NAFLD afirma como gordura simples, que impacta e 20% a 30% dos indivíduos que progridem para esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Outros 20% a 30% dos indivíduos progridem para uma fibrose NASH mais avançada, e a fase final é a cirrose NASH. Costumava-se pensar que a progressão da fase inicial da NAFLD para a cirrose levou décadas, mas estudos recentes mostraram que algumas pessoas progridem rapidamente dentro de 2 anos. Contudo, pesquisas também mostraram que existe reversibilidade.
“A questão, então, é quem são os indivíduos que regridem?”. pergunta de Syn. “Bem, isso continua a ser um desafio para identificar.” Também não está claro como identificar as pessoas que têm progressão lenta versus rápida.
Nem todas as doenças gordurosas do fígado são iguais, acrescentou Syn. Pacientes com muitas cicatrizes estão em maior risco de morte hepática. Os pacientes podem ser estratificados por estágios de fibrose (0-4) e aqueles nos estágios 2-4 têm complicações adicionais e são mais propensos a sucumbir à morte hepática. Os pacientes que têm fibrose hepática também têm resultados menores relatados pelos pacientes com pior saúde física, mais fadiga e menos vitalidade.
É importante prestar atenção à NAFLD devido ao custo da doença e ao real impacto na saúde pública que ela está tendo. Cerca de 2% a 3% da população americana tem cirrose NASH, que se compara com 8% para diabetes tipo 2, 2% para infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), 0,5% para cirrose do HCV e 0,3% para câncer colorretal.
“O elefante na sala é realmente esta condição”, disse Syn. Ele acrescentou que os custos médicos diretos anuais são estimados em mais de 100 bilhões de dólares.
Uma área importante será descobrir quais os pacientes a serem alvo. Neste momento, a biopsia hepática é o padrão ouro, mas é cara e dolorosa com sangramento. Outros testes usados incluem testes de função hepática, que não são preditivos nem indicativos de HAS ou fibrose; ultra-som, que é o mais barato e rápido de fazer; e imagens transversais, que não são feitas rotineiramente e só podem distinguir cirrose muito extrema.
Existem alguns testes não invasivos disponíveis que não são amplamente usados, como a elastografia transitória controlada por vibração, que mede a gordura hepática, e a elastografia por ressonância magnética. No entanto, muitas das modalidades ainda estão sob investigação.
“É clinicamente importante identificar aqueles com fibrose significativa ou avançada”, mas neste momento é difícil identificar os pacientes em risco, disse Syn.
Até agora, a NASH tem permanecido sob o radar desde que ainda não há nada aprovado para tratá-la, disse Karen Watkins, PharmD, BCOP, farmacêutica de estratégia terapêutica emergente, MedImpact. Tinha havido comparações da HAS com a hepatite C, mas essa não é a comparação mais precisa, disse ela, já que não só há uma alta prevalência da HAS, como também é de natureza crônica.
NASH, disse ela, não vai embora. Este não vai ser um tema quente por apenas alguns anos. “É mais provável que seja a próxima diabetes, não a próxima hepatite C, que eu diria que é provavelmente até um pouco mais alarmante”, disse Watkins.
Pois não existem medicamentos aprovados pela FDA, recomenda-se o uso de vitamina E e pioglitazona fora do rótulo para tratar a NASH a partir de agora. A vitamina E só pode ser usada em pacientes não cirróticos, e há preocupações sobre o aumento da morte em pacientes que tomam doses elevadas, bem como maiores taxas de câncer de próstata e derrame hemorrágico. A pioglitazona é um antidiabético e pode estar associada ao ganho de peso, o que é um problema em pacientes com HAS, uma vez que a maioria deles já são obesos – o ganho de peso não seria um efeito colateral aceitável para esta população.
“Claramente, existe uma necessidade não atendida significativa em termos de terapia medicamentosa na NASH, e é por isso que é uma grande área de desenvolvimento de medicamentos e há muito interesse neste espaço atualmente”, disse Watkins.
No primeiro dia da AMCP Nexus 2019, Aimee Tharaldson, PharmD, consultora clínica sênior para terapêutica emergente na Express Scripts, detalhou o pipeline da NASH em sua sessão. Durante sua sessão, Tharaldson observou que a maioria dos medicamentos em desenvolvimento tem mecanismos diferentes, o que Watkins também destacou. O fato de que há muitos mecanismos diferentes sendo explorados significa que é improvável que quaisquer tratamentos sejam balas mágicas – provavelmente veremos terapias combinadas em vez disso.
Existem atualmente 18 drogas em desenvolvimento na fase 1, 38 na fase 2, 4 na fase 3, e apenas 1 está sob revisão do FDA: ácido obetichólico (OCA). Para o desenho do estudo NASH, há 2 pontos finais de substituição que suportam aprovação acelerada:
- Resolução da esteato-hepatite sem piora da pontuação de fibrose hepática
- Aprimoramento da pontuação de fibrose hepática ≥1 e sem piora da esteato-hepatite
Só 2 drogas (OCA e cenicriviroc) alcançaram melhora significativa na fibrose. Há outras que têm taxas de melhora da fibrose, mas não alcançaram significância estatística. E apenas 3 drogas (elafibranor, resmetirom e aramchol) alcançaram taxas estatisticamente significativas de resolução NASH.
“Acho interessante destacar que não houve nenhuma droga que tenha alcançado um benefício estatístico para esses dois pontos finais”, disse Watkins. “Acho que isso remonta… ao fato de que provavelmente precisaremos de vários medicamentos para realmente obter benefícios em todos esses pontos finais de uma só vez”.
Até que um ou mais desses medicamentos cheguem ao mercado, haverá uma série de perguntas sem resposta, como o tamanho da população, detalhes do rótulo, que orientação haverá sobre quem pode obter o tratamento e os pontos de preço.
OCA deve ser usado em uma população mais limitada, pelo menos inicialmente, e por isso é provável que haja um ponto de preço mais alto para os medicamentos especiais, disse Watkins. Há previsões de que o custo poderá ser de $10.000 a $20.000 quando a OCA for lançada pela primeira vez. No entanto, à medida que mais drogas chegam ao mercado e as terapias combinadas começam a sair, os preços provavelmente cairão à medida que a paisagem muda.
“…Esta será uma paisagem em rápida evolução, por isso o que vemos no próximo ano ou assim vai parecer muito diferente nos próximos 5 a 10 anos”, disse Watkins.