US Pharm. 2006;11:20-28.
Agitação (aumento da atividade verbal e/ou motora, bem como agitação, ansiedade, tensão e medo) e agressão (comportamento verbal ou físico auto-assertivo decorrente de impulsos inatos e/ou uma resposta à frustração que pode se manifestar por maldições/ameaças e/ou comportamento destrutivo e atacante em relação a objetos ou pessoas) são sintomas comumente presentes em pacientes com distúrbios do sistema nervoso central (SNC).
Por exemplo, pacientes com demência estão presentes com comprometimento cognitivo, bem como sintomas comportamentais e psicológicos, incluindo agitação, agressão, irritabilidade, delírios, distúrbios do sono, ansiedade e fobias.1 A forma mais comum de demência, a doença de Alzheimer, é caracterizada por um declínio gradual no desempenho cognitivo, uma capacidade cada vez mais prejudicada de realizar atividades da vida diária e distúrbios neuropsiquiátricos e comportamentais.2 Os sintomas neuropsiquiátricos da demência estão associados a maus resultados tanto para pacientes quanto para cuidadores.3 A agressão, agitação ou psicose ocorre em algum momento na maioria das pessoas com essa doença.4
Agitação e agressão (ou seja, na forma de impulsividade e comportamento auto-injugável) também são observadas em pacientes com outras condições, como traumatismo cranioencefálico, retardo mental e deficiências de desenvolvimento e em pacientes com doenças psiquiátricas (por exemplo, depressão, esquizofrenia).
Relatos qualificados e quantificados de agitação e agressão podem auxiliar o clínico na avaliação, tratamento e monitoramento de distúrbios neuropsiquiátricos. Este artigo discutirá a importância da terapia individualizante e apresentará um esboço de vários agentes, assim como dados relativos ao seu uso, especificamente nos idosos. Atenção: Este artigo discute usos não rotulados ou investigativos de psicotrópicos e outros medicamentos que podem não ser aprovados pela FDA.
Populações de Pacientes Especiais
O Adulto Idoso: Os sinais e sintomas psicológicos, como sinais e sintomas físicos, podem ser inespecíficos em pacientes geriátricos. Por exemplo, a psicose paranóica pode ser a manifestação de uma depressão subjacente.5 Neste caso, o tratamento da depressão subjacente pode atenuar a agitação e a agressão secundária ao transtorno de humor. Além disso, dor não reconhecida ou mal tratada, bem como delírio secundário a toxicidade anticolinérgica e ansiedade secundária a condições médicas (por exemplo, hipertiroidismo, arritmias cardíacas, hipoglicemia, falta de ar/edema pulmonar) podem se apresentar como agitação. O tratamento adequado destas condições subjacentes pode resultar na resolução da agitação.
É também possível que a agitação ou comportamentos perturbadores em pacientes geriátricos sejam respostas razoáveis a situações inapropriadas ou interação pessoal com um cuidador, pessoa da enfermagem, cônjuge, etc.5 Portanto, é importante introduzir medicamentos psicotrópicos somente após um médico ter identificado os sintomas dos pacientes e o que pode tê-los causado.5
Em pacientes idosos com traumatismo cranioencefálico, a agitação pode ser indicativo de uma exacerbação de um distúrbio comportamental pré-existente relacionado à demência, ou pode estar relacionado à desinibição frontal ou mania disfórica.6
Retardo mental/Déficit de desenvolvimento: Atualmente, a expectativa de vida de uma pessoa com retardo mental é de 66 anos, em comparação com 19 anos na década de 1930. Os distúrbios comportamentais são a razão mais comum pela qual pessoas com retardo mental são colocadas em instalações fora de casa ou encaminhadas para cuidados psiquiátricos.7 É importante ter em mente que os problemas comportamentais são frequentemente situacionais, e os fatores que precipitam um episódio comportamental geralmente podem ser identificados. Portanto, mudanças ambientais e modificação de comportamento (tabela 1) são componentes importantes no desenvolvimento de um plano de tratamento abrangente.
