństwo i tolerancję jak tradycyjne protokoły rTMS, teoretycznie niesie ze sobą zwiększone ryzyko ze względu na stymulację burst o wyższej częstotliwości. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw mechanistycznych efektów TBS i ustalenia idealnych parametrów protokołu.
Zgłoszone tutaj wyniki pochodzą z serii przypadków, a do wykazania skuteczności konieczne są dalsze dobrze zaprojektowane randomizowane badania kontrolowane. Jednakże pacjenci kierowani do serwisu rTMS są w dużej mierze oporni na leczenie lub oporni na leczenie, a zatem seria przypadków ilustruje użyteczność przyspieszonego protokołu TBS w rzeczywistych przypadkach klinicznych.
.