Alai

Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy między grupami pacjentów w zakresie stosunku ETP (ryc. 1B).

4Dyskusja

Bieżące badanie wykazało, że równowaga hemostatyczna oceniana przez stosunek czynników pro- do antykoagulacyjnych i stosunek ETP z/bez aktywatora PC była na korzyść stanu nadkrzepliwości nawet u pacjentów z marskością wątroby, którzy doświadczyli zdarzeń krwawienia. Porównując obie grupy pacjentów, pacjenci z marskością wątroby, u których wystąpiło krwawienie, generowali mniej więcej tyle samo trombiny, co ci, u których krwawienie nie wystąpiło. Według naszej wiedzy, nie było opublikowanych badań badających wpływ testu generowania trombiny w ocenie ryzyka krwawienia w marskości wątroby.

Jednakże, głównym ograniczeniem tego badania jest mała liczba pacjentów z marskością wątroby, którzy doświadczyli krwawienia.

Tendencja do krwawienia u pacjentów z marskością wątroby, a mianowicie u tych z zaawansowaną chorobą wątroby, została poparta wieloma obserwacjami klinicznymi. Najistotniejsze zdarzenia krwotoczne u tych chorych wynikają z pęknięcia żylaków przełyku i gastropatii nadciśnieniowej wrotnej. Do krwawienia może dojść również w wyniku tych samych zmian chorobowych, które obserwuje się w populacji ogólnej, takich jak choroba wrzodowa, krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, stłuczenia lub w wyniku zabiegów inwazyjnych. W naszym badaniu krwawienie z żylaków było najczęstszym miejscem krwotoku, ponieważ wystąpiło u dwóch trzecich pacjentów.

Historycznie, nieprawidłowości hemostatyczne spowodowane niewydolnością wątroby, takie jak przedłużony PT i aPTT, były zakładane jako odzwierciedlenie zaburzeń krwawienia, które często występują u pacjentów z marskością wątroby. Dlatego PT był często korygowany za pomocą świeżo mrożonego osocza przed biopsją wątroby lub innymi potencjalnie krwotocznymi procedurami .

W obecnym badaniu nie było żadnej znaczącej różnicy między pacjentami, którzy doświadczyli krwawienia i tymi, którzy nie doświadczyli, jeśli chodzi o średnie poziomy PT i aPTT. Nasze wyniki są zgodne z wynikami wielu prac sugerujących, że te konwencjonalne testy nie są tak dobre w przewidywaniu krwawienia w nabytych w porównaniu z wrodzonymi koagulopatiami. W rzeczywistości Segal i wsp. nie znaleźli dowodów, aby stwierdzić, że przedłużony PT może przewidywać krwawienie podczas inwazyjnych procedur diagnostycznych . Co więcej, Tripodi zauważył, że paradoksalnie, pacjenci z marskością wątroby z prawie normalnym PT mogą krwawić, podczas gdy pacjenci z relatywnie nieprawidłowym PT często nie krwawili. Brak mocy predykcyjnej krwawienia może być najlepiej wyjaśniony przez fakt, że tylko prokoagulant, ale nie aktywność antykoagulantu (PC, PS, AT) jest odzwierciedlana przez PT . Ponieważ zarówno czynniki prokoagulacyjne, jak i antykoagulacyjne są zmniejszone w marskości wątroby, PT i aPTT nie mogą reprezentować równowagi między czynnikami pro- i antykoagulacyjnymi .

