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I. Anemia: O que todo médico precisa saber.

A presença de anemia em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) está associada com comprometimento cognitivo, uma classe mais alta da New York Heart Association (NYHA), menor capacidade de exercício, pior qualidade de vida, maior número de internações e maior mortalidade.

Embora a prevalência e os papéis prognósticos da anemia tenham sido bem definidos, sua patofisiologia continua a ser investigada. Uma busca intensa tem sido feita para determinar se a anemia na IC é um marcador ou um mediador de prognóstico adverso.

II. Confirmação diagnóstica: A anemia é definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como concentração de hemoglobina <13,0 g/dl em homens e <12,0 g/dl em mulheres na pré-menopausa. Esta definição, no entanto, tem várias limitações e não pretendeu servir como padrão ouro para definir anemia.

Outras definições incluem os critérios da National Kidney Foundation de hemoglobina <12.0 g/dl em homens e <11.0 g/dl em mulheres na pré-menopausa e as definições recentemente derivadas com base em grandes amostras do terceiro U.S. National Health and Nutrition Examination Survey e do banco de dados Scripps-Kaiser de hemoglobina com <13.7 e <12.9 g/dl em homens brancos e negros, respectivamente, e <12,2 e <11,5 g/dl em mulheres brancas e negras, respectivamente.

É importante notar o seguinte em relação às definições de anemia.

• Os valores mais baixos nas mulheres em comparação com os homens são notavelmente consistentes nas várias definições.

• Os valores mais baixos nos afro-americanos não são amplamente reconhecidos.

• O estado do volume pode influenciar o diagnóstico de anemia. Os valores de hemoglobina e hematócrito são reduzidos na presença de aumento do volume plasmático e aumentam inversamente com a diurese.

• Não foram desenvolvidos critérios específicos para anemia de HF. (Similar aos critérios revisados da OMS/Instituto Nacional do Câncer para homens e mulheres com malignidade <14,5 g/dl e 12 g/dl, respectivamente)

A. História Parte I: Reconhecimento do Padrão:

Anemia é mais comum em mulheres, idosos, afro-americanos, e em pacientes com diabetes, doença renal crônica, e naqueles com índice de massa corporal inferior. É também mais comum em pacientes com IC com classificação NYHA mais alta e fração de ejeção ventricular esquerda mais alta (Tabela 1).

Tabela 1.n

Os sintomas de anemia imitam de perto os de IC, incluindo dispnéia, fadiga, fraqueza, comprometimento cognitivo e baixa capacidade de exercício, e a sobreposição de anemia em pacientes com IC pode exacerbar esses sintomas (Tabela 2).

Quadro 2.n>

Por isso, o desenvolvimento de anemia pode levar a um reconhecimento precoce da presença de IC.

Em pacientes com IC isquêmica, pode ocorrer precipitação ou potencialização da isquemia quando a anemia é grave.

B. História Parte 2: Prevalência:

A prevalência de anemia na IC varia (9% a 70%) de acordo com a definição utilizada, e população de pacientes (pacientes internados vs ambulatoriais, função sistólica ventricular esquerda preservada vs comprometida, jovens vs idosos, homens vs mulheres). A prevalência geral em pacientes comunitários com insuficiência cardíaca aproxima-se de 50%.

A prevalência de anemia na IC parece estar aumentando, como é evidente em um estudo realizado no Condado de Olmsted em dois períodos (1979-2002, 40%), e (2003-2006, 53%). A razão para o aumento da prevalência de anemia tem sido atribuída à prevalência crescente de IC diastólica.

C. Histórico Parte 3: Diagnósticos concorrentes que podem imitar a Anemia.

Several symptoms are shared by HF and anemia, and therefore establishing the presence or absence of anemia in patients with HF by laboratory testing is mandatory.

Deve-se notar que se a anemia é grave, ela pode causar alta produção de HF.

D. Achados do exame físico.

Na anemia grave, há presença de taquicardia e pulsos limitantes, palidez da pele e mucosas e sopro midsistólico pulmonar comumente presente.

E. Quais testes diagnósticos devem ser realizados?

• O hemograma completo é obtido rotineiramente e inclui hemoglobina, hematócrito, índices de eritrócitos, incluindo largura de distribuição de eritrócitos e contagem de reticulócitos.

• Um procedimento padrão no exame de qualquer anemia é o exame do esfregaço de sangue periférico.

Que estudos laboratoriais (se houver) devem ser encomendados para ajudar a estabelecer o diagnóstico? Como os resultados devem ser interpretados?

A presença potencial de múltiplas causas de anemia em IC dita a avaliação do perfil férrico, a medida do ácido fólico B12 e a avaliação dos testes de função tireoidiana.