Comportamento auto-injugável é um dos problemas de comportamento mais comuns e desafiadores encontrados em pacientes com autismo ou retardo mental grave. Quando o comportamento autolesivo é resistente a mudanças ambientais e modificação do comportamento, a intervenção mais eficaz é o tratamento do distúrbio psiquiátrico subjacente com um agente psicotrópico apropriado.8 Uma avaliação e diagnóstico cuidadosos são fundamentais para selecionar o tratamento adequado.8
Tratamento para a Agitação e Agressão
A escolha de uma terapia de primeira linha para a agressão é dependente do distúrbio subjacente. Enquanto intervenções ambientais e comportamentais (tabela 1) devem ser sempre tentadas, recomendações atuais e baseadas em evidências são necessárias para orientar o uso de uma ampla variedade de agentes farmacológicos no manejo dos sintomas neuropsiquiátricos.3 Para pacientes com agressão, a farmacoterapia é considerada tratamento primário, uma vez que a agitação e a agressão podem se transformar em violência que pode resultar em hospitalização de emergência.9
Terapia individualizada é um componente chave na seleção apropriada de uma terapia farmacológica. A avaliação cuidadosa e o tratamento de uma doença psiquiátrica subjacente e regimes de medicação personalizada são essenciais. Também tem sido sugerida a avaliação da eficácia dos fármacos e os períodos periódicos de afinação de medicamentos e/ou períodos livres de fármacos em ensaios clínicos.
Intervenção Farmacológica Aguda: Quando uma ameaça aguda inclui agressão ou violência, uma benzodiazepina de ação curta (por exemplo, lorazepam; t 1/2 = 10 a 16 horas e sem metabólitos ativos) e um agente antipsicótico (ou seja, convencional ou de segunda geração) são eficazes e recomendados para intervenções de curto prazo.7,9-11
Iniciativas Farmacológicas de Longo Prazo: Embora sejam necessários estudos mais bem controlados na pesquisa de agressão, muitos dados de estudos clínicos, relatos de casos, cartas e artigos de revisão foram relatados sobre a etiologia e farmacoterapia da agressão.9 Agentes como clozapina, beta-bloqueadores, carbamazepina, ácido valpróico, buspirona, trazodona e inibidores de recaptação de serotonina têm sido usados para o tratamento da agressão.9
É importante notar que a sedação como medida de longo prazo não melhorará o nível de funcionamento de um indivíduo e pode afetar adversamente a aderência à medicação.10 Como reações paradoxais – incluindo comportamento hiperativo e agressivo, particularmente em pacientes psiquiátricos – têm sido relatadas com benzodiazepinas, esses agentes devem ser evitados em idosos quando possível.11 Além disso, embora o uso continuado de lorazepam seja recomendado em pacientes com esquizofrenia que apresentam sintomas de agitação, doses perdidas podem resultar em sintomas de abstinência que podem levar ao aumento da agitação, irritabilidade e excitabilidade.10 Outros tratamentos envolvem agentes usados adjuvantes ou para indivíduos sem distúrbios psiquiátricos comorbidos.
Antipsicóticos de segunda geração: Um estudo duplo-cego com placebo controlado por Brodaty et al. revelou que o tratamento com dose baixa de risperidona (dose média de 0,95 mg/dia) resultou em melhora significativa da agressão, agitação e psicose em pacientes idosos com demência.12 Noventa e quatro por cento do grupo de risperidona e 92% do grupo de placebo relataram pelo menos um evento adverso, com sonolência e infecção do trato urinário relatados mais comumente em pacientes tomando risperidona e agitação relatados mais comumente naqueles tomando placebo. A porcentagem de pacientes que relataram sintomas extrapiramidais não diferiu significativamente entre os grupos risperidona (23%) e placebo (16%).12
Adicionalmente, um estudo recente de Onor et al. observou a eficácia e tolerabilidade da risperidona para o tratamento de distúrbios psicológicos e comportamentais associados à demência em 135 pacientes com doença de Alzheimer entre 60 e 85 anos.1 Os participantes foram tratados com risperidona em uma dose inicial de 0,5 mg uma vez ao deitar. A dosagem foi aumentada para 1 mg em duas doses (manhã e noite) após os três primeiros dias de terapia e posteriormente para 1,5 mg a cada três dias (alternativamente de manhã e à noite) até atenuar os sintomas psiquiátricos.1 Os resultados indicaram que houve uma melhora estatisticamente significativa às quatro e 12 semanas (P<.0001; resultados melhores às 12 do que às quatro semanas). Os pesquisadores observaram que a intervenção com baixa dose de risperidona foi bem tolerada em pacientes com demência e claramente associada a reduções na agitação e agressão, bem como na irritabilidade, delírios, distúrbios do sono, ansiedade e fobias.1