W odniesieniu do liczby płytek krwi ocenianych w obecnym badaniu, pacjenci, którzy doświadczyli krwawienia, mieli istotnie niższe poziomy niż pacjenci, którzy nie doświadczyli (p=0,01). Wyniki te są zgodne z wynikami El Bokl i wsp., u których liczba płytek krwi była istotnie niższa u pacjentów z marskością wątroby, u których wystąpiły krwawienia i melena, niż u tych, którzy nie mieli epizodów krwawienia (p

0,0001). Wyniki te mogą być poparte licznymi zmianami ilościowymi i jakościowymi, które mogą wpływać na płytki krwi u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby. Zwiększona sekwestracja płytek krwi w śledzionie spowodowana nadciśnieniem wrotnym i zmniejszona produkcja trombopoetyny przez chorą wątrobę są głównymi mechanizmami trombocytopenii u pacjentów z marskością wątroby. Oprócz trombocytopenii, stwierdzono również zaburzenia funkcji płytek krwi, ponieważ adhezja, agregacja, a następnie zdolność do wspomagania wytwarzania trombiny są upośledzone u pacjentów z marskością wątroby. Wyniki te zostały poparte kilkoma obserwacjami klinicznymi, które wykazały, że liczba płytek krwi wynosząca 3 była związana ze znacznie zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z procedurami inwazyjnymi. Tak więc liczba płytek krwi wydaje się być bardziej wiarygodna niż inne konwencjonalne testy hemostatyczne (TP lub aPTT) w ocenie ryzyka krwawienia. Chociaż nie ma prospektywnych badań określających progową liczbę płytek krwi do profilaktycznej transfuzji u pacjentów z marskością wątroby, wytyczne AASLD dotyczące biopsji wątroby zalecają rozważenie transfuzji płytek krwi przed biopsją wątroby dla liczby płytek krwi 3 (klasa I poziom C) .

W bieżącym badaniu nie było różnicy między (H+) i (H-) pacjentami w odniesieniu do poziomu fibrynogenu w osoczu. Jednak Siddiqui i wsp. znaleźli znaczącą korelację dla obniżonego poziomu fibrynogenu z krwawieniem z przewodu pokarmowego u pacjentów z marskością wątroby (RR=1,47; 95% CI, 0,64-3,35) .

W rzeczywistości uważa się, że hipofibrynogenemia, która jest często obserwowana u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, zwiększa ryzyko krwawienia, ponieważ fibrynogen służy zarówno jako prekursor fibryny, jak i mediator agregacji płytek krwi. Ryzyko krwawienia jest uważane za szczególnie wysokie, gdy poziom fibrynogenu jest niższy niż 1g/L. W obecnym badaniu nasze wyniki dotyczące poziomu fibrynogenu można wyjaśnić faktem, że większość pacjentów miała stabilną chorobę wątroby.

W obecnym badaniu czynniki prokoagulacyjne (II, V, VII i XII) i antykoagulacyjne (PC, PS i AT) były znacząco niższe u pacjentów z marskością wątroby, którzy mieli krwawienie, niż w grupie kontrolnej. FVIII był natomiast znamiennie podwyższony w tej pierwszej grupie. Kilka poprzednich badań było zgodnych z naszymi wynikami niezależnie od krwawienia lub statusu zakrzepowego pacjentów z marskością wątroby .

Przy porównywaniu (H+) i (H-) pacjentów, nie wykryto różnicy w poziomach czynników pro- i antykoagulacyjnych. Podobnie jak w badaniach własnych, El Bokl i wsp. nie wykazali istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami chorych w zakresie poziomu FVIII. Jednak, paradoksalnie, PC był istotnie niższy u pacjentów z marskością wątroby, którzy doświadczyli krwawienia, w porównaniu z tymi, którzy go nie doświadczyli (36,4% vs. 65%; p=0,018). Wyniki te sugerują, że krwawienia u pacjentów z marskością wątroby nie są związane z poziomem czynników krzepnięcia w osoczu. Rzeczywiście, randomizowane badania kontrolowane dostarczają dowodów przeciwko skuteczności infuzji rekombinowanego aktywowanego czynnika VII w kontrolowaniu krwawienia z żylaków lub podczas hepatektomii .

W obecnym badaniu, w odniesieniu do równowagi hemostatycznej, VIII / czynniki antykoagulacyjne (VIII/PC; VIII/PS i VIII/AT), VII/PC i XII/PC były znacznie wyższe u pacjentów (H+) niż w kontroli. Wszystkie pozostałe współczynniki były mniej więcej na tym samym poziomie pomiędzy pacjentami (H+) a grupą kontrolną. Podobnie, poprzednie badania wykazały, że stosunki czynników pro- do antykoagulacyjnych (II/PC, V/PC, VIII/PC i VIII/AT) były znacząco wyższe u pacjentów z marskością wątroby niż w grupie kontrolnej .