1. O perfil do ferro inclui saturação da transferrina, transferrina (capacidade total de ligação do ferro), ferro sérico e ferritina. Ferro sérico baixo (<60 mg/dl), transferrina elevada (>410 mg/dl) e saturação reduzida da transferrina (<15%) definem anemia por deficiência de ferro.

Valores de ferritina de 30 a 40 ng/ml são usados para definir deficiência de ferro em indivíduos que não têm doença inflamatória. Na presença de inflamação, entretanto, os níveis de ferritina estão aumentados porque é um reagente de fase aguda.

A relação dos receptores de transferência sérica (refletem a disponibilidade de ferro no tecido) para ferritina tem sido proposta para distinguir entre anemia por deficiência de ferro e inflamação (anemia da doença crônica). Uma razão de <1 favorece a presença de inflamação e >2 a presença de deficiência de ferro com ou sem inflamação.

2. creatinina sérica e taxa de filtração glomerular estimada

3. níveis séricos de vitamina B12 e ácido fólico

4. testes de função tireoidiana

A deficiência de ferro funcional é caracterizada pela incapacidade de usar as reservas de ferro disponíveis. O critério de um nível de ferritina de 100 a 300 mg/dl em combinação com a saturação da transferrina <20% foi sugerido para definir essa condição.

Que estudos de imagem (se houver) devem ser encomendados para ajudar a estabelecer o diagnóstico? Como devem ser interpretados os resultados?

Para verificar a presença de hemodiluição, pode-se considerar a análise do volume sanguíneo com a técnica de marcação com 51 cromo ou com I131 – albumina marcada; seu uso, entretanto, tem sido restrito à pesquisa.

III. Manejo.

A etiologia da anemia precisa ser identificada para o manejo adequado da anemia. As causas da anemia na IC incluem (Tabela 3): hemodiluição, inflamação (Tabela 4), comprometimento renal, deficiência de ferro, medicamentos (inibidores das enzimas conversoras de angiotensina, antagonistas dos receptores de angiotensina e carvedilol), deficiência de vitamina B12 e ácido fólico, e anormalidades da função tireoidiana.

Quadro 3.n

Quadro 4.n

Quadro 5.n

Quadro 6.n

O único consenso no manejo da anemia em IC é na correção de deficiências hematínicas que incluem ferro, vitamina B12 e ácido fólico.

A deficiência de ferro é relativamente comum (pelo menos um terço) em pacientes com IC e pode ser causada por interferência na absorção de ferro pela hepcidina, má ingestão dietética, tracto gastrointestinal edematoso ou perda sanguínea secundária a medicamentos (ácido acetilsalicílico e warfarina). A deficiência de ferro deve ser identificada e geralmente é tratada com suplementação oral (Tabela 7).

Tabela 7.n

Hemoglobina aumenta em 2 semanas, o déficit é corrigido pela metade em 4 semanas, e totalmente corrigido em 8 semanas. Ocasionalmente, quando se nota uma falha na resposta à suplementação oral, o ferro pode ser administrado por via intravenosa. Diversas preparações estão disponíveis, como o complexo de gluconato férrico, sacarose férrica e carboximaltose férrica (Tabela 8).

Tabela 8.n

Apesar da melhora sintomática relatada com ferro endovenoso em pacientes com IC, seu papel como intervenção terapêutica pode aguardar classificação adicional de seu impacto na morbidade e mortalidade e segurança a longo prazo.

As evidências disponíveis não suportam o uso de agentes estimulantes da eritropoietina (ESA) na correção da anemia em pacientes com anemia e IC, pois a relação risco/benefício não é conhecida atualmente.

A. Manejo imediato.

A única indicação para transfusão de sangue é a presença de anemia grave. Nenhum corte específico de IC foi proposto e a recomendação geral para iniciar transfusão quando a hemoglobina é <7 gm/dl se aplica. A preparação de eritrócitos e não sangue total deve ser selecionada para minimizar a sobrecarga de volume, e diuréticos concomitantes precisam ser administrados na grande maioria dos pacientes com IC para evitar sobrecarga de volume.

C. Testes laboratoriais para monitorar a resposta e ajustes no manejo.

O uso de suplementação com ferro para a correção da anemia por deficiência de ferro poderia ser monitorado pela repetição da hemoglobina em 4 semanas (correção pela metade) e 8 semanas (Tabela 9). A restauração das reservas de ferro requer um mínimo de 6 meses de tratamento. No paciente ocasional que não responde à suplementação oral, uma preparação intravenosa poderia ser considerada.

Tabela 9.n

D. Manejo a longo prazo.

Erythropoietin é uma citocina pleiotrópica de origem renal produzida em resposta à hipóxia para promover a sobrevivência dos eritrócitos inibindo a apoptose dos eritroblastos. O aumento da hemoglobina e, portanto, do fornecimento de oxigênio poderia ser alcançado pela administração de agentes estimulantes da eritropoiese.