Por outro lado, Sink et al. constataram que as terapias farmacológicas não são particularmente eficazes no tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos da demência.3 Dos agentes que revisaram, os antipsicóticos atípicos risperidona e olanzapina tiveram a melhor evidência de eficácia, embora os efeitos fossem modestos e ainda mais complicados por um risco aumentado de acidente vascular cerebral.3 Propuseram que estudos adicionais explorando o uso de inibidores da colinesterase em pacientes com altos níveis de sintomas neuropsiquiátricos podem ser justificados.3
Além disso, após uma revisão sistemática dos ensaios de antipsicóticos atípicos para o tratamento de agressão e psicose, Ballard e Waite concluíram que a risperidona e a olanzapina são úteis na redução da agressão e que a risperidona reduz a psicose; entretanto, ambos estão associados a eventos cerebrovasculares adversos graves e sintomas extra-piramidais.4 Portanto, apesar de sua modesta eficácia, nem a risperidona nem a olanzapina devem ser usadas rotineiramente para tratar pacientes com demência que exibem agressão ou psicose, a menos que haja risco acentuado ou angústia grave.4 Além disso, os autores observaram que, embora os dados dos estudos considerados fossem insuficientes, uma meta-análise de 17 ensaios controlados por placebo de neurolépticos atípicos para o tratamento de sintomas comportamentais em indivíduos com demência sugeriu um aumento significativo na mortalidade.4
Hence, os avisos da caixa preta: Aumento do risco de mortalidade em pacientes idosos com demência que recebem agentes antipsicóticos de segunda geração (atípicos); estes agentes não são aprovados pelo FDA para psicose relacionada à demência (a maioria das mortes devido a eventos cardiovasculares ou infecciosos). É importante ter em mente o risco aumentado de arritmias fatais associadas a vários agentes antipsicóticos convencionais e de segunda geração (por exemplo, haloperidol, tioridazina, olanzapina, risperidona, ziprasidona) secundários ao prolongamento do intervalo QT.7
>Beta-Blockers: Uma melhor resposta comportamental à norepinefrina do SNC na doença de Alzheimer pode contribuir para a fisiopatologia de comportamentos perturbadores, como agressão, falta de cooperação com os cuidados necessários, irritabilidade e estimulação tensional.13 Esta teoria é ainda substanciada por evidências que indicam que os beta-bloqueadores são eficazes em diminuir a frequência e intensidade de explosões agressivas associadas a uma grande variedade de condições como demência, retardo mental profundo, lesão cerebral, transtorno de estresse pós-traumático e esquizofrenia. Beta-bloqueadores (por exemplo, propranolol, metoprolol, pindolol) têm sido usados para tratar comportamentos agressivos, impulsivos, autolesivos e violentos em alguns pacientes com retardo mental e doença psiquiátrica.14,15 O propranolol também tem sido usado para direcionar explosões de raiva em pacientes com distúrbio de déficit de atenção e distúrbio explosivo intermitente.16
Embora vários relatos sugiram que doses intermediárias a altas de propranolol (80 a 160 mg/dia e 200 a 600 mg/dia, respectivamente) possam efetivamente tratar comportamento agressivo em pacientes com demência, efeitos colaterais significativos podem ocorrer nesta dose.17 Para minimizar esses efeitos colaterais, Shankle et al. trataram um pequeno grupo de pacientes com demência e comportamento perturbador e agressivo com monoterapia de baixa dose de propranolol (10 a 80 mg/dia).17 A baixa dose de propranolol reduziu efetivamente a agressão em 67% dos pacientes nas duas semanas seguintes ao tratamento e permaneceu eficaz durante o período de acompanhamento (um a 14 meses). Aqueles que responderam ao tratamento tiveram reduções significativas na agressão/agitação física e verbal e na estimulação/vagueação. Os pesquisadores sugeriram que a baixa dose de propranolol deveria ser estudada como tratamento para agressão ou agitação em pacientes com demência.
Um outro pequeno estudo randomizado duplo-cego de Peskind et al. avaliaram a eficácia do propranolol para o manejo de comportamentos disruptivos resistentes ao tratamento e o status comportamental geral em residentes de lares com provável ou possível doença de Alzheimer.13 Indivíduos (idade 85 ± 8 anos) com provável ou possível doença de Alzheimer e comportamentos disruptivos persistentes que interferiam com os cuidados necessários receberam propranolol ou placebo. Todos os pacientes foram mantidos em doses estáveis de seus psicotrópicos previamente prescritos, as quais foram mantidas em doses pré-estudadas durante todo o estudo. Após um período de titulação de propranolol ou placebo de até nove dias (de acordo com o algoritmo de dosagem), os indivíduos foram mantidos na dose máxima alcançada durante seis semanas.