W obecnym badaniu wszystkie stosunki czynników pro- do antykoagulacyjnych były na tych samych poziomach między obiema grupami pacjentów. Jednak El Bokl i wsp. wykazali paradoksalnie istotny wyższy poziom FVIII/PC u pacjentów z marskością wątroby, którzy mieli zdarzenia krwotoczne, niż u pacjentów, którzy nie mieli .

W odniesieniu do generacji trombiny ocenianej w bieżącym badaniu, nie było różnicy między kontrolami i grupami pacjentów.

Po aktywacji PC, stosunek ETP był istotnie wyższy u pacjentów (H+) niż w kontrolach (p = 0,017). Wyniki te były zgodne z wynikami Tripodi i wsp. sugerującymi stan oporności na antykoagulacyjne działanie aktywowanego PC u pacjentów z marskością wątroby. Ten „stan nadkrzepliwości” może mieć nawet działanie ochronne przed krwawieniem u pacjentów z marskością wątroby. W tym samym kontekście wskaźnik ETP nie osiągnął istotności statystycznej pomiędzy obiema grupami pacjentów. To odkrycie dostarcza dodatkowego argumentu przeciwko tradycyjnemu twierdzeniu, że zaburzenia krzepnięcia wykryte u pacjentów z marskością wątroby są predyktorem krwawienia.

Wydaje się, że krwawienie z przewodu pokarmowego może być wyjaśnione przez zmiany hemodynamiczne związane z nadciśnieniem wrotnym. Zaawansowana choroba wątroby, duże żylaki, napięcie ściany żylaków i obecność czerwonego nalotu na ścianie zostały uznane za czynniki ryzyka krwawienia z żylaków u pacjentów z marskością wątroby. Dysfunkcje śródbłonka, infekcje bakteryjne i niewydolność nerek mogą również przyczyniać się do krwawienia z przewodu pokarmowego. Inne zdarzenia krwotoczne, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł i siniaki, można wyjaśnić trombocytopenią, która z kolei jest spowodowana głównie nadciśnieniem wrotnym.

Przed zakończeniem warto zauważyć, że u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby niedobór witaminy K jest jednym z głównych czynników wpływających na zaburzenia krzepnięcia opisane powyżej. Istotnie, niedobór witaminy K może skutkować nie tylko zmniejszoną syntezą czynników krzepnięcia, ale także wytwarzaniem niedokarboksylowanych prekursorów tych białek, które są nieaktywne funkcjonalnie. Białka te znane są jako białka indukowane brakiem witaminy K (PIVKA), takie jak niedokarboksylowana protrombina (PIVK-II), która, jak wykazano, jest wydzielana przez komórki raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z marskością wątroby. Chociaż w niektórych wcześniejszych badaniach donoszono, że podawanie witaminy K u takich pacjentów nie poprawiało zaburzeń krzepnięcia, dane dotyczące wrażliwości podkarboksylowanej protrombiny są nadal sprzeczne. W związku z tym można spekulować, że prawdopodobnie rozsądnie byłoby nie podawać witaminy K u pacjentów z marskością wątroby, aby zapobiec znacznemu obniżeniu poziomu podkarboksylowanej protrombiny, która może odgrywać rolę we wczesnym rozpoznawaniu raka wątrobowokomórkowego u takich pacjentów.