Entretanto, seu uso em pacientes não-HF tem sido associado a efeitos indesejáveis, incluindo pressão arterial elevada, eventos trombóticos, incluindo acidente vascular cerebral e aumento do risco de morte. Hemodinamicamente causam aumento na resistência vascular periférica, redução do débito cardíaco e diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

O uso de agentes estimulantes da eritropoiese para o tratamento da anemia na IC será determinado pelos achados do estudo de Redução de Eventos com Darbepoetina Alfa na Insuficiência Cardíaca (IC-vermelha), no qual pacientes com IC sistólica e anemia foram randomizados para darbepoetina alfa ou placebo.

E. Efeitos colaterais comuns do tratamento

A suplementação com ferro oral pode estar associada a efeitos colaterais gastrointestinais, incluindo constipação ou diarréia, desconforto abdominal, ou náuseas e vômitos.

Os efeitos colaterais do ferro endovenoso estão relacionados ao preparo específico. No estudo Fair-HF, os eventos adversos no grupo que recebeu carboximaltose férrica foram similares ao grupo placebo.

IV. Manejo com co-morbidades

Não há dados que orientem o manejo da anemia em pacientes com IC que apresentam comorbidades concomitantes, incluindo comprometimento renal e diabetes mellitus.

Seria útil, entretanto, rever a experiência disponível na população predominantemente não-HF.

Doença renal crônica com anemia

Dois estudos sugeriram que o alcance de um maior hematócrito ou meta de hemoglobina estava associado a maior risco cardiovascular. No estudo de Hematócrito Normal nos Estados Unidos, pacientes com hemodiálise (n = 1.233) com hematócrito basal de 27% a 33% foram designados aleatoriamente para receber epoetina para um hematócrito alvo de 30% ou 42%.

O estudo foi encerrado prematuramente devido a uma tendência de maior mortalidade e infarto do miocárdio no grupo de hematócrito superior. No estudo Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency (CHOIR), pacientes (n = 1.432) com insuficiência renal crônica (TFG 27,2 ml/min/1,77 m2) e anemia (hemoglobina 10,1 ± 0,9 g/dl) foram designados aleatoriamente para receber epoetina alfa para atingir um alvo de hemoglobina de 13.5 g/dl ou 11,3 g/dl.

O grupo-alvo de hemoglobina mais elevado apresentou um aumento da incidência do desfecho composto (morte, infarto do miocárdio, internação por IC e acidente vascular cerebral). Apenas 23% dos pacientes no CHOIR tinham história de IC.

Um terceiro estudo, o Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) em uma população de pacientes similares (n = 603), TFG 24,5 ml/min/1,73 m2, e hemoglobina 11,06, correção da hemoglobina para um nível alvo de 13,0 a 15.0 g/dl em relação à faixa subnormal (10,5 a 11,5 g/dl) não foi associada a um aumento da incidência de eventos cardiovasculares (morte súbita, infarto do miocárdio, IC aguda, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), internação por angina ou arritmia e complicação de doença vascular periférica). Menos de um terço (32%) dos pacientes tinham história de IC.

Baseado nestes estudos, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) revisou suas recomendações para consideração de iniciar ESAs para hemoglobina <10 g/dl e removeu a faixa previamente recomendada de 10 a 12 g/dl. Em vez disso, adicionou uma declaração indicando um risco crescente de eventos cardiovasculares graves quando os ESAs foram dosados a uma meta de hemoglobina >11 g/dl.

Doença renal crônica, diabetes mellitus e anemia

No ensaio para reduzir eventos cardiovasculares com terapia Aranesp (TREAT), no qual 4.044 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, doença renal crônica e anemia (hemoglobina ≤ 11.0 g/dl) foram randomizados para placebo ou darbepoetina alfa com um alvo de hemoglobina de 13,0 g/dl, um risco aumentado de acidente vascular cerebral foi associado ao tratamento com darbepoetina alfa. Nenhum risco excessivo, entretanto, foi observado em pacientes (n = 1.345) com história de HF.

Uma análise subseqüente do TREAT demonstrou que uma resposta inicial pobre à darbepoetina alfa que exigia doses crescentes estava associada ao aumento do risco de morte ou eventos cardiovasculares, o que levantou preocupações sobre a adequação e segurança de direcionar um nível mais alto de hemoglobina, bem como a necessidade de avaliar a responsividade aos ESAs.

Por isso, os dados disponíveis derivados principalmente de pacientes não-HF não suportam o direcionamento para um nível mais alto de hemoglobina com o uso de ESAs.