Propranolol (dose média, 106 ± 38 mg/dia) foi significativamente mais eficaz do que placebo na melhoria do estado comportamental geral.13 Entre os pacientes que tomaram propranolol, a melhoria nos itens individuais do Inventário Neuropsiquiátrico foi significativa apenas para “agitação/agressões” e “ansiedade” e alcançou significância estatística limítrofe favorecendo o propranolol em relação ao placebo apenas para “agitação/agressões”; a estimulação e a irritabilidade pressionadas não pareceram responder ao propranolol.13 Em pacientes que tomaram propranolol que foram classificados como “moderadamente melhorados” ou “acentuadamente melhorados” no final da fase de estudo duplo-cego, a melhoria do status comportamental geral diminuiu após seis meses de tratamento com propranololol de marca aberta.13 Os pesquisadores concluíram que o tratamento de aumento de propranolol a curto prazo parecia ser modestamente eficaz e bem tolerado para o status comportamental geral em residentes de lares com provável ou possível doença de Alzheimer complicada por comportamentos perturbadores. Enquanto os pesquisadores sugeriram que o propranolol poderia ser útil no tratamento de agressões e falta de cooperação nesta população de pacientes, eles observaram que sua utilidade foi limitada pela alta freqüência de contra-indicações relativas ao tratamento com antagonista beta-adrenérgico e pela diminuição das melhorias comportamentais iniciais ao longo do tempo.13
Em outro estudo, Herrmann et al. randomizaram pacientes para sete semanas de tratamento com o agente norepinefrina pindololol (dose máxima de 20 mg bid) ou placebo em um desenho cruzado. Eles observaram que mudanças na resposta da norepinefrina (como refletido por uma resposta do hormônio de crescimento ao desafio da clonidina) e agressão mais grave foram associadas a uma melhor resposta ao pindolol.18 Eles concluíram que as características individuais do paciente, incluindo as alterações subjacentes dos neurotransmissores, podem ser úteis para prever a resposta à terapia.18
É importante notar que os betabloqueadores são contra-indicados para pacientes com defeitos de condução cardíaca, insuficiência cardíaca evidente, arritmia bradicárdica, doença arterial reativa, doença vascular periférica e diabetes tratado com insulina.5 Além disso, o propranolol pode causar fadiga, sonolência ou depressão.5 Se o débito cardíaco for diminuído, o uso de um beta-bloqueador pode causar queda do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular.5 Estes agentes devem ser retirados lentamente em pacientes com doença arterial coronária.5
Estabilizadores do sangue: Empiricamente, um ensaio de adjuvante divalproex sódico, lítio ou carbamazepina pode ser considerado para pacientes com esquizofrenia acompanhada de comportamento agressivo persistente.10 Para pacientes com esquizofrenia que exibem agitação, excitação, agressão ou violência, diretrizes de consenso de especialistas sugerem o uso de estabilizadores do humor como coadjuvante da terapia antipsicótica.19 Os estabilizadores do humor regulam o humor e possivelmente reduzem a impulsividade e, portanto, têm sido cada vez mais usados em pacientes com esquizofrenia ou outros distúrbios (por exemplo, retardo mental acompanhado de distúrbio de controle de impulsos).10 Os parâmetros que devem ser monitorados durante os primeiros seis meses de terapia incluem a função hepática e o hemograma completo, embora as concentrações séricas não estejam correlacionadas com a resposta comportamental.11
Um número de estudos demonstrou benefício do divalproex sódico no tratamento da agitação e demência.11 Em um estudo recente randomizado, duplo-cego e placebo controlado por Tariot et al., residentes de lares com provável ou possível doença de Alzheimer complicada pela agitação receberam divalproex sódico (dose alvo, 750 mg/dia) ou placebo por seis semanas. Ao contrário dos resultados de estudos anteriores, o divalproex sódico (dose média, 800 mg/dia) não foi considerado benéfico para o tratamento da agitação em demência.20
Dados para o uso de lítio em pacientes esquizofrênicos são mistos.10 O lítio tem sido usado adjuvante para comportamento agressivo e tem sido até mesmo recomendado como agente antiagressivo de primeira linha para pacientes sem distúrbios psiquiátricos comorbidos.9 No entanto, sensibilidade extrema aos efeitos do lítio pode ser observada em alguns adultos mais velhos.11 Enquanto as doses iniciais precisam ser ajustadas para a função renal, as doses posteriores devem ser ajustadas com base nas concentrações séricas e na resposta. Os idosos podem geralmente ser mantidos na extremidade inferior da faixa terapêutica (0,6 a 0,8 mEq/L); as concentrações séricas de lítio são tiradas 12 horas após a dose.11 Os parâmetros de monitoramento incluem função renal, tireoidiana e cardiovascular; estado do líquido, eletrólitos séricos, hemograma com diferencial e urinálise; e sinais de toxicidade (por exemplo, sedação, confusão, tremores, dor articular, alterações visuais, convulsões, coma).11 O uso de lítio em idosos é limitado por inúmeras interações medicamentosas, ajustes de dosagem renal, sensibilidade aos efeitos e dificuldades na monitoração de sinais de toxicidade.