W podsumowaniu, chociaż nasze wyniki powinny być interpretowane ostrożnie ze względu na małą liczbę pacjentów (H+), mogą one wspierać koncepcję, że nieprawidłowe konwencjonalne badania laboratoryjne, takie jak przedłużony PT i aPTT, nie korelują z ryzykiem krwawienia u pacjentów z marskością wątroby. Jednak liczba płytek krwi wydaje się być lepszym predyktorem krwawienia niż PT i aPTT. Równowaga hemostatyczna jest przesunięta w kierunku stanu nadkrzepliwości nawet u pacjentów z marskością wątroby, którzy doświadczyli krwawienia. Przypuszczamy, że krwawienie z przewodu pokarmowego u tych chorych ma głównie podłoże hemodynamiczne związane z nadciśnieniem wrotnym. Dalsze badania powinny uwzględniać układ fibrynolityczny. W rzeczywistości hiperfibrynoliza była opisywana w niektórych przypadkach jako przyczyna krwawienia u pacjentów z marskością wątroby, chociaż koncepcja ta pozostaje kontrowersyjna.SkrótyETP

potencjał endogennej trombiny

PC

białko C

PT

czas protrombinowy

aPTT

aktywowana częściowa tromboplastyna

PPP

osocze ubogopłytkowe

PS

białko S

AT

antytrombina

TG

generacja trombiny

Przypisanie praw autorskich

W zamian za podjęcie przez Fundación Clínica Médica Sur (FCMS) działań mających na celu przegląd i edycję mojego zgłoszenia, niżej podpisani autorzy, wspólnie i solidarnie, niniejszym przenoszą, przekazują i przypisują wszelkie prawa, tytuły i udziały w nich, w tym wszelkie prawa autorskie we wszystkich formach i mediach teraz lub w przyszłości znanych, do FCMS. Autorzy zachowują niewyłączne prawo do wykorzystania całości lub części artykułu w przyszłych pracach własnych, w sposób niekonkurencyjny, pod warunkiem, że Fundacja zostanie odpowiednio poinformowana o prawach autorskich. W przypadku nie opublikowania przez FCMS powyższego zgłoszenia, FCMS wyraża zgodę na zrzeczenie się praw do niego (Uwaga: materiały przygotowane przez pracowników rządu federalnego w ramach ich obowiązków służbowych mogą nie podlegać prawom autorskim). No guarantee is made that the Article will be published.

Authorship responsibility

I, the undersigned author, certify that I have participated sufficiently in the intellectual content, the analysis of data, if applicable, and the writing of the Article, to take public responsibility for it. Zapoznałem się z ostateczną wersją artykułu, uważam, że stanowi on wartościową pracę i zatwierdzam go do publikacji. Jako autor tego artykułu, zaświadczam, że żaden z materiałów zawartych w manuskrypcie nie został wcześniej opublikowany, nie jest zawarty w innym manuskrypcie, ani nie jest obecnie rozważany do publikacji w innym miejscu. I also certify that the Article has not been accepted for publicationewhere, nor have I assigned any right or interest in the Article to any third party.

Financial disclosure

I, the undersigned author, certify that I have no commercial associations (e.g., consultancies, stock ownership, equity interests, patent-licensing arrangements) that might pose a conflict of interest in connection with the submitted article. Praca ta nie otrzymała żadnego konkretnego grantu od agencji finansujących w sektorze publicznym, komercyjnym lub non-profit.

Zatwierdzenie Institutional Review Board/Animal Care Committee

Ja, niżej podpisany autor, zaświadczam, że moja instytucja zatwierdziła protokół wszelkich badań z udziałem ludzi lub zwierząt i że wszystkie eksperymenty zostały przeprowadzone zgodnie z etycznymi i humanitarnymi zasadami badań.

Wkład autorów

Asma labidi, Hela Baccouche, Monia Fekih i Neila BenRomdhane zaprojektowały badanie.

Hela Baccouche przeprowadziła badania biologiczne.

Asma Labidi i Hela Baccouche przeanalizowały dane.

Asma Labidi napisała manuskrypt przy wsparciu Heli Baccouche.

Wszyscy autorzy przedyskutowali wyniki i przyczynili się do powstania ostatecznej wersji manuskryptu.

Konflikt interesów

Brak.

Zgoda na publikację

Wszyscy pacjenci wyrazili świadomą zgodę na publikację szczegółów przypadku.

.