A. Profilaxia adequada e outras medidas para prevenir a readmissão.

Até que o papel da anemia como marcador ou mediador de eventos adversos seja esclarecido, uma recomendação firme não pode ser feita. Um estudo randomizado relativamente grande documentou melhora na classe funcional da NYHA, avaliação global de pacientes auto-relatados e qualidade de vida relacionada à saúde com ferro intravenoso; entretanto, o impacto na morbidade e segurança a longo prazo não foi avaliado.

B. Quais são as evidências para recomendações específicas de tratamento e manejo?

Nenhuma das diretrizes atuais de IC fornece recomendações. As diretrizes da Sociedade Européia de Cardiologia de 2008 afirmam que a correção da anemia não foi estabelecida como terapia de rotina.

Beutler, E, Waalen, J. “A definição de anemia: qual é o limite inferior de normal da concentração de hemoglobina no sangue? Sangue. vol. 107. 2006. pp. 1747-50. (A must read review of the limitations of WHO definition of anemia and the proposed newer criteria stratified by sex and race/ethnicity and derived from two large databases.)

Weiss, G, Goodnough, LT. “Anemia de doença crônica”. N Engl J Med. vol. 352. 2005. pp. 1011-23. (Uma revisão abrangente da anemia de doença crônica ).

Jelkmann, W. “Erythropoietin depois de um século de pesquisa: mais jovem do que nunca”. Eur J Haematol. vol. 78. 2007. pp. 183-205. (Um excelente resumo da biologia da eritropoietina, incluindo seu potencial cardioprotetor.)

Lindenfeld, J. “Prevalência de anemia e efeitos sobre a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca”. Am Heart J… vol. 149. 2005. pp. 391-401 (Uma extensa revisão da prevalência de anemia em IC nos ambientes hospitalar e ambulatorial, bem como sua associação com a mortalidade)

Dunlay, DM, Weston, SA, Redfield, MM. “Anemia e insuficiência cardíaca: um estudo comunitário”. Am J Med. vol. 121. 2008. pp. 726-32. (Um estudo em duas coortes na comunidade demonstrando um aumento na prevalência de anemia na IC com maior prevalência em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda preservada.)

Groenveld, IC, Januzzi, JL, Damman, K. “Anemia e mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca: uma revisão sistemática e uma meta-análise”. J Am Coll Cardiol. vol. 52. 2008. pp. 818-27. (Uma revisão sistemática da literatura envolvendo 153.180 pacientes com IC demonstrando associação independente de anemia, com mortalidade em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda preservada e comprometida.)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. “Evaluation and long-term prognosis of new onset, transient, and persistent anemia in ambulatoratory patients with chronic heart failure”. J Am Coll Cardiol. vol. 51. 2008. pp. 569-76. (Este estudo mostra a natureza dinâmica da anemia na IC e a relevância da persistente, bem como o desenvolvimento de nova anemia no prognóstico a longo prazo)

Handelman, GJ, Levin, NW. “Ferro e anemia na biologia humana: uma revisão dos mecanismos”. Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. pp. 393-404. (Uma excelente revisão da biologia do ferro na anemia.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. “The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance”. Transfusion. vol. 48. 2008. pp. 988-1000. (Uma excelente revisão da suplementação com ferro intravenoso.)

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. “Impact of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity in patients with heart failure: an updated, post-TREAT meta-analysis”. Eur J Heart Fail. vol. 12. 2010. pp. 936-42. (Uma revisão sistémica e meta-análise de nove estudos controlados por placebo, que registaram 2.039 doentes com insuficiência cardíaca. O uso de ESAs foi associado a um efeito neutro na mortalidade e hospitalização de IC.)

C. Códigos de DRG e Duração Esperada da Permanência.

Estudos transversais relataram associação de anemia com aumento do tempo de internação em pacientes internados com IC. Não está claro, entretanto, se a anemia é um marcador ou um mediador.

Definições de uso

Erythropoietin (EPO): Um hormônio peptídeo, feito principalmente no rim, que promove a maturação dos precursores eritrócitos em hemácias maduras, bloqueando a apoptose na linhagem das células explosivas.

Ferritina: A proteína do RES que serve para armazenar ferro extracorpóreo.

Transferrina: A principal proteína transportadora de plasma que transporta o ferro de seu local de armazenamento no sistema reticuloendotelial (RES) para a medula óssea.

Receptor de transferrina (TFR): Um receptor na superfície dos eritroblastos na medula, que internaliza o complexo ferro-transferrina para fornecer ferro à célula.

Ferroportina (Fp): Uma proteína transmembrana na superfície da célula RES que fornece ferro de armazenamento para o plasma.

Hepcidina: Um peptídeo no plasma que internaliza Fp, bloqueando assim a liberação de ferro de armazenamento do RES e limitando a absorção do ferro dietético.