Antidepressivos: Agressão impulsiva e violência podem estar relacionadas aos efeitos sobre os receptores de serotonina.10,21,22 Além disso, um distúrbio do sistema serotonérgico tem sido implicado por baixos níveis de ácido 5-hidroxiindoleacético no líquido cefalorraquidiano ou por uma resposta embotada a desafios neuroendócrinos.23-27 Essas inferências têm sido extraídas de estudos avaliando pacientes agressivos com distúrbios de personalidade e uso de substâncias.10
Dados indicam que o tratamento com inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) é benéfico em pacientes com agressão; a fluoxetina tem mostrado diminuir incidentes violentos em pacientes com esquizofrenia crônica; a fluvoxamina (descontinuada nos Estados Unidos) adicionada à risperidona tem demonstrado eficácia no manejo da agressão em pacientes com esquizofrenia; e o citalopram adjunto tem sido eficaz na diminuição de incidentes agressivos em pacientes com esquizofrenia violenta.10
Um estudo avaliando a eficácia do aumento da sertralina (50 a 200 mg) em pacientes ambulatoriais com doença de Alz heimer que foram tratados com o donepezil encontrou uma vantagem modesta mas estatisticamente significativa da sertralina sobre o aumento do placebo e uma vantagem clínica e estatisticamente significativa em um subgrupo de pacientes com sintomas comportamentais e psicológicos de demência moderada a grave.28
Estudos recentes avaliando inibidores de acetilcolinesterase (por exemplo, donepezil, rivastigmina) sugerem que o donepezil reduz sintomas comportamentais, particularmente distúrbios de humor e delírios, em pacientes com doença de Alzheimer com psicopatologia relativamente grave.29 Além disso, entre os residentes de lares com doença de Alzheimer moderada a grave provável, 26 semanas de tratamento com rivastigmina foram associadas à diminuição dos escores de avaliação para uma ampla gama de distúrbios comportamentais no subgrupo de pacientes com sintomas comportamentais na linha de base.2
É importante notar que os IRSS devem ser usados com cautela em pacientes com história de mania (por exemplo, distúrbio bipolar), pois podem ativar hipomania/mania ou levar à ciclagem rápida.10,11
Intervenção não-farmacológica: A terapia eletroconvulsiva adjunta (TCE) tem sido usada em pacientes esquizofrênicos agressivos que não respondem à terapia farmacológica.10 Na verdade, a TCE é um tratamento eficaz para distúrbios mentais graves (por exemplo, depressão grave, depressão ilusória, catatonia maligna, distúrbio bipolar, delírio maníaco, esquizofrenia e síndrome neuroléptica maligna) e tem se mostrado eficaz em pacientes que são considerados refratários a outros tratamentos.30 O ECT reduz agressão, excitação, suicídio, melancolia e catatonia.30 O tratamento bem sucedido em crianças, adolescentes e idosos tem indicado que a idade não é uma barreira para o ECT.
Embora além do escopo deste artigo, informações sobre o uso de, contra-indicações e vantagens das restrições físicas em pacientes agressivos e violentos, bem como informações sobre as diretrizes da Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations, podem ser encontradas no Manual de Diagnóstico e Terapia da Merck, 18ª edição.
Conclusão
Embora devam ser tentadas inicialmente intervenções ambientais e comportamentais para sintomas neuropsiquiátricos como agitação e agressão em pacientes com demência, recomendações atuais e baseadas em evidências devem orientar o uso de uma ampla variedade de agentes farmacológicos. Recomenda-se o tratamento do distúrbio psiquiátrico comorbitário subjacente e sugere-se uma terapia individualizada e personalizada, com base no cenário clínico geral. Ao considerar o tratamento a longo prazo dos sintomas persistentes, é recomendada uma reavaliação periódica e uma reavaliação do plano de tratamento.